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Transfusion Clinique et Biologique xxx (2014) xxx–xxx

Revue générale

Physiopathologie de la drépanocytose
Sickle cell pathophysiology
P. Renaudier
ARS Lorraine, 4, rue Piroux, CO 80071, 54036 Nancy cedex, France
Reçu le 27 août 2014 ; accepté le 28 août 2014

Résumé
La drépanocytose est liée à l’inversion d’une paire de base (A=T → T=A). Le sixième codon de la chaîne ␤ de la globine [GAA] devient [GTA].
En conséquence, le sixième acide aminé (acide glutamique, chargé négativement) est remplacé par une valine, hydrophobe. Un site hydrophobe
est donc présent sur l’extérieur de la chaîne ␤ de l’HbS. Celui-ci contracte une liaison hydrophobe avec la phénylalanine en position 85 et avec la
leucine en position 88, qui s’externalisent dans la désoxyhémoglobine. Il se crée donc un polymère d’HbS qui déforme le globule rouge et entraîne
la crise vaso-occlusive au pôle veineux du capillaire. À cette conception classique, se sont ajoutés les rôles du monoxyde d’azote et du tonus
vasculaire, de l’augmentation de l’adhérence des globules rouges à l’endothélium, des lésions du globule rouge induites par l’HbS : déshydratation,
sénescence, formation de microvésicules. Si ces progrès dans la connaissance de la physiopathologie n’ont pas encore eu d’application clinique,
celles-ci vont arriver un jour. Il est donc particulièrement important de poursuivre en France la structuration du réseau de drépanocytose dans
l’optique de mettre en place des essais multicentriques le jour venu.
© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.

Mots clés : Hémovigilance ; Physiopathologie ; Drépanocytose ; Transfusion

Abstract
Sickle cell disease is associated with the inversion of one base pair (A=T → A=T). The sixth codon of the beta globin chain [GAA] becomes
[GTA]. Accordingly, the sixth amino acid (glutamic acid, negatively charged) is replaced by valine, hydrophobic. A hydrophobic site is present on
the outside of the HbS ␤ chain. This incurs a hydrophobic bond with the phenylalanine in position 85 and leucine in position 88, in which outsource
deoxy haemoglobin. Therefore, it creates a HbS polymer that deforms the red blood cell and causes vaso-occlusive crisis in the capillary venous
pole. In this conventional design, the roles are added to the nitrogen monoxide and vascular tone, the increase in adhesion of red blood cells to the
endothelium damage caused by red blood cells HbS: dehydration, senescence, formation of microvesicles. If these advances in our understanding
of the pathophysiology have not yet had a clinical application, they will happen one day. It is therefore particularly important to pursue in France
the network structure of sickle cell disease with a view to set up multicenter trials when the day comes.
© 2014 Published by Elsevier Masson SAS.

Keywords: Hemovigilance; Pathophysiology; Sickle cell disease; Blood transfusion

La drépanocytose est liée à l’inversion d’une paire de base
(A=T → T=A). Le sixième codon de la chaîne ␤ de la globine
[GAA] devient [GTA]. En conséquence, le sixième acide aminé
(acide glutamique, chargé négativement) est remplacé par une
Adresse e-mail : philippe.renaudier@ars.sante.fr
valine, hydrophobe. Un site hydrophobe est donc présent sur
l’extérieur de la chaîne ␤ de l’HbS. Celui-ci contracte une liai-
son hydrophobe avec la phénylalanine en position 85 et la leucine
en position 88, qui s’externalisent dans la désoxyhémoglobine.
Il se crée donc un polymère d’HbS qui déforme le globule
rouge et entraîne la crise vaso-occlusive au pôle veineux du
capillaire.

http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2014.08.139
1246-7820/© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.

Pour citer cet article : Renaudier P. Physiopathologie de la drépanocytose. Transfusion Clinique et Biologique (2014),
http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2014.08.139
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À cette conception classique, se sont ajoutés les rôles du
monoxyde d’azote et du tonus vasculaire, de l’augmentation de
l’adhérence des globules rouges à l’endothélium, des lésions du
globule rouge induites par l’HbS : déshydratation, sénescence,
formation de microvésicules.
Si ces progrès dans la connaissance de la physiopatholo-
gie n’ont pas encore eu d’application clinique, celles-ci vont
arriver un jour. Il est donc particulièrement important de pour-
suivre en France la structuration du réseau de drépanocytose
dans l’optique de mettre en place des essais multicentriques le
jour venu.
1. Biologie moléculaire
1.1. Comment s’est développée la connaissance
scientifique ?
En 1910, James Herrick décrit des globules rouges allongés,
irrégulièrement déformés chez un patient anémique des Antilles.
L’anomalie a en fait été détectée par Ernest Irons, son stagiaire.
La forme anormale des globules rouges la plus fréquente sur le
frottis étant celle d’une faucille, le nom « anémie falciforme » a
été retenu.
« . . .Nucleated red cells were numerous, 74 being seen in
a count of 200 leukocytes. The shape of the reds was very
irregular, but what especially attracted attention was the large
number of thin, elongated, sickle-shaped and crescent-shaped
forms. These were seen in fresh specimen no matter in what
way the blood was spread on the slide. They were not seen in
specimen of blood taken from other individuals at the same
time and prepared under exactly similar conditions. They
were surely not artifacts, nor were they any form of parasite. »
La recherche s’est construite à partir de cette anomalie mor-
phologique. Il est apparu que les cellules falciformes sont moins
souples que les érythrocytes normaux. Elles ont donc des diffi-
cultés à passer dans les capillaires, dont le diamètre est souvent
inférieur à la moitié du diamètre d’un globule rouge. Par ailleurs,
les cellules falciformes sont optiquement biréfringentes, ce qui
indique une structure régulièrement ordonnée dans la cellule.
Étant donné que le contenu d’un globule rouge se compose
principalement d’hémoglobine (95 % des protéines), la présence
d’une hémoglobine anormale a été rapidement suspectée.
En 1949, Linus Pauling (Prix Nobel de chimie 1954) et
ses collègues ont découvert que l’hémoglobine anormale porte
une charge électrique plus positive que l’hémoglobine nor-
male. Outre un début d’hypothèse physiopathologique sur le
phénomène de falciformisation, cela signifiait que les deux
hémoglobines pouvaient être séparées par électrophorèse. Max
Perutz (Prix Nobel 1962) a élucidé la structure tridimension-
nelle de l’hémoglobine par cristallographie aux rayons X. En
1957, Vernon Ingram a découvert à Cambridge que l’anomalie
moléculaire de la drépanocytose consiste en une substitution
d’un seul acide aminé dans la molécule d’hémoglobine. C’est
Janet Watson qui a noté que les symptômes n’apparaissent chez
le nourrisson qu’après la baisse du taux d’hémoglobine fœtale
(HbF).
Pour citer cet article : Renaudier P. Physiopathologie de la drépanocytose. Transfusion Clinique et Biologique (2014),
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1.2. L’anomalie moléculaire
Le locus de la chaîne ␤ de la globine humaine comporte
cinq gènes situés sur une courte région du chromosome 11
dans l’ordre : 5 epsilon, gamma-G, gamma-A, delta, bêta 3 .
Ils sont exprimés successivement au cours du développement
de l’individu dans les hémoglobines embryonnaires, fœtales et
adultes. L’ensemble des cinq gènes constitue un groupe de gènes
(cluster). Les cinq gènes dérivent dans l’évolution d’un gène
ancestral unique (chez les invertébrés) par duplications succes-
sives.
L’expression de ces gènes est régulée dans l’érythropoïèse
embryonnaire par de nombreux facteurs de transcription, notam-
ment KLF1, qui assure la régulation positive de l’hémoglobine
adulte (HbA), et KLF2, pour l’expression des hémoglobines
embryonnaires.
L’anomalie moléculaire qui caractérise la drépanocytose est
l’inversion d’une paire de base (A=T → T=A), qui modifie le
codon correspondant : le sixième codon [GAA] devient donc
[GTA]. En conséquence, le sixième acide aminé de la chaîne ␤
(acide glutamique, chargé négativement) est remplacé par une
valine, hydrophobe. Un site hydrophobe est donc présent sur
l’extérieur de la chaîne ␤ de l’HbS.
2. Modèle classique de la crise vaso-occlusive
À la pression partielle de l’oxygène dans le sang artériel, cette
charge négative n’a pas de conséquence. Cependant, la transition
allostérique de l’oxyhémoglobine vers la désoxyhémoglobine
externalise deux sites hydrophobes constitués par la phényla-
lanine en position 85 et la leucine en position 88. Ceci n’a pas
de conséquence dans les molécules d’hémoglobine physiolo-
giques. Par contre, ces deux sites vont pouvoir créer des liaisons
hydrophobes avec la valine 6 de la chaîne ␤ dans la molécule
d’HbS. Des « baguettes moléculaires » apparaissent alors dans
le cytoplasme du globule rouge, qui le déforment et lui confère
l’aspect en faucille caractéristique.
Le modèle classique de la crise vaso-occlusive postule
que la falciformisation apparaît au pôle veineux du capil-
laire et provoque un microthrombus. Ce phénomène, qui est
donc une micro-angiopathie, génère une réaction inflammatoire
péricapillaire, responsable de la douleur. Le facteur principal
favorisant la falciformisation est le ralentissement circula-
toire. Interviennent également la concentration intracellulaire en
hémoglobine (donc le degré d’hydratation du cytoplasme éry-
throcytaire), le pH, le niveau d’oxygénation et le pourcentage
d’HbF. L’HbF s’intercale en effet entre les molécules d’HbS et
gêne l’établissement de liaisons hydrogène. Les patients ayant
des concentrations élevées d’HbF sont effectivement habituel-
lement moins symptomatiques que les patients ayant de faibles
concentrations d’HbF.
L’hémoglobine est une molécule « flexible », ce qui signifie
que deux types de configurations stériques, T « tensed » et
R « relaxed », sont possibles. La concentration en ions H+
et en ions oxygène influe notamment sur la configuration
de l’hémoglobine. La conséquence de l’acidification du
milieu est que l’hémoglobine libère l’oxygène plus facilement
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(déplacement vers la droite de la courbe de Barcroft). La réduc-
tion de l’affinité pour l’oxygène de l’hémoglobine provoquée par
une diminution du pH est appelée l’effet Bohr. D’une manière
générale, l’hémoglobine se lie plus étroitement à l’oxygène dans
un milieu alcalin (pH plus élevé et faible pCO2 , par exemple
lorsque le sang quitte les poumons) et libère de l’oxygène plus
facilement dans un milieu acide (les tissus périphériques, où le
métabolisme cellulaire produit des ions H+ et du CO2 ).
3. Objections au modèle classique de la crise
vaso-occlusive
Le modèle classique postule que la falciformisation s’opère
au pôle veineux des capillaires. Or, la maladie évolue clini-
quement par crises. C’est donc que la falciformisation n’est ni
permanente ni obligatoire. D’autres facteurs interviennent, qui
sont l’objet des développements actuels.
En premier lieu, la falciformisation est un phénomène relati-
vement lent, ce qui lui confère un « temps de retard ». Elle peut
donc intervenir dans d’autres lieux anatomiques que le capillaire
et devenir réversible pour peu que l’hémoglobine se réoxygène.
De plus, trois groupes de facteurs interviennent.
3.1. Le tonus vasculaire
Pour être une micro-angiopathie, la drépanocytose n’en reste
pas moins une anémie hémolytique. En conséquence, il existe
chez tout patient la présence d’hémoglobine plasmatique, non
incluse dans le globule rouge.
Le monoxyde d’azote (NO) est l’un des plus puissants
relaxants de la fibre musculaire lisse. Cette action est liée
à la propriété qu’a le NO d’activer la forme soluble de la
guanylate-cyclase dans la fibre musculaire lisse. Synthétisé par
la cellule endothéliale, il agit donc au niveau vasculaire comme
un vasodilatateur. Il inhibe également l’expression membranaire
des molécules d’adhésion sur la cellule endothéliale et inhibe
l’activation plaquettaire.
Or, l’hémoglobine plasmatique est un puissant oxydant du
NO, diminuant ainsi son taux. Cet effet n’est paradoxalement pas
observé pour l’hémoglobine intra-érythrocytaire où elle agirait
même plutôt comme un transporteur de NO.
Ce versant hémolytique de la drépanocytose, qui agit par la
diminution du NO, est un élément important de la physiopatho-
logie de l’hypertension artérielle pulmonaire, du priapisme et
des ulcères cutanés. Il est également l’une des composantes de
l’insuffisance rénale chronique.
3.2. L’adhérence des globules rouges drépanocytaires à
l’endothélium
Sous réserve notamment de l’absence de carence en
folates, la drépanocytose, anémie hémolytique, comporte une
hyper-réticulocytose. Or, les réticulocytes drépanocytaires, dits
« réticulocytes de stress », ont la propriété de conserver certaines
caractéristiques des érythroblastes, notamment l’expression de
molécules d’adhésion membranaires, VLA-4 et CD36.
Pour citer cet article : Renaudier P. Physiopathologie de la drépanocytose. Transfusion Clinique et Biologique (2014),
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L’adhésion des globules rouges drépanocytaires à
l’endothélium représente l’un des éléments ciblant le lieu
anatomique de la crise vaso-occlusive.
3.3. Les lésions du globule rouge induites par l’HbS
Outre la falciformisation, l’HbS induit une série de lésions
du globule rouge.
3.3.1. Déshydratation
Les globules rouges peuvent perdre de l’eau par altération de
deux canaux ioniques. Lorsque leur teneur en eau diminue, la
concentration en hémoglobine augmente.
Le canal Gardos est un canal du potassium, activé par
le calcium. La falciformisation augmente temporairement la
concentration intracellulaire de calcium, avec en conséquence
une perte de potassium qui s’accompagne d’un transfert d’eau
du milieu intra vers le milieu extra-cellulaire, donc d’une déshy-
dratation intracellulaire.
Le co-transport du Ca2+ médié par l’efflux de potassium est
favorisé par l’acidification.
3.3.2. Sénescence
Le processus de falciformation endommage diverses pro-
téines membranaires du globule rouge, favorisant ainsi
l’adhérence à l’endothélium vasculaire. Comme dans l’éryptose
physiologique, la bande 3 est particulièrement concernée.
Il entraîne aussi la formation intra-érythrocytaire de méthé-
moglobine, responsable des corps de Heinz que l’on peut
observer sur les frottis.
3.3.3. Formation de microvésicules
La distorsion cellulaire est fréquente, entraînant la libération
de microvésicules, exprimant des molécules de phosphatidylsé-
rine. Celles-ci sont susceptibles d’interagir avec les mécanismes
de coagulation.
4. Conclusion
L’étude physiopathologique de la drépanocytose vise à expli-
quer comment sur une seule mutation qui remplace un seul
acide aminé dans une chaîne protéique, dans un seul type cel-
lulaire, entraîne une hétérogénéité clinique aussi importante.
L’interaction entre les drépanocytes et l’endothélium vasculaire
joue un rôle crucial. On notera enfin que si cette connaissance
approfondie de la physiopathologie ne s’est pas encore transpo-
sée en thérapeutique, nul doute que cela arrivera un jour.
Il est donc particulièrement important de poursuivre en
France la structuration du réseau de drépanocytose dans
l’optique de mettre en place des essais multicentriques le jour
venu.
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation
avec cet article.
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Remerciements créé l’interface enfants–adultes et structuré la prise en charge

Cette mise au point est dédiée à mes anciens patients de
Lyon, notamment Igor et Mohamed, à Karim Khadem, pré-
sident de l’association SOS-Globi Rhône-Alpes, aux docteurs
Francis Meyer, Marie Gaspard et Michel Raba de l’EFS-RA,
Fathia Mekhloufi, Daniela Revesz et Olivier Hecquet du Centre
de santé de l’EFS-RA, Alain Francina et Philippe Jolly du labo-
ratoire de biochimie de l’hôpital Edouard-Herriot de Lyon, à
Abdelhamid Merah qui se lance dans la drépanocytose, à mes
collègues du centre de référence de la drépanocytose notamment
les docteurs Dora Bachir, Claire Rieux, Robert Girot et Frédéric
Galactéros, et au docteur Corinne Pondarré avec qui nous avons
des patients drépanocytaires à Lyon.
Pour en savoir plus
Girod R, Bégué P, Galactéros F, editors. La drépanocytose. Paris: John
Libbey Eurotext; 2005.
Il s’agit du manuel de référence en français. La physiopathologie est trai-
tée notamment par le Dr Jacques Elion dont les publications pourront être
consultées pour compléter cet article. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR,
Weartherall DJ. Eds. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology and
clinical Management. 2nd Ed. Cambridge University Press: 2009.
Le manuel de référence en anglais; la section sur la drépanocytose est coor-
donnée par Martin H. Steinberg.

Pour citer cet article : Renaudier P. Physiopathologie de la drépanocytose. Transfusion Clinique et Biologique (2014),
http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2014.08.139