Physiopathologie

PHYSIOPATHOLOGIE DES TROUBLES DE L’HÉMOSTASE

L’hémostase : mécanisme de défense qui, lors d’un processus complexe, assure l’arrêt des
hémorragies. Le processus se déroule en 3 étapes :
1. L’hémostase primaire (provisoire)
2. L’hémostase définitive (la coagulation plasmatique)
3. La fibrinolyse

Dans l’hémostase interviennent des facteurs vasculaires, plaquettaires et plasmatiques.

Premièrement, une vasoconstriction locale est induite par l’adrénaline et noradrénaline.

Les plaquettes adhèrent puis au collagène du tissu sous-endothélial et s’agrègent entre elles
sous l’influence de différents agents inducteurs libérant des constituants intra-plaquettaires :
• le facteur 3 plaquettaire qui est nécessaire à la coagulation plasmatique,
• le facteur 4 plaquettaire ou le facteur anti-héparinique,
• la sérotonine,
• des enzymes,
• des nucléotides plaquettaires (ADP, ATP), etc.

La coagulation est un changement d'état physique du sang. Cette transformation est due
à la modification d'une protéine plasmatique, le fibrinogène - soluble, en fibrine - insoluble.
La coagulation est une succession de réactions enzymatiques :

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Physiopathologie

• la formation de la prothrombinase ;
• la formation de la thrombine sous l'effet de la prothrombinase ;
• la formation de fibrine sous l'effet de la thrombine.

La formation de la thrombine sous l'effet de la prothrombinase et la formation de fibrine

sous l'effet de la thrombine

Les défauts de l'hémostase sont soit des troubles hémostatiques, soit des troubles
thrombotiques. Si l'hémostase ne parvient pas à restaurer l'intégrité d'un vaisseau blessé, le
résultat est un saignement. L'incapacité à maintenir la fluidité du sang provoque une
thrombose.

Les troubles hémorragiques et la thrombose

L'hémorragie, définie comme l'extravasation de sang des vaisseaux, est le plus souvent
le résultat d'une lésion des vaisseaux sanguins ou d'un défaut de formation de caillots.
Le risque d'hémorragie (souvent après une blessure apparemment insignifiante) est
accru dans une grande variété de troubles cliniques appelés collectivement diathèses
hémorragiques. Ceux-ci ont des causes diverses, y compris des défauts héréditaires ou acquis
des parois des vaisseaux, des plaquettes ou des facteurs de coagulation, qui doivent tous
fonctionner correctement pour assurer l'homéostasie.
L'hémorragie peut se manifester par des apparences et des conséquences cliniques
différentes :
• L'hémorragie peut être externe ou s'accumuler dans un tissu sous la forme d'un
hématome, dont l'importance va de banale (par exemple, une ecchymose) à
fatale (par exemple, un hématome rétropéritonéal massif résultant de la rupture
d'un anévrisme aortique disséquant). Les saignements importants dans les
cavités corporelles sont décrits différemment selon leur localisation:
hémothorax, hémopéricarde, hémopéritoine ou hémarthrose (dans les
articulations).
• Les pétéchies sont de minuscules hémorragies (1 à 2 mm de diamètre) dans la
peau, les muqueuses ou les surfaces séreuses; les causes comprennent une
thrombocytopénie, une fonction plaquettaire défectueuse et une perte de support
de la paroi vasculaire, comme dans le cas d'une carence en vitamine C.
• Les purpuras sont des hémorragies légèrement plus importantes (3 à 5 mm). Le
purpura peut résulter des mêmes troubles qui provoquent des pétéchies, ainsi
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Physiopathologie

que des traumatismes, une inflammation vasculaire (vascularite) et une fragilité

vasculaire accrue.
• Les ecchymoses sont des hématomes sous-cutanés plus gros (1 à 2 cm). Les
globules rouges extravasés sont phagocytés et dégradés par les macrophages.
Les manifestations cliniques d'hémorragie associées à des troubles de chaque
composante du système hémostatique ont tendance à être distinctes :
• Les anomalies plaquettaires entraînent à la fois des pétéchies et des
hémorragies purpuriques dans la peau et les muqueuses.
• Les carences en facteurs de coagulation entraînent une hémorragie dans les
muscles, les viscères et les espaces articulaires.
• Les troubles des vaisseaux sanguins provoquent généralement un purpura.

La contrepartie pathologique de l'hémostase est la thrombose, la formation d'un caillot

sanguin (thrombus) dans des vaisseaux intacts non traumatisés.

PHYSIOPATHOLOGIE DES TROUBLES DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE

L’hémostase primaire s’appuie sur 3 facteurs :

la paroi vasculaire,
les thrombocytes
les facteurs de la coagulation (le facteur de von Willebrand, le fibrinogène).

PAROI VASCULAIRE LÉSION ENDOTHÉLIALE

GP Ib F. dvW (sous-endothéliale)
fibrinogène
GP IIbIIIa
Récepteur ADP

plaquette
Va

TxA2
récepteur de la thrombine

TROUBLES DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE

1. VASOPATHIES – LES PURPURAS VASCULAIRES

Les anomalies structurales vasculaires entraînent la tendance au syndrome
hémorragique qui se manifeste par les pétéchies, purpura et des hémorragies muqueuses.
Elles peuvent avoir des causes héréditaires ou acquises.

Héréditaires
La télangiectasie hémorragique familiale (la maladie de Rendu-Osler)

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Physiopathologie

• Il s’agit d’une anomalie autosomique dominante provoquée par des mutations

des deux protéines nécessaires à la transduction du signal d’un facteur
angiogénique intense (TGF-beta).
• Il s’agit d’une trouble des parois des vaisseaux sanguins (veinules et capillaires)
dans lequel des malformations artério-veineuses (MAV) et des télangiectasies
(petits vaisseaux sanguins dilatés et tortueux) se forment dans les organes
solides, les muqueuses et le derme
!!!! La paroi du vaisseau est composée d'une seule couche de endothélium; ainsi
les propriétés de support et contractiles sont déficientes, conduisant à des
saignements spontanés ou des saignements à la suite d'un traumatisme mineur.
Le résultat est la dilatation de petits vaisseaux (télangiectasies).
Les purpuras des syndromes d’Ehlers-Danlos et Marfan sont causés par des déficits
héréditaires qui impliquent des molécules structurelles de la paroi vasculaire dans la matrice du
tissu conjonctif (des vaisseaux cutanés fragiles et des ecchymoses faciles)

Acquises
Les purpuras vasculaires immunologiques
A. Les purpuras associés aux anomalies des immunoglobulines
• ils sont spécifiques pour les collagénoses (le lupus érythémateux disséminé,
polyarthrite rhumatoïde) et pour les paraprotéinémies (le myélome multiple, la
macroglobulinémie de Waldenström, etc.) ;
• le purpura peut être pétéchial ou des ecchymoses peuvent apparaître.
B. Le purpura rhumatoïde – le purpura d’Hénoch-Schonlein- Purpura allergique
• Il apparaît chez les enfants ;
• Les antigènes peuvent être de nature infectieuse (streptocoques), alimentaire ou
médicamenteuse ; les complexes immuns circulants se forment et ils
s’accumulent dans les petits vaisseaux → vasculite → purpura ;
• Les polyarthralgies, les glomérulonéphrites et les affectations gastro-intestinales
s’y associent à travers l’accumulation des complexes immuns circulants au
niveau d’autres organes.

Les purpuras infectieux – dans certaines maladies bactériennes (méningocoque,

streptocoque, staphylocoque, endocardite d'Osler) ou virales (varicelle, rougeole).

!!! Le purpura associé aux infections peut avoir un mécanisme complexe :

• lésion vasculaire directe
• hypersensibilité
• thrombocytopénie
• embolies septiques.

Les purpuras vasculaires de diverses étiologies

Ils peuvent être associés à :
- l’amyloïdose ;
- le scorbut (la carence en vitamine C cause un déficit de synthèse du collagène) ;
- la stase veineuse de la maladie variqueuse ;
- la corticothérapie prolongée et la sénescence (par l’altération du tissu conjonctif
périvasculaire).

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2. LES ANOMALIES PLAQUETTAIRES

A. LES TROUBLES QUANTITATIFS

LES THROMBOCYTOPÉNIES
Si la fonction des thrombocytes est normale, il y a une corrélation clinique entre la
réduction du nombre de plaquettes et le syndrome hémorragique :
- La thrombocytopénie au-dessus de 50.000/μL, sans signes et symptômes, peut
mener aux saignements prolongés à la suite des traumatismes majeurs ;
- La thrombocytopénie de 25.000 – 50.000/μL peut entraîner des pétéchies ou des
ecchymoses spontanées à la suite des traumatismes minores ;
- La thrombocytopénie de 10.000 – 25.000/μL peut entraîner des pétéchies ou des
ecchymoses spontanées, des ménorragies ;
- La thrombocytopénie au-dessous de 10.000/μL peut causer de grandes ecchymoses,
des hémorragies muqueuses (épistaxis, saignements gingivaux, gastro-intestinaux
ou génito-urinaires) et du risque hémorragique au niveau du SNC.

La thrombocytopénie peut être provoquée par :

1. La diminution de la production des plaquettes – par la diminution du nombre
de mégacaryocytes dans la moelle osseuse
Héréditaires
• thrombocytopénie avec radius absent (ou d’autres anomalies squelettiques)
• maladie de Fanconi – la première manifestation peut être la
thrombocytopénie
Acquises
• les néoplasies – des métastases qui remplacent la moelle hémato-formatrice
et qui entraînent l’hypoplasie médullaire
• les déficits nutritionnels – la carence en fer, vit. B12 et acide folique, qui, à
part de l’anémie ferriprive et les anémies mégaloblastiques, peuvent
entraîner la diminution de la thrombopoïèse
• les produits toxiques :
o l’alcool – provoque la thrombocytopénie par l’effet toxique direct sur
la moelle osseuse (thrombopoïèse inefficace), par les carences
nutritionnelles (thrombopoïèse inefficace), par l’hypersplénisme (la
destruction augmentée des thrombocytes dans la rate) ;
o les diurétiques thiazidiques – effet toxique sur la moelle osseuse ;
o la chimiothérapie – effet toxique direct sur la moelle osseuse
o la thérapie estrogénique – fibrose médullaire
• les radiations ionisantes – hypofonctionnement médullaire par la destruction
des mégacaryocytes
• d’autres causes – infections (rubéole, CMV), insuffisance rénale –
suppression de la moelle hémato-formatrice
L’aplasie/hypoplasie médullaire associe la thrombocytopénie à l’anémie et à la
leucopénie.

2. L’augmentation de la destruction/consommation des plaquettes

Congénitales
• La thrombocytopénie néonatale alloimmune se manifeste lorsque la mère
a un déficit d’antigène sur la surface des thrombocytes (souvent un déficit de
PlA1) et lorsque le nouveau-né hérite cet antigène du père ; la mère se
sensibilise contre cet antigène, produit des anticorps qui traversent le

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Physiopathologie

placenta et qui provoquent la destruction des thrombocytes chez le nouveau-

né.
Acquises
• Le purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) – mécanisme immun – il
s’agit de la destruction des thrombocytes par la formation d’anticorps anti-
thrombocytes ; les anticorps peuvent également affecter les mégacaryocytes →
thrombopoïèse inefficace ;
• Les syndromes PTI-like peuvent se produire lors des infections (avec VIH, CMV,
virus de la rubéole, virus de la rougeole), lors des maladies lymphoprolifératives
(leucémie lymphoïde chronique, lymphomes hodgkiniens et non-hodgkiniens),
collagénoses (LES, la dermatomyosite)
• Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (ou maladie de
Moskovitz) – c’est une maladie très rare qui se manifeste chez les jeunes. La phase
initiale est aigue et le mécanisme consiste dans une agrégation disséminée
réversible des plaquettes avec des thromboses dans la petite circulation, en raison
d’un défaut héréditaire, congénital ou acquis d’un métalloprotéinase qui dépend du
zinc et qui est responsable du clivage des multimères de vWF (ADAMTS-13). Le
résultat est la thrombocytopénie par consommation, associée à l’ischémie tissulaire
par des thromboses (insuffisance rénale, hypoxie cérébrale) et anémie par
l’hémolyse mécanique des érythrocytes. Le taux de mortalité est très élevé (> 90%).
• Le purpura thrombocytopénique immun induit par des médicaments peut
apparaître à la suite de l’utilisation de certains médicaments ayant une masse
moléculaire réduite. Les médicaments s’attachent aux plaquettes, agissent en tant
qu’haptènes (par ex. quinidine, quinine, sulfamides, sels d’or, antagonistes des
GPIIb-IIIa plaquettaires) et ils peuvent entraîner la destruction des plaquettes par la
production des autoanticorps contre les neoantigènes formés de cette façon.
• La thrombocytopénie induite par l’héparine est causée par la synthèse des
autoanticorps de type IgG contre les neoantigènes formés par la liaison de
l’héparine au facteur-4 plaquettaire. L’effet peut être la destruction des plaquettes
avec un syndrome hémorragique ou leur activation avec un syndrome
thrombotique artériel et veineux.
• Le purpura post-transfusionnel – lorsque les patients ayant le P1A1 antigène
négatif reçoivent une transfusion de sang PlA1 antigène positif.
• La thrombocytopénie suite aux transfusions massives est due à la perte des
plaquettes par l’hémorragie et leur remplacement avec des plaquettes non
fonctionnelles provenant du produit transfusé (la fonction des plaquettes se perd
pendant le maintien à basse température).
• CID - thrombocytopénie par consommation excessive
• Le syndrome hémolytique et urémique Gasser (SHU)
o Le SHU peut être typique ou atypique et il est caractérisé par l’hémolyse, par
la perturbation de l’endothélium vasculaire (vasculite) avec des
microthrombus à ce niveau-là, par thrombocytopénie et par l’insuffisance
rénale aigue.
o Le SHU typique (la plupart des cas) se produit habituellement suite à une
diarrhée sanguinolente due à des bactéries productrices de toxines, le plus
souvent E. coli (généralement la souche O157: H7), dans des aliments
contaminés
o Les exotoxines [verotoxine (VT)] sont impliquées dans la pathogénie- ils
produisent des dommages aux cellules endothéliales glomérulaires qui
permettent aux constituants du plasma de pénétrer dans l'intima des artères,
les parois des artérioles et la zone sous-endothéliale des capillaires

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Physiopathologie

glomérulaires, rétrécissant les lumières des vaisseaux et provoquant une

ischémie. Les surfaces endothéliales lésées favorisent la thrombose, qui
aggrave l'ischémie et peut provoquer une nécrose ischémique focale
o Les VT peuvent déclencher une cascade d’événements qui mènent à
l’apoptose et à la fixation de certains leucocytes aux cellules endothéliales. La
libération des cytokines et des chimiokines favorise l’activation des
plaquettes. De plus, les VT inhibent la metalloproproteinase ADAMTS13,
et les multimères de facteur von Wiliebrand en excès activent également les
thrombocytes. La conséquence qui en découle est la formation excessive de
microthrombus (et la consommation de thrombocytes).
o L’hémolyse se produit à travers un mécanisme désigné par le terme
d’hémolyse microangiopathique. Les hématies sont forcées à passer à travers
des vaisseaux sanguins étroits, ce qui a pour effet leur fragmentation et la
formation de schistocytes.
o Contrairement à la coagulation intravasculaire disséminée typique, les
facteurs de coagulation ne sont pas consommés dans le SHU, et les tests de
coagulation, le niveau du fibrinogène et les tests pour les produits de
dégradation de la fibrine (D – dimères) s’avèrent en général normaux, malgré
le faible taux de thrombocytes (thrombocytopénie).
o Au niveau rénal, on peut observer des zones de nécrose corticale, des lésions
endothéliales glomérulaires, des dépôts de fibrine intraluminale et
subendothéliale, des lésions mésangiales et au niveau des artérioles
interlobulaires. Ces lésions peuvent entraîner une insuffisance rénale.

3. Par la distribution anormale des plaquettes. Lors de la splénomégalie, les

thrombocytes sont séquestrés au niveau de la rate ⇒ la masse thrombocytaire
circulante est plus faible. Lors de l’hypersplénisme (par ex. la maladie de Gaucher),
une destruction prématurée des cellules sanguines a également lieu au niveau de la
rate par un mécanisme traumatique.

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Physiopathologie

MALADIES REMPLACEMENT DE
MALIGNES L’ESPACE HÉMATO-
FORMATEUR

RADIOTHÉRAPIE SUPPRESSION DE LA BAISSE DE LA

MOELLE PRODUCTION
HÉMATOGÈNE PLAQUETTAIRE

MÉDICAMENTS FIBROSE
MÉDULLAIRE

MÉDICAMENTS HÉMORRAGIES PAR

THROMBOCYTOPÉ
NIE

CAUSES ANTICORPS ANTI-

IDIOPATHIQUES PLAQUETTAIRES

TRANSFUSIONS DESTRUCTION
PLAQUETTAIRE

CID CONSOMMATION DE
PLAQUETTES

SPLÉNOMEGALIE PLAQUETTES DISTRIBUTION

SÉQUESTRÉES DANS LA PLAQUETTAIRE
RATE ANORMALE

Les principaux mécanismes de production des thrombocytopénies.

THROMBOCYTOSES ET THROMBOCYTÉMIES

Les thrombocytémies par myéloprolifération

a. La thrombocytémie essentielle – c’est une prolifération polyclonale (cela concerne
toutes les lignes myéloïdes) qui se produit initialement par une augmentation
significative du nombre des plaquettes (> 400.000/mm3) ; son évolution conduit à
splénomégalie ; une étiopathogénie inconnue ;
b. La polycythémie essentielle – c’est une prolifération polyclonale, et l'augmentation
du nombre des plaquettes est > 600.000/mm3 ; son évolution comporte rarement la
splénomégalie ; c'est une maladie maligne des cellules souches, qui est caractérisée
par moelle hémoformatrice pan-hyperplasique. La caractéristique essentielle de la
maladie est représentée par l'augmentation de nombres d’érythrocytes bien qu’elle
soit accompagnée aussi par l'augmentation des thrombocytes et des leucocytes.
c. La leucémie myéloïde chronique.

Les thrombocytoses secondaires

a. Par carence en fer – cela peut induire la thrombocytose réactive ou la
thrombocytopénie ; le mécanisme est inconnu ;
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Physiopathologie

b. Post-splénectomie (thrombocytose réactive) ;

c. Thrombocytose réactive dans : inflammations chroniques, anémies hémolytiques,
hémorragies, hypoxie, post-opératoire.
L'augmentation du nombre de plaquettes entraîne le syndrome d'hyperviscosité
sanguine (SHS). Les conséquences physiopathologiques sont la stase sanguine associée à
l'hypoperfusion tissulaire et au risque élevé de thromboses.

B. TROUBLES QUALITATIFS (thrombocytopathies)

Héréditaires
1. Les troubles des récepteurs plaquettaires
a. Le déficit en GP Ib (le syndrome de Bernard-Soulier)
o la transmission autosomique récessive ;
o l'incapacité des plaquettes à lier le facteur vW → troubles d'adhésion
plaquettaire → tendance à l'hémorragie
b. Le déficit en GP IIbIIIa (thrombasthénie Glanzmann)
La thrombasthénie de Glanzmann-Naegeli est une affection qui se transmet
autosomale récessive caractérisée par des accidents hémorragiques (épistaxis, hémorragies
digestives) débutant souvent dès les premiers mois de la vie. L’anomalie est un déficit de
synthèse des glycoprotéines membranaires IIb-IIIa avec un déficit consécutif de fixation du
fibrinogène au niveau de la membrane plaquettaire. En outre, il s’associe des troubles du
métabolisme énergétique par carence de pyruvate-kinase,
2. Troubles de la sécrétion plaquettaire
a. Les déficits des granules de stockage
o Le déficit du réservoir de stockage.
C'est une maladie dominante autosomique héréditaire, qui est caractérisée par le
déficit des granules denses (dépôts d’ADP, ATP, sérotonine, calcium,
pyrophosphates) au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes circulantes.
Cette maladie entraîne la diminution de la sécrétion d’ADP, ATP, sérotonine,
calcium, phosphate et la diminution de l'agrégation plaquettaire.
Cliniquement, le purpura et les hémorragies muqueuses apparaissent.
o Le syndrome des plaquettes grises.
La cause est le déficit des granules alpha (vWF, fibronectine, thrombospondine,
facteur plaquettaire 4, beta-thromboglobuline, PDGF, fibrinogène, facteur V) au
niveau des mégacaryocytes et des plaquettes, ce qui réduit l'agrégation
plaquettaire. Les plaquettes sont grises sur le frottis à cause du déficit des
granules alpha. Les patients développent un syndrome hémorragique léger ou
modéré, manifesté par le purpura et des hémorragies muqueuses, mais certains
patients peuvent être asymptomatiques.
b. Les anomalies de la synthèse intra plaquettaire de prostaglandines et TXA2
(déficit de la cyclo-oxygénase ou TxA2 synthétase) → dysfonctionnements
plaquettaires globales → tendance à l'hémorragie.

3. Les anomalies de l'activité procoagulante des plaquettes– par des anomalies du

facteur V plaquettaire.

Acquis
1. Les troubles myéloprolifératifs – la thrombocytémie essentielle, la polycythémia
vera, les leucémies myéloïdes chroniques et aiguës peuvent associer des troubles de
sécrétion plaquettaire et des anomalies des récepteurs plaquettaires.

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Physiopathologie

2. Les déficits fonctionnels par mécanisme immune

o le purpura thrombopénique idiopathique – ils se forment des anticorps anti-
récepteurs plaquettaires ;
o les dysprotéinémies – elles peuvent être accompagnées par la formation
d'anticorps anti-récepteurs plaquettaires.
3. Les déficits fonctionnels provoqués par des insuffisances organiques
o l’urémie qui peut être accompagnée par l’apparition des troubles d'adhésion et
agrégation plaquettaire ;
o l’insuffisance hépatique sévère qui peut causer des anomalies fonctionnelles
plaquettaires associées à la diminution de la synthèse des facteurs de coagulation
→ syndrome hémorragique ;
o le by-pass cardio-pulmonaire produit la déplétion des GP Ib plaquettarires .
4. C.I.D coagulation intravasculaire disséminée
5. Les dysfonctionnements plaquettaires provoqués par les médicaments
a. Les agents antiplaquettaires utilisés dans la prophylaxie (primaire/secondaire) des
symptômes vasculaires thrombotiques :
• L'aspirine et d’autres AINS – inhibent le COX – affectent la synthèse de PG,
TxA2, PGI2.
• Les inhibiteurs de phosphodiestérase (dipyridamole) inhibent la dégradation du
cAMP plaquettaire → dysfonctionnements plaquettaires.
• Les antagonistes ADP (Clopidogrel - Plavix) → dysfonctionnements
plaquettaires.
• Les inhibiteurs GP IIb/IIIa+ADP → dysfonctionnements plaquettaires.
b. D’autres médicaments qui peuvent provoquer un dysfonctionnement plaquettaire
(l'altération de la fonction plaquettaire chez les patients à hémostase normale est
minimale, tandis que chez les patients aux anomalies de l’hémostase, ils peuvent
causer des syndromes hémorragipares).
• Antibiotiques – la pénicilline et certaines céphalosporines peuvent interférer
avec certains récepteurs plaquettaires
• Héparine
• Antidépresseurs tricycliques
• Diurétiques thiazidiques
• Inhibiteurs calciques
• Dextrane

TROUBLES DES FACTEURS DE COAGULATION PARTICIPANTS À

L'HÉMOSTASE PRIMAIRE

1. Les troubles du facteur von Willebrand (vWF)– la maladie von Willebrand

Il y a des formes héréditaires et des formes acquises
La maladie de von Willebrand héréditaire est la maladie hémorragique la plus
commune. Cette maladie a un déterminisme autosomique dominant. La classification
phénotypique présente plusieurs variantes :
- Le type 1 = c’est un déficit quantitatif modéré du vWF déterminé par la
diminution de la synthèse/de la sécrétion, l'augmentation de la clairance
intravasculaire/plasmatique, l'augmentation de la rétention intracellulaire ; il peut
être également accompagnée par un trouble fonctionnel même si que la structure
vWF est normale.
- Le type 2 = les déficits quantitatifs et qualitatifs du vWF

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Physiopathologie

o Le type 2A = il s’agit d’une structure anormale qui entraîne une capacité

réduite de liaison au récepteur plaquettaire Ib et un déficit de formation des
multimères, grands et intermédiaires de vWF.
o Le type 2B = il s’agit d’une structure anormale qui entraîne une capacité
augmentée de liaison au récepteur plaquettaire Ib et la consommation de
vWF en circulation, et aussi un déficit de formation des multimères grands
de vWF.
o Le type 2M = il s’agit d’une structure anormale qui provoque une capacité
réduite de liaison au récepteur plaquettaire Ib et sans déficit de formation des
multimères grands de vWF.
o Le type 2N (Normandie) = le manque d’un point intact de liaison pour
FVIII.
- Le type 3 = caractérisé par une absence quasi complète du facteur Willebrand,
représente la forme sévère de la maladie..
La maladie se caractérise par :
• hémorragies cutanéo-muqueuses, spontanées ou provoquées (postopératoires):
ecchymoses, épistaxis, gingivorragie, ménorragie chez la femme;
• hématomes sous-cutanés profonds ou intramusculaires, des hémarthroses, des
hémorragies intra-abdominales ou rétropéritonéales (dans les formes graves);

La maladie de von Willebrand (vWD) acquise est rare et représente une complication
dans les maladies auto-immunes, myéloprolifératives ou lymphoprolifératives.

2. Les troubles du fibrinogène

Les troubles peuvent être des troubles quantitatifs
(afibrinogénémie/hypofibrinogénémié) ou des troubles qualitatifs (disfibrinogénémie). Ils
peuvent être : héréditaires et acquis (maladies hépatiques).

3. LA PHYSIOPATHOLOGIE DES TROUBLES DE COAGULATION

A. TROUBLES AVEC HYPOCOAGULABILITÉ – tendance à l'hémorragie

B. TROUBLES AVEC HYPERCOAGULABILITÉ – tendance à la thrombose

MALADIES HYPOCOAGULANTES (DÉFICITS DE COAGULATION)

Les déficits sévères de coagulation ou les coagulopathies sont caractérisés par des
hémorragies massives et des ecchymoses, qui peuvent être spontanées ou causées par un
traumatisme. Les types légers ou modérés sont asymptomatiques.
Les types acquis causent des hémorragies plus sévères que les types congénitaux.
Les coagulopathies peuvent être entraînées par :
o la biosynthèse déficitaire des facteurs de coagulation
o l’inhibition directe ou indirecte des facteurs activés de coagulation (les
anticorps, les anticoagulants) ;
O les défauts qualitatifs des facteurs de coagulation.

Les hémophilies
L'hémophilie A et l'hémophilie B (déficit héréditaire de f VIII :C şi f IX).
o Il y a plusieurs variantes car elles sont causées par plusieurs mutations, délétions,
inversions, qui conduisent à la synthèse d’un facteur VIII/IX non-fonctionnel. Les
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Physiopathologie

formes les plus légères sont causées par des mutations/délétions ponctuelles, et les
formes sévères sont provoquées par des anomalies plus étendues
o Les gènes chargées de la synthèse f. VIII et IX se trouvent sur le chromosome X ;
les deux maladies sont caractérisées par une transmission récessive liée au genre
(la maladie se produit chez les hommes ; les femmes en sont porteuses).
o Les symptômes cliniques dépendent de la sévérité du déficit du facteur VIII:C ou
IX
• le déficit léger : les patients sont asymptomatiques dans des conditions normales
; les hémorragies se produisent seulement lors des extractions dentaires, des
traumatismes et des interventions chirurgicales ;
• le déficit moyen : les hémorragies apparaissent en cas des traumatismes légers ;
des hématomes et des hémarthroses, de l’hématurie et des hémorragies
digestives supérieures apparaissent.
 Les hémarthroses – elles apparaissent plus fréquemment aux
articulations des genoux et des coudes, aux articulations scapulo-
humérales et coxo-fémorales ; le traumatismes répétitif entraîne des
hémarthroses répétitives, la membrane synoviale devient plus
friable, il apparaît le pannus → des changements arthrosiques
(arthropathie hémophilique) avec des raideurs articulaires et des
ankyloses ; consécutivement, il intervient l'atrophie des muscles
sous-jacents ; et ensuite, l'ostéoporose périarticulaire est celle qui
apparaît.
 Les hématomes – ils se produisent des hématomes des muscles
superficiels ou profonds (qui sont les plus sévères) ; l'hématome du
muscle psoas iliaque droit peut stimuler une appendicite ; les
hématomes de la loge antérieure de l'avant-bras peuvent causer des
compressions des nerfs cubitaux et médians; les hématomes du
muscle fessier peuvent conduire aux compressions du nerf sciatique
; les hématomes de la face antérieure du mollet peuvent causer des
compressions veineuses ; les hématomes du plancher de la bouche,
les hématomes des muscles du cou et les hématomes
rétropéritonéales ou intrapéritonéales sont très sévères.
 L’hématurie et les hémorragies digestives sont des symptômes
cliniques plus rares.
• Le déficit sévère : il y a des hémorragies spontanées comme celles exposées ci-
dessous ; il peut apparaître l'hémorragie cérébrale – risque vital.

Les complications sont assez courantes et elles résident dans les transfusions de sang
infecté (l'hépatite B, C, SIDA).

Les formes acquises d’hémophilie s'expliquent par la formation des autoanticorps

inhibiteurs. 50% sont des formes idiopathiques, et 50% sont associées aux maladies auto-
immunes, lymphoprolifératives, aux réactions d’idiosyncrasie aux médicaments ou grossesse.

Le déficit du facteur XI (Hémophilie C) est moins sévère que les hémophilies A et B,

car le facteur IX peut être activé par le facteur VII.

Le déficit d’activation des Facteurs de Contact (facteur XII, prekallicréine,

kininogène à poids moléculaire élevé) entraîne seulement l'altération des tests de laboratoire in
vitro, en manque du syndrome hémorragique clinique, car la voie intrinsèque de la coagulation
peut commencer du facteur XI aussi.

12
Physiopathologie

Le déficit du Facteur V (Proaccélérine, Facteur Labil) peut être :

- Congénital
- Acquis
- Déficit combiné des Facteurs V et VIII.

Les déficits héréditaires/acquis des facteurs Vitamine K - dépendants (Les facteurs

II, VII, X)
- Les déficits héréditaires sont rares.
- Les déficits acquis apparaissent dans :
• Le déficit en vitamine K (qui est nécessaire à la synthèse hépatique des facteurs
VII, X, II) :
o maladie hémorragique du nouveau-né
o troubles d'absorption de la vitamine par maladie intestinale avec
malabsorption chronique
o ictère par obstruction
o traitement antibiotique détruisant la flore intestinale
Dans tous ces cas l'injection parentérale de vitamine K corrige les troubles.
• Le traitement anticoagulant par les anti-vitamines K
• L'insuffisance hépatique des cirrhoses. L'injection de vitamine K est
inefficace.
Les manifestations sont :
• le saignement au niveau du cordon ombilical au moment de la naissance
• les saignements de nez
• les ecchymoses
• les menstruations abondantes ou prolongées (ménorragie)
• un saignement anormal après l'accouchement
• des saignements après un traumatisme (blessure)
• des saignements après la chirurgie, etc.

La physiopathologie de la phase terminale de la coagulation

L’afibrinogénémie congénitale. C'est une maladie rare entraînant des anomalies

graves de la coagulation et de l'hémostase primaire.
Les hypofibrinogénémies congénitales se transmettent de façon autosomale
dominante. Elles n'ont de traduction clinique que lorsque le fibrinogène est inférieur à 0,80
g/litre.
Les hypofibrinogénémies acquises s'observent au cours des insuffisances hépatiques,
des fibrinolyses primitives, des coagulations intra-vasculaires. Le syndrome hémorragique est
de gravité et de symptomatologie variable.
Dans hypofibrinogénémies le fibrinogène est présent dans le sang, mais à un taux
inférieur comparativement à la normale.
Dans l’afibrinogénémie et les hypofibrinogénémies les symptômes sont :
• des saignements au niveau du cordon ombilical chez les nouveau-nés;
• des saignements au niveau des voies urinaires et
• des hémorragies intracrâniennes (saignements au cerveau).

Les dysfibrinogénémies. La dysfibrinogénémie se caractérise par une quantité de

fibrinogène normale, mais le fibrinogène ne fonctionne pas adéquatement.
Les dysfibrinogénémies peuvent être :

13
Physiopathologie

• congénitales (autosomale dominante) - elles sont dues à des mutations d'acides

aminés.
• acquises (hépatomes, cirrhoses) - sont dues à une anomalie de la partie
glucidique du fibrinogène.

Le déficit en facteur XIII (facteur stabilisateur de la fibrine).

Les symptômes de la déficience en facteur XIII sont :
• saignement persistant après la chute du cordon ombilical (80 % des cas);
• saignement des tissus mous qui prend la forme d’une ecchymose ;
• saignement du système nerveux central (cerveau ou moelle épinière) à la suite ou non d’une
blessure;
• saignement de la bouche;
• saignement intramusculaire qui peut survenir après un exercice violent, même sans trace de
blessure, etc.
Les saignements sont retardés 24 à 48 heures après traumatisme et prolongés avec
défaut de cicatrisation.
Dans cette affection ont été signalés des avortements spontanés.

MALADIES HYPERCOAGULANTES (PROTHROMBOTIQUES)

Suite au début de l’hémostase définitive, il y a une série de mécanismes régulateurs

qui s’active tout de suite et qui limitent la coagulation. Si ces mécanismes sont inefficaces, la
coagulation s’autoamplifiée et cela entraîne la tendance aux thromboses.
Anticoagulants physiologiques :
• L’antithrombine III este l’inhibiteur physiologique le plus important de la
coagulation ; il inhibe les suivants facteurs de coagulation : thrombine, f Xa, IXa şi
XIa, en formant avec ceux-ci des complexes inactifs ; le traitement par héparine
augmente 1000 fois l’activité de l’antithrombine III.
• La protéine C et la protéine S (vitamine K-dépendantes) inactivent f. Va et VIIIa ;
toutes les deux protéines activent la fibrinolyse.
• L’alpha 2 -macroglobuline inhibe la thrombine.

Maladies héréditaires
Le déficit d’antithrombine III
o autosomique récessif ;
o il faut le prendre en considération chez tous les patients jeunes qui ont subi un
événement thromboembolique (IMA ou AVC ischémique) ;
o les symptômes apparaissent dans la troisième décade de la vie et ils peuvent
commencer par des thromboses veineuses au niveau des membres inférieurs ou
directement par IMA ou AVC ischémique ;
o ces patients sont résistants au traitement par héparine, dont le mécanisme d’action
est basé sur l’augmentation de l'activité en antithrombine III.
Le déficit en protéine C
o autosomique dominant ;
o le déficit en protéine C augmente la formation de la fibrine, en diminuant
l’inactivation des facteurs VIIIa et Va ;
o il y a aussi une maladie où la cause est la résistance à la protéine C, en raison
d’une mutation du facteur V dans la position où la protéine C devrait agir (le
facteur V Leiden). Le résultat est toujours la prédisposition à la thrombose.
Le déficit en protéine S (cofacteur de la protéine C activée),
o il est similaire au déficit en protéine C

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Physiopathologie

Les maladies acquises

Il y a trois mécanismes impliqués dans les thrombophilies acquises (la triade de
Virchow) :
- les troubles du flux sanguin
- les troubles de la composition sanguine
- les troubles au niveau de la paroi vasculaire.

Les facteurs prédisposants pour les thromboses artérielles :

• HLP atérogènes
• le diabète sucré
• l'hyperuricémie
• le tabac

Les facteurs prédisposants pour les thromboses veineuses :

• la gravidité
• la période du post-partum (après l'accouchement)
• les varices
• l'insuffisance cardiaque
• la maladie de Behçet (vascularite systémique très particulière)
• l'immobilisation prolongée, etc.

Les thromboses postopératoires sont provoquées par une combinaison de facteurs

mécaniques locaux (circulation veineuse diminuée) et de facteurs systémiques qui modifient
la coagulation.
Les maladies malignes génèrent plusieurs mécanismes qui entraînent un état
d'hypercoagulabilité :
- facteurs mécaniques (l'immobilisation, la compression vasculaire)
- facteurs de comorbidité (le sepsis, les anomalies de la fonction hépatique
secondaire des métastases, les effets prothrombotiques des agents antinéoplasiques).

Chez les patients souffrant de néoplasmes, les symptômes les plus fréquents sont la
thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, le syndrome de Trousseau
(thrombophlébite superficielle migratrice des membres supérieurs ou inférieurs).

Le syndrome des antiphospholipides est caractérisé par des thromboses veineuses et

artérielles qui provoquent fausse couche récurrente, prééclampsie, thrombocytopénie et
différents symptômes neuropsychiatriques. Le mécanisme entraîne la formation d’un groupe
hétérogène d'autoanticorps qui se lient aux protéines attachées aux phospholipides anioniques
dans les membranes plasmatiques (par ex., les anticorps anticardiolipines). Le principal
mécanisme prothrombotique identifié est l’endommagement des membranes endothéliales,
mais les auto-anticorps peuvent aussi bloquer les facteurs antithrombotiques (par ex., la
protéine C) ou ils peuvent stimuler les facteurs de coagulation.

4. LA PHYSIOPATHOLOGIE DES TROUBLES DE LA FIBRINOLYSE

o La diminution de l’activité t-PA (associée aux lésions athérosclérotiques) entraîne

une activité fibrinolytique réduite, en comportant la tendance aux thromboses.
o L’activation excessive de la fibrinolyse par thérapie thrombolytique → augmente le
risque des hémorragies.

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Physiopathologie

o La diminution des inhibiteurs naturels de la fibrinolyse (l’alpha 2 antiplasmine est le

principal inhibiteur) est associée à la fibrinolyse excessive et à la tendance à
l'hémorragie.

LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA COAGULATION INTRAVASCULAIRE

DISSÉMINÉE CIVD
La CIVD est un trouble thrombohémorragique aigu, subaigu ou chronique
caractérisé par l'activation excessive de la coagulation et la formation de thrombi dans la
microvasculature.
Il s'agit d'une complication secondaire de nombreux troubles. !!!! il faut souligner que
la DIC n'est pas une maladie primaire, mais plutôt une coagulopathie acquise qui peut survenir
au cours de diverses conditions cliniques.
Parfois, la coagulopathie est localisée à un organe ou à un tissu spécifique.
Conséquence de la diathèse thrombotique, il y a consommation de plaquettes, de
fibrine et de facteurs de coagulation et, secondairement, activation de la fibrinolyse.
La CIVD peut présenter des signes et des symptômes liés à l'hypoxie tissulaire et à
l'infarctus causés par des microthrombus ; hémorragie, due à la déplétion des facteurs
nécessaires à l'hémostase et à l'activation des mécanismes fibrinolytiques ; ou les deux.

Deux mécanismes majeurs déclenchent la CIVD :

1. la libération de facteur tissulaire ou d'autres procoagulants dans la
circulation
2. une lésion généralisée des cellules endothéliales

1. Les procoagulants tels que le facteur tissulaire peuvent provenir de diverses sources,
telles que le placenta dans les complications obstétricales ou les tissus blessé par un
traumatisme ou des brûlures. Le mucus libéré de certains adénocarcinomes peut
également agir comme procoagulant en activant directement le facteur X.
2. Les lésions endothéliales peuvent initier la CIVD de plusieurs manières. Les lésions
qui provoquent une nécrose des cellules endothéliales exposent la matrice sous-
endothéliale, entraînant l'activation des plaquettes et de la voie de coagulation.
Cependant, même des lésions endothéliales subtiles peuvent déclencher une activité
procoagulante.
!!! L'un des médiateurs de la lésion endothéliale est le TNF, qui est impliqué dans la
CIVD survenant avec la septicémie. Le TNF incite les cellules endothéliales à exprimer
le facteur tisulaire sur leurs surfaces cellulaires et pour diminuer l'expression de la
thrombomoduline, inclinant les freins et contrepoids qui régissent l'hémostase vers la
coagulation. De plus, le TNF up-regulates l'expression des molécules d'adhésion sur les
cellules endothéliales, favorisant ainsi l'adhésion des leucocytes, qui peuvent
endommager les cellules endothéliales en libérant des espèces réactives de l'oxygène et
des protéases préformées.
Des lésions endothéliales étendues peuvent également être produites par le dépôt de
complexes antigène-anticorps (par exemple, le lupus érythémateux disséminé), des
températures extrêmes (par exemple, un coup de chaleur, des brûlures) ou des micro-
organismes (par exemple, des méningocoques, des rickettsies)

La CIVD est le plus souvent associée à des complications obstétriques, des néoplasmes
malins, le sepsis et le traumatisme majeur. Les déclencheurs de ces conditions sont souvent
multiples et interdépendants.
• Dans les infections bactériennes, les endotoxines peuvent inhiber l'expression
endothéliale de la thrombomoduline directement ou indirectement en stimulant

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Physiopathologie

les cellules immunitaires pour produire du TNF, et peuvent également activer le

facteur XII.
• Les complexes antigène-anticorps formés en réponse à une infection peuvent
activer la voie du complément donnant naissance à des fragments du
complément qui activent secondairement les plaquettes et les granulocytes.
• Dans les traumatismes massifs, les interventions chirurgicales étendues et les
brûlures graves, le principal déclencheur est la libération de procoagulants tels
que le facteur tissulaire.
• Dans les conditions obstétriques, les procoagulants dérivés du placenta, du fœtus
mort retenu ou du liquide amniotique peuvent pénétrer dans la circulation.
• L'hypoxie, l'acidose et le choc, qui coexistent souvent chez les patients très
malades, peuvent également causer des lésions endothéliales généralisées, et les
infections qui surviennent peuvent encore compliquer les problèmes.
• Parmi les cancers, la leucémie aiguë promyélocytaire et les adénocarcinomes du
poumon, du pancréas, du côlon et de l'estomac sont les plus fréquemment
associés à la CID

Les conséquences possibles du DIC sont :

• Dépôt généralisé de fibrine dans la microcirculation.
Cela conduit à une ischémie des organes les plus gravement touchés ou les plus
vulnérables et à une anémie hémolytique microangiopathique, qui résulte de la fragmentation
des globules rouges lorsqu'ils se faufilent à travers la microvasculature rétrécie.
• Consommation de plaquettes et de facteurs de coagulation et activation du
plasminogène, conduisant à une diathèse hémorragique.
Non seulement la plasmine clive la fibrine, mais elle digère également les facteurs V et
VIII, réduisant davantage leur concentration. De plus, les produits de dégradation de la fibrine
résultant de la fibrinolyse inhibent l'agrégation plaquettaire, la polymérisation de la fibrine et la
thrombine.

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