MD 1 FR – Support Cours 5 (2021)

L’hémostase physiologique I

L’hémostase est définie comme l’arrête d’une hémorragie. L’hémostase

comprenne tous les mécanismes locaux qui participent à l’oblitération d’une lésion

vasculaire. Les autres mécanismes généraux (p. ex., la tachycardie etc.) ne font partie de

l’hémostase.

L’hémostase spontanée est possible dans les petits vaisseaux qui possèdent des

fibres musculaires (les artérioles et les veinules) dans leur paroi. L’arrête de

l’hémorragie dans les grands vaisseaux nécessite l’application d’un garrot et des

interventions chirurgicale (sutures).

L’hémostase physiologique se déroule en plusieurs étapes :

I. L’hémostase primaire, ou l’étape vasculo-plaquettaire, représente les

modifications qui se déroulent entre le moment de la lésion et l’arrêt de l’hémorragie. À

l’hémostase primaire participent, en principal, les plaquettes sanguines et la paroi

vasculaire. Durant cette étape on observe la constriction du vaisseau lésé, suivie par

l’adhésion des plaquettes au niveau de la lésion. Après l’adhésion, les plaquettes

s’active, en modifient leur forme, s’agrègent et forment le clou plaquettaire.

II. L’hémostase définitive, ou la coagulation, représente une cascade

enzymatique qui transforme le sang liquide dans un gel. Pendant la coagulation, le

fibrinogène soluble se transforme en fibrine insoluble. Cette étape renforce les résultats

de l’hémostase primaire.

III. La rétraction du caillot.

IV. La fibrinolyse.

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 I. L’HÉMOSTASE PRIMAIRE

L’hémostase primaire présente deux étapes : (1) vasculaire (vasoconstriction) et

(2) plaquettaire (la formation du clou plaquettaire).

Les plaquettes sanguines ou les thrombocytes sont les plus petites cellules

sanguines. Les plaquettes sont des disques biconvexes avec un diamètre est d’environ 2-

4 μm. La durée de le leur vie est d’environ 9-12 jours. Les plaquettes ne sont pas des

cellules complètes, mais des fragments de cytoplasme qui proviennent du cytoplasme

des mégacaryocytes.

La thrombocytopoïese se déroule dans la moelle osseuse à partir de la CFU-MegE

qui, sous l’action de la thrombopoïétine (TPO), un facteur sécrété par le foie et par les

reins, se transforme en mégacaryocyte. De petites fragments de cytoplasme entourées

par plasmalemme se détachent et forme les plaquettes. La sécrétion de la

thrombopoïétine (TPO) est régulée par contrôle direct exercée par les mégacaryocytes et

par plaquettes, qui possèdent des récepteurs pour la TPO.

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 Le comptage des plaquettes sanguines. Les valeurs normales : 150000-

350000/mm3. Il existe les plus importantes variations pathologiques : thrombocytose (>

400000/mm3), avec risque de thrombose spontanée (> 700000/mm3) ; thrombocytopénie

(< 150000/mm3) suivie par risque des hémorragies spontanées (< 50000/mm3).

La structure des plaquettes sanguines

Les plaquettes sont dépourvues de noyau.

À l’examen microscopique, les plaquettes présentes deux régions : périphérique –

le hyalomère, et centrale – le granulomère.

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 Le hyalomère comporte des faisceaux des microtubules, qui maintiennent la

forme de la cellule et, également des protéines contractiles (actine et myosine). Sous

l’action des ions de Ca2+ une kinase (MLCK) phosphoryle la chaîne légère de la

myosine, les deux protéines interagissent et les plaquettes se contractent.

Le granulomère contient le réticulum endoplasmique et l’appareil du Golgi, qui

participent à la synthèse des petites quantités des protéines, 1-2 mitochondries, des

particules de glycogène, des enzymes, des facteurs de croissance pour les cellules

endothéliales, pour les fibres musculaire lisses, pour les fibroblastes etc. Il existe aussi

des nombreuses granulations sécrétoires. Ils sont décrites trois types de granulations :

alpha – α, dense – δ et lysosomales – λ.

Les granulations alpha (α), les plus grandes (diamètre moyenne

d’environ 300-500 nm) contiennent deux types des substances :

- des molécules secrétées également par d’autres cellules (p. ex., le

facteur von Willebrand) ; ce type des facteurs peuvent exister

normalement dans le plasma ;

- des molécules secrétées seulement par les plaquettes activées : ce

dernier type des molécules n’existent pas normalement dans le plasma.

Les plus importantes d’entre eux sont :

- le fibronectine – participe à l’adhésion

- des facteurs de croissance – VEGF, PDGF, TGFβ, qui

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 attirent les leucocytes et les fibroblastes et influencent la guérison

de la lésion ;

- le facteur activateur des plaquettes (PAF) ;

- la thrombospondine – qui s’attachent à des récepteurs

membranaires et facilitent l’agrégation ;

- le facteur plaquettaire 4 – inhibe le système héparine-

antithrombine III etc.

Les granulations denses (δ), plus petites (diamètre d’environ 250-300

nm), contiennent ADP, ATP (amplifient l’activation et l’agrégation

plaquettaire), sérotonine (vasoconstriction) et ions de Ca2+.

Les granulations lysosomales (λ), les plus petites (diamètre d’environ

200-250 nm), contiennent des enzymes libérées au moment quand les plaquettes

commencent se désintégrées.

Au niveau du cytoplasme des plaquettes existent aussi deux systèmes

canaliculaires très bien développées :

Le système tubulaire qui est connecté à la surface des plaquettes. Il facilite

la libération des produits de sécrétion lors de l’activation des plaquettes. Les

tubules forment des conduits sinueux, qui se projettent vers l’intérieur de la

plaquette. Une extrémité du système communique avec l’extérieur.

Le système tubulaire dense, qui contient des grandes quantités des ions

Ca2+, et qui les libère dans le cytoplasme lors de l’activation des plaquettes.

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 Sur la surface du plasmalemme des plaquettes (qui contient des phospholipides –

avec des nombreuses rôles dans la coagulation) existent de nombreuses glycoprotéines

qui, (1) grâce à leur charge électrique négative, évitent l’adhésion des plaquettes a

l’endothélium intact, mais qui ont, également, (2) le rôle des récepteurs, et facilitent

l’adhésion des plaquettes a l’endothélium lésé.

Les plaquettes ont les rôles suivants : (1) la formation du clou plaquettaire lors

d’une lésion endothéliale ; (2) la participation à la coagulation, grâce aux

phospholipides membranaire et aux facteurs qui elles contiennent. Grace aux facteurs

contenus dans les granulations, les plaquettes (3) ont des effets prothrombotiques et

antithrombotiques ; (4) participent à la réparation de l’endothélium et (5) amplifient les

réactions inflammatoires ; aussi, les plaquettes ont une faible capacité phagocytaire.

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L’ÉTAPE VASCULAIRE DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE

Lors d’une lésion vasculaire il se déclenche la vasoconstriction qui dure quelques

minutes ou bien quelques heures. La diminution du diamètre vasculaire réduise le flux

sanguin et l’ampleur de l’hémorragie.

Selon l’équation de Hagen-Poiseuille,

π ∙ r4
𝐹𝑙𝑢𝑥 = ∆P ∙
8 ∙ η∙l

par conséquence, la diminution du diamètre vasculaire détermine plus grandes du flux

sanguin.

A la constriction vasculaire participent trois mécanismes : reflexe, humorale et

myogène.

La vasoconstriction reflexe représente la réponse aux stimuli douloureux. La

lésion des terminaisons nerveuses libres déclenche une vasoconstriction rapide, mais qui

ne durent trop du temps (secondes).

Pendant le mécanisme humoral, plusieurs substances sont libérées : la

noradrénaline, la sérotonine, le thromboxane A2 etc. Les substances libérées

maintiennent la vasoconstriction pour quelques minutes. La formation de la thrombine

durant la cascade de la coagulation détermine la libération de l’endothéline 1, une des

plus puissantes substances vasoconstrictrices endogènes.

Le mécanisme myogène représente la contraction des fibres musculaires lisses qui

existent dans la paroi vasculaire, consécutive à leur lésion directe. Le mécanisme

myogène déclenche une forte vasoconstriction.

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L’ÉTAPE PLAQUETTAIRE DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE

L’adhésion et l’activation

Normalement, grâce aux charges électriques négatives présentées sur la surface

des plaquettes et des cellules endothéliales, les plaquettes n’adhèrent pas à

l’endothélium intègre. Lors d’une lésions vasculaire, les plaquettes adhèrent, s’active,

agrègent et forment le clou plaquettaire.

L’adhésion plaquettaire nécessite des récepteurs (GP) membranaires (intégrines).

Les intégrines sont des hétérodimères liés par des ponts disulphidiques.

L’adhésion se déroule si le facteur de von Willebrand (FvW) existe. Le FvW est

une GP secrété par les mégacaryocytes et par les cellules endothéliales. Le FvW existe

également dans les granulations α des plaquettes. Le facteur von Willebrand s’attache

aux filaments de collagène dénudés et aux plaquettes (GP Ib). Le facteur de von

Willebrand circule sous la forme d’un complexe avec le facteur VIII (antihémophilique

A). Le manque du facteur von Willebrand empêche l’adhésion plaquettaire.

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 L’exposition du tissue sous endothélial au sang permet l’attachement du collagène

a la GP Ia/IIa et de la fibronectine et de la laminine a la GP Ic/IIa.

La liaison des ligands mentionnés (facteur de von Willebrand, collagène,

fibronectine, laminine etc.) déterminent l’activation des plaquettes, qui subirent des

modifications de conformation au niveau des récepteurs. La conséquence sera

l’activation d’une cascade de signalisation intracellulaire. Cette cascade inclues

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l’activation de la phospholipase C (PLC), l’augmentation de la concentration du Ca2+

dans le cytoplasme, suivie par la libération, par exocytose, du contenue des

granulations. Également, sur la membrane des plaquettes des autres GP récepteur sont

exprimées (p. ex., GP IIb/IIIc).

L’agrégation

Les plaquettes libèrent de l’ADP, de la sérotonine, du thromboxane A2 etc., et

déclenchent l’agrégation. L’ADP se lie aux récepteurs P2Y12, l’inhibition de lesquels a

un effet antiagrégant plaquettaire. La liaison du fibrinogène aux récepteurs GP IIb/IIIc

facilite l’agrégation.

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 À la fin de l’hémostase primaire l’hémorragie s’arrête.

La modulation de l’hémostase primaire

L’amplitude de la formation du

thrombus plaquettaire est régulée par la

présence des prostaglandines (PGE2, PGF2α),

prostacyclines (PGI2) et du thromboxane A2

(TxA2), des produits du métabolisme de

l’acide arachidonique sous l’action d’une

enzyme appelé cyclooxygénase.

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 Plusieurs ligands, qui s’attachent aux récepteurs, activent sur la surface interne de

la membrane cellulaire des protéines G. La conséquence sera l’activation de la

phospholipase A2 (PLA2) soit de la phospholipase C (PLC). Les phospholipases peuvent

« digérer » des phospholipides (PL) membranaires, qui contiennent, connecté par une

liaison de type ester avec le deuxième carbone du glycérol, une molécule d’acide

arachidonique (AA).

Il existe deux voies par lesquelles l’AA est libéré de la structure des PL.

1. Le mécanisme direct : le ligand s’attache au récepteur, active une protéine G

qui, à son tour, détermine l’activation de la PLA2. La PLA2 détache une molécule d’AA.

2. Le mécanisme indirecte : le ligand s’attache au récepteur, active une protéine G.

La sous-unité alpha active la PLC. La PLC transforme PL et libère le diacylglicérol

(DAG) et l’inositol triphosphate (IP3). La molécule de DAG, sous l’action d’une DAG

lipase se transforme en MAG (monoacylglicérol) et libère l’AA. À son tour, l’IP 3

détermine la libération des ions Ca2+ dans le cytoplasme et, par conséquent, l’activation

de la PLA2, suivi par la libération d’AA. Des autres mécanismes peuvent être utilisés.

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La conversion de l’acide arachidonique sous l’action de la cyclooxygénase (COX)

Il existe deux iso formes principales de COX : COX-1 constitutive (existe dans

toutes les cellules) et COX-2 inductible (qui s’active durant l’inflammation). Les anti-

inflammatoires non-stéroïdiens (p. ex., l’aspirine) inhibe l’active de les deux COX. Il

existe des inhibiteurs sélectifs pour COX-2.

La COX catalyse la transformation de l’AA en PGG2, suivi par la transformation

de PGG2 en PGH2. La PGH2 peut se transformer en prostaglandines (PGD2, PGE2,

PGF2α) qui sont inactivées par des mécanismes enzymatiques. Sous l’action de la

thromboxane synthétase, PGH2 se transforme en TxA2 (active et instable) qui se

transforme en TxB2 (inactif). Sous l’action de la prostacycline synthétase, PGH2 se

transforme en PGI2 (prostacycline, active et instable) qui se transforme en 6-ceto-PGF1α

(avec activité réduite). Les molécules énumérées ont des effets locaux, autocrines ou

paracrines.

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 Dans les plaquettes il se déroule la synthèse de TxA2, qui a des effets pro-

agrégation et vasoconstricteur. Dans les cellules endothéliales se déroule la synthèse de

la PGI2, qui a des effets anti-agrégation et vasodilatateur. L’équilibre entre les deux

mécanismes assure la formation d’un clou plaquettaire optimal, mai limite son extension

excessive.

Bibliographie sélective et supplimenatire :

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