2 Troubles Du Neurodeveloppement Mecanismes

TROUBLES DU NEURODÉVELOPPEMENT : MÉCANISMES
Pierre Gressens
Érès | « Contraste »
2020/1 N° 51 | pages 11 à 20
ISSN 1254-7689
ISBN 9782749266893
Article disponible en ligne à l'adresse :
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
https://www.cairn.info/revue-contraste-2020-1-page-11.htm
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Distribution électronique Cairn.info pour Érès.

© Érès. Tous droits réservés pour tous pays.
© Érès | Téléchargé le 06/04/2021 sur www.cairn.info via BIU Montpellier (IP: 194.57.207.215)
La reproduction ou représentation de cet article, notamment par photocopie, n'est autorisée que dans les
limites des conditions générales d'utilisation du site ou, le cas échéant, des conditions générales de la
licence souscrite par votre établissement. Toute autre reproduction ou représentation, en tout ou partie,
sous quelque forme et de quelque manière que ce soit, est interdite sauf accord préalable et écrit de
l'éditeur, en dehors des cas prévus par la législation en vigueur en France. Il est précisé que son stockage
dans une base de données est également interdit.
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

Troubles du neurodéveloppement :
mécanismes
Pierre Gressens
Résumé
Les troubles du neurodéveloppement doivent être appréhendés de façon dimen-
sionnelle plutôt que catégorielle. Leur dimension génétique (certainement
complexe) est évidente mais des facteurs d’environnement (notamment l’in-
flammation/neuro-inflammation et ce, par exemple, dans le cadre de la grande
prématurité) jouent vraisemblablement un rôle important dans de nombreux
cas. De plus des modifications épigénétiques pourraient expliquer certains
dysfonctionnements persistant à long terme et représentent une nouvelle
voie de recherche pouvant potentiellement déboucher sur de nouvelles pistes
thérapeutiques.
Mots-clés
Neuro-inflammation, microglie, synapses, interneurones, autisme.
L
e développement du cerveau est un élément-clé de tous les
processus de maturation et est essentiel pour assurer l’intégra-
tion de l’enfant et du futur adulte dans la société. Les troubles
du neurodéveloppement (tnds) comprennent un grand groupe de
dysfonctionnements cérébraux (troubles du spectre autistique – tsa –,
Pierre Gressens, directeur de l’umr 1141 NeuroDiderot, Inserm-université de Paris,

professeur de neurologie fœtale et néonatale, King’s College London ; pierre.gressens@
inserm.fr
11
CONTRASTE 51.indd 11 20/04/2020 14:03

Contraste 51 � Les troubles du neurodéveloppement
hyperactivité et déficit de l’attention, épilepsies, microcéphalies, défi-

cience intellectuelle, dyslexie, dyspraxie et autres troubles – dys – de
l’apprentissage) liés à un développement cérébral anormal. Les tnds
surviennent chez 1/10 des enfants (Boyle et coll., 2011). Le cerveau
humain est très complexe et nécessite un long processus de matura-
tion qui s’étend jusqu’au début de l’âge adulte et dépend de facteurs
génétiques et environnementaux. Parmi les facteurs d’environnement
associés à la survenue de tnds, on peut citer la prématurité, la restric-
tion de la croissance fœtale liée à une insuffisance placentaire ou une
malnutrition maternelle, l’exposition in utero à des toxiques tels le
syndrome de l’alcoolisation fœtale (saf et ses formes moins sévères) et
très vraisemblablement certains perturbateurs endocriniens, les infec-
tions anténatales (cmv), les accidents ischémiques néonatals (accidents
vasculaires cérébraux et encéphalopathie du nouveau-né à terme)…
Les caractéristiques spécifiques du développement du cerveau humain
expliquent que les tnds sont multiples et globalement fréquents ;
variables dans leur expression clinique et modulés par le stade de
développement et les facteurs environnementaux ; complexes dans
leurs mécanismes physiopathologiques (avec les contributions des
gènes et de facteurs environnementaux) et leurs conséquences sur
les fonctions cérébrales ; potentiellement améliorables par une inter-
vention précoce.
Les tnds englobent les maladies affectant divers mécanismes-clés du
développement : la production des neurones (microcéphalies d’origine
génétique et environnementale), la migration neuronale (saf, cmv),
l’équipement en interneurones (tsa, prématurité, restriction de la crois-
sance fœtale), la production de myéline (leucodystrophies, prématurité,
restriction de la croissance fœtale), la synaptogenèse (tsa, prématu-
rité, restriction de la croissance fœtale), le contrôle de la formation/
élimination et du fonctionnement des synapses (tsa, épilepsies), la
neurosécrétion (troubles neuroendocriniens) et le métabolisme (poten-
tiellement impliqué dans de nombreux tnds).
Les coûts directs et indirects de la maladie mentale ont été estimés à
107 milliards d’euros par an en France. Le coût annuel de la prise en
12
CONTRASTE 51.indd 12 20/04/2020 14:03

Troubles du neurodéveloppement : mécanismes
charge d’un enfant présentant un tsa est estimé entre 85 et 550 %

plus élevé que celui d’un enfant en développement normal (jusqu’à
7 millions d’euros par an selon la Cour des comptes française). Avec une
incidence proche de 1/100 et aucun remède connu, les tsa constituent
à la fois un défi majeur et un lourd fardeau, tant pour l’individu que
pour la santé publique. La période périnatale est cruciale pour le déve-
loppement du cerveau et le développement du cerveau du nouveau-né
est particulièrement vulnérable. Les nourrissons prématurés courent un
plus grand risque de complications à court et à long terme, y compris
de tnds (Larroque et coll., 2008). Traiter et soigner un patient atteint
de paralysie cérébrale aux États-Unis au cours de sa vie coûte environ
un million de dollars (rapport hebdomadaire mmwr sur la morbidité
et la mortalité, 2004). De plus, les troubles neurologiques héréditaires
affectant le développement du cerveau entraînent de graves handicaps
moteurs, cognitifs, sensoriels et sociaux. Leur coût médico-social à vie
est estimé à 150 000 euros par an et par patient.
Les tnds : un spectre

plutôt que des maladies individuelles
Divers tnds partagent plusieurs facteurs/déterminants étiopatho
géniques (qu’ils soient génétiques, épigénétiques ou environnemen-
taux). Par exemple :
– des anomalies dans un même gène peuvent être à l’origine de diffé-
rents tnds ;
–l’inflammation est un facteur retrouvé dans la physiopathologie de
nombreux tnds ;
– certains signes cardinaux d’un tnd sont souvent retrouvés associés
à d’autres tnds ;
– la plupart des tnds sont caractérisés par un sexe ratio non équi-
libré (aux dépens des garçons). Les tnds apparaissent donc comme
un spectre (continuum) plutôt que comme une collection de mala-
dies isolées et reposant sur une liste de symptômes spécifiques (on
13
CONTRASTE 51.indd 13 20/04/2020 14:03

est passé progressivement d’une approche catégorielle à une approche

dimensionnelle).
Les tnds constituent un groupe important avec divers phénotypes
cliniques et comorbidités. Même au sein du même groupe de tnds, il
existe une complexité dans les trajectoires de développement de chaque
enfant. Cela rend difficile l’anticipation d’approches thérapeutiques
optimales et personnalisées pour prévenir/atténuer l’impact des tnds.
Définir les trajectoires individuelles des patients pourrait permettre
d’identifier rapidement, chez chaque enfant, le ou les facteurs-clés
responsables du développement anormal du cerveau, de développer des
biomarqueurs prédictifs et, finalement, des approches de traitement
individualisées.
Les synapses : formation, stabilisation et élimination

Une synapse est formée d’un élément présynaptique (extrémité distale
d’un axone) qui est capable de libérer un ou plusieurs neurotrans-
metteurs (excitateurs ou inhibiteurs) et d’un élément post-synaptique.
Ces éléments post-synaptiques sont concentrés au niveau des épines
dendritiques. Ils sont composés de récepteurs aux neurotransmetteurs
ainsi que d’un complexe protéique relié au récepteur et ayant pour
fonction d’intégrer le signal synaptique. Ce complexe comprend des
protéines d’échafaudage comme psd95 (« post-synaptic density protein
of 95 kDa ») qui permettent d’arrimer au complexe différentes pro
téines fonctionnelles.
Au niveau du néocortex occipital du primate non humain, cinq vagues
successives de synaptogenèse ont été décrites. Sur la base de données
obtenues dans le cortex occipital humain, la chronologie suivante est
proposée pour le cortex humain :
– une première phase débutant aux environs de la sixième-
huitième semaine de grossesse et limitée aux couches profondes telles
la sous-plaque ;
– une deuxième phase débutant vers douze-dix-sept semaines de gros-
sesse avec relativement peu de synapses produites dans le cortex ;
14
CONTRASTE 51.indd 14 20/04/2020 14:03

– une troisième phase débutant vers la mi-grossesse et s’achevant aux

environs du huitième mois postnatal ; cette phase est caractérisée par
un taux de production de nouvelles synapses estimé à 40 000 par
seconde chez le singe ;
– une quatrième phase s’étendant jusqu’à la puberté et caractérisée par
un taux de production synaptique élevé ;
– une dernière phase s’étendant jusqu’à l’âge adulte mais en quelque
sorte masquée par la perte importante de synapses liée à l’âge.
Expérimentalement, les deux premières phases ne sont pas influen-
cées par la déprivation en stimuli sensoriels. La troisième phase est en
partie dépendante de l’input sensoriel tandis que la quatrième phase
est fortement sous le contrôle des stimuli sensoriels et de l’expérience.
Selon le concept de stabilisation synaptique (avec l’élimination des
synapses non stabilisées), il existe des phases successives de surproduc-
tion de synapses labiles, aboutissant à des connexions redondantes et
ce de façon assez aléatoire. Cette étape est largement contrôlée par des
facteurs génétiques. Chaque vague de surproduction est suivie par une
période de stabilisation des synapses qui ont une valeur fonctionnelle
et une élimination des synapses redondantes ou inutiles. Cette période
de stabilisation et d’élimination est fortement influencée par les stimuli
environnementaux et l’expérience.
Dans ce processus d’élimination synaptique, les cellules de la micro-
glie (cellule immunitaire innée du système nerveux central, équivalent
dans le cerveau du macrophage périphérique) semblent jouer un rôle
central (Hong et coll., 2016). Au cours du développement cérébral, ces
microglies vont reconnaître, grâce à différents codes moléculaires (la
microglie exprimant des récepteurs à certaines chimiokines ou éléments
du complément, les synapses à éliminer exprimant un ligand de ces
récepteurs reconnu par la microglie comme un signal « eat me »), les
synapses peu ou mal utilisées. À l’inverse, les synapses qui doivent être
maintenues expriment des molécules reconnues par la microglie comme
des signaux « do not eat me ». Dans le cerveau mature, les microglies
continuent à avoir une influence sur la neurotransmission en modulant
15
CONTRASTE 51.indd 15 20/04/2020 14:03

la fonction synaptique. Les astrocytes jouent également un rôle impor-

tant dans la synaptogenèse et l’activité synaptique, notamment en étant
une cellule-clé pour l’apport énergétique indispensable à une activité
synaptique soutenue.
Les tnds : une pathologie des synapses,

de la connectivité et de la plasticité cérébrale
Un grand nombre des anomalies génétiques associées au tsa et à la
déficience intellectuelle concernent des gènes codant des protéines
de la synapse (synapses excitatrices ou inhibitrices, éléments pré et
post-synaptiques) [Delorme et coll., 2013], suggérant que ces tnds
sont des pathologies du fonctionnement synaptique.
D’autre part, une étude récente reposant sur l’analyse transcriptionnelle
de cellules uniques réalisée sur des cerveaux d’enfants décédés avec
tsa a montré que les cellules dont les perturbations du transcriptome
(ensemble des arn messagers d’une cellule) étaient significativement
corrélées avec les signes cliniques, sont les neurones des couches super
ficielles du cortex (couches 2-3), certains groupes d’interneurones (dont
ceux exprimant la parvalbumine ou la somatostatine) et les cellules
microgliales (Velmeshev et coll., 2019). Parmi les voies moléculaires
perturbées dans ces cellules, on retrouve la synaptogenèse et la trans-
mission synaptique ainsi que divers processus développementaux.
Une étude neuropathologique réalisée chez des enfants avec tsa a égale-
ment montré une réduction de la densité corticale de certains groupes
d’interneurones (dont ceux exprimant la parvalbumine ou la calréti-
nine) [Adorjan et coll., 2017]. Les interneurones sont pour la plupart
des neurones inhibiteurs, qui permettent de maintenir la balance
excitation-inhibition et donc un fonctionnement cérébral adéquat. Un
défaut dans cette balance peut entraîner des crises convulsives mais aussi
des déficits cognitifs et comportementaux. De plus, il a été montré que
les interneurones exprimant la parvalbumine jouent un rôle-clé dans la
plasticité cérébrale au cours du développement (Batista et Hensch, 2019).
16
CONTRASTE 51.indd 16 20/04/2020 14:03

Prématurité et tnds
Les différentes étapes du développement cérébral sont finement contrô-
lées par divers programmes génétiques. Cependant l’expérience, l’en-
vironnement et la stimulation pourront moduler, adapter, affiner le
patron initial pour rendre le cerveau adapté à l’environnement. Ces
processus adaptatifs sont l’expression de la grande plasticité du cerveau
en développement et permettent l’apprentissage de nouvelles compé-
tences tout au long de l’enfance et de l’adolescence. L’environnement
peut aussi avoir des effets délétères sur la maturation cérébrale. En
particulier le nouveau-né prématuré est exposé à de nombreux stimuli
qui n’existent que peu ou prou chez un fœtus de même âge, telles des
inflammations (liées par exemple à une chorioamniotite, une souf-
france per partum, une ventilation mécanique, un sepsis ou une entéro
colite nécrosante), des stimulations sensorielles excessives et répétées,
des stimulations douloureuses, le stress, de multiples médicaments
neuroactifs, ainsi que la perte brutale des facteurs d’origine maternelle
et placentaire. Tout facteur d’environnement ou médicament ayant
un effet cérébral est susceptible d’altérer certaines ou plusieurs étapes
du développement cérébral. Les mécanismes majeurs par lesquels ces
facteurs d’environnement peuvent agir sur la maturation cérébrale
impliquent souvent une neuro-inflammation. De plus certaines consé-
quences à long terme pourraient impliquer des facteurs épigénétiques
qui contrôlent l’organisation et la compaction du génome et donc
l’expression des gènes.
Une des cellules-clés dans la neuro-inflammation est la microglie. La
microglie constitue 5 % à 15 % du nombre total des cellules céré-
brales. Des travaux récents chez le rongeur suggèrent que les microglies
cérébrales dérivent d’un pool de précurseurs monocytaires qui enva-
hissent précocement le sac amniotique et le cerveau en développement.
Durant le premier trimestre de la grossesse chez l’homme, les micro-
glies qui pénètrent dans le cerveau ont une morphologie amiboïde.
Cette morphologie évolue progressivement vers un phénotype inter-
médiaire puis mature avec un petit corps cellulaire et de longs prolon-
gements. À la moitié de la grossesse, les populations de microglies sont
17
CONTRASTE 51.indd 17 20/04/2020 14:03

principalement détectées au niveau des faisceaux de substance blanche,

tels les capsules internes et externes, le corps calleux et les carrefours
de faisceaux axonaux (Verney et coll., 2010). C’est précisément au
niveau de ces régions à forte densité microgliale que les prématurés
présentent le plus de lésions de la substance blanche. Les données
expérimentales supportent l’hypothèse que ces microglies jouent un
rôle important dans la genèse de ces lésions (Van Steenwinckel et coll.,
2019). Les études expérimentales démontrent que ces cellules, au cours
du développement cérébral, suite à une inflammation systémique, vont
s’activer et d’une part devenir toxiques pour les cellules avoisinantes
mais aussi perdre les fonctions qu’elles exercent normalement au cours
du développement cérébral.
Jusque récemment, on considérait que la migration des neurones pour
le néocortex était terminée aux alentours de la vingt-quatrième semaine
de grossesse. Cependant des travaux récents suggèrent que l’équipement
en interneurones gabaergiques du néocortex continue à s’enrichir prati-
quement jusqu’au terme. Dès lors une naissance prématurée pourrait
avoir un impact sur cette migration tardive. De façon intéressante, des
études expérimentales dans des modèles de lésions cérébrales associées
à la prématurité (souris et primates non humains) ainsi qu’une étude
neuropathologique chez des enfants nés prématurément ont montré
une raréfaction de certains groupes d’interneurones (notamment ceux
exprimant la parvalbumine) [Stolp et coll., 2019].
Conclusion et perspectives
Les tnds doivent être appréhendés de façon dimensionnelle plutôt
que catégorielle. Leur dimension génétique (certainement complexe)
est évidente mais des facteurs d’environnement (notamment
l’inflammation/neuro-inflammation et ce par exemple dans le cadre
de la grande prématurité) jouent vraisemblablement un rôle important
dans de nombreux cas. De plus des modifications épigénétiques pour-
raient expliquer certains dysfonctionnements persistant à long terme et
représentent une nouvelle voie de recherche pouvant potentiellement
déboucher sur de nouvelles pistes thérapeutiques.
18
CONTRASTE 51.indd 18 20/04/2020 14:03

Des anomalies du développement/fonctionnement synaptiques, des

défauts de connectivité, des déficits en certaines populations d’inter-
neurones, et une homéostasie microgliale compromise représentent les
pistes mécanistiques les plus prometteuses à ce stade.
Une meilleure compréhension des mécanismes génétiques et envi-
ronnementaux pourra permettre à l’avenir de mettre en évidence des
biomarqueurs précoces de tnds et pourrait aussi déboucher, à plus
long terme, sur la mise en place de stratégies thérapeutiques indivi-
duelles (ou de groupes d’individus partageant les mêmes caractéris-
tiques mécanistiques).
Bibliographie
Adorjan, I. ; Ahmed, B. ; Feher,V. ; Torso, M. ; Krug, K. ; Esiri, M. ;
Chance, S.A. ; Szele, F.G. 2017. « Calretinin interneuron density in
the caudate nucleus is lower in autism spectrum disorder », Brain, 140,
p. 2028-2040.
Batista, G. ; Hensch, T.K. 2019. « Critical period regulation by thyroid
hormones: Potential mechanisms and sex-specific aspects », Front. Mol.
Neurosci., 12, p. 77.
Boyle, C.A. ; Boulet, S. ; Schieve, L.A. ; Cohen, R.A. ; Blumberg, S.J. ;
Yeargin-Allsopp, M. ; Visser, S. ; Kogan, M.D. 2011. « Trends in the
prevalence of developmental disabilities in us children, 1997-2008 », Pedia-
trics, 127, p. 1034-1042.
Delorme, R. ; Ey, E. ; Toro, R. ; Leboyer, M. ; Gillberg, C. ;
Bourgeron, T. 2013. « Progress toward treatments for synaptic defects in
autism », Nat. Med., 19, p. 685-694.
Hong, S. ; Dissing-Olesen, L. ; Stevens, B. 2016. « New insights on the
role of microglia in synaptic pruning in health and disease », Curr. Opin.
Neurobiol., 36, p. 128-134.
Larroque, B. ; Ancel, P.Y. ; Marret, S. ; Marchand, L. ; André, M. ;
Arnaud, C. ; Pierrat, V. ; Rozé, J.C. ; Messer, J. ; Thiriez, G. ; Burguet,
A. ; Picaud, J.C. ; Bréart, G. ; Kaminski, M. ; Epipage Study group.
2008. « Neurodevelopmental disabilities and special care of 5-year-old
19
CONTRASTE 51.indd 19 20/04/2020 14:03

children born before 33 weeks of gestation (the epipage study): A longitu-

dinal cohort study », Lancet, 371, p. 813-820.
Stolp, H.B. ; Fleiss, B. ; Arai, Y. ; Supramaniam, V. ; Vontell, R. ;
Birtles, S. ; Yates, A.G. ; Baburamani, A.A. ; Thornton, C. ; Ruther-
ford, M. ; Edwards, A.D. ; Gressens, P. 2019. « Interneuron deve-
lopment is disrupted in preterm brains with diffuse white matter injury:
Observations in mouse and human », Front. Physiol., 30 juillet.
Van Steenwinckel, J. ; Schang, A.L. ; Krishnan, M.L. ; Degos, V. ;
Delahaye-Duriez, A. ; Bokobza, C. ; Csaba, Z. ; Verdonk, F. ;
Montané, A. ; Sigaut, S. ; Hennebert, O. ; Lebon, S. ; Schwendi-
mann, L. ; Le Charpentier, T. ; Hassan-Abdi, R. ; Ball, G. ; Aljabar, P. ;
Saxena, A. ; Holloway, R.K. ; Birchmeier, W. ; Baud, O. ; Rowitch,
D. ; Miron, V. ; Chretien, F. ; Leconte, C. ; Besson, V.C. ; Petretto,
E.G. ; Edwards, A.D. ; Hagberg, H. ; Soussi-Yanicostas, N. ; Fleiss,
B. ; Gressens, P. 2019. « Decreased microglial Wnt/ß-catenin signalling
drives microglial pro-inflammatory activation in the developing brain »,
Brain, 142, p. 3806-3833.
Velmeshev, D. ; Schirmer, L. ; Jung, D. ; Haeussler, M. ; Perez, Y. ;
Mayer, S. ; Bhaduri, A. ; Goyal, N. ; Rowitch, D.H. ; Kriegstein, A.R.
2019. « Single-cell genomics identifies cell type-specific molecular changes
in autism », Science, 364, p. 685-689.
Verney, C. ; Monier, A. ; Fallet-Bianco, C. ; Gressens, P. 2010. « Early
microglial colonization of the human forebrain and possible involvement
in periventricular white-matter injury of preterm infants », J. Anat., 217,
p. 436-448.
20
CONTRASTE 51.indd 20 20/04/2020 14:03

2 Troubles Du Neurodeveloppement Mecanismes

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

2 Troubles Du Neurodeveloppement Mecanismes

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

TROUBLES DU NEURODÉVELOPPEMENT : MÉCANISMES

Distribution électronique Cairn.info pour Érès.

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

Pierre Gressens, directeur de l’umr 1141 NeuroDiderot, Inserm-université de Paris,

CONTRASTE 51.indd 11 20/04/2020 14:03

hyperactivité et déficit de l’attention, épilepsies, microcéphalies, défi-

CONTRASTE 51.indd 12 20/04/2020 14:03

charge d’un enfant présentant un tsa est estimé entre 85 et 550 %

Les tnds : un spectre

CONTRASTE 51.indd 13 20/04/2020 14:03

est passé progressivement d’une approche catégorielle à une approche

Les synapses : formation, stabilisation et élimination

CONTRASTE 51.indd 14 20/04/2020 14:03

– une troisième phase débutant vers la mi-grossesse et s’achevant aux

CONTRASTE 51.indd 15 20/04/2020 14:03

la fonction synaptique. Les astrocytes jouent également un rôle impor-

Les tnds : une pathologie des synapses,

CONTRASTE 51.indd 16 20/04/2020 14:03

CONTRASTE 51.indd 17 20/04/2020 14:03

principalement détectées au niveau des faisceaux de substance blanche,

CONTRASTE 51.indd 18 20/04/2020 14:03

Des anomalies du développement/fonctionnement synaptiques, des

CONTRASTE 51.indd 19 20/04/2020 14:03

children born before 33 weeks of gestation (the epipage study): A longitu-

CONTRASTE 51.indd 20 20/04/2020 14:03

Vous aimerez peut-être aussi