¶ 4-0310

Hyperbilirubinémies et cholestases
génétiques
R. Poupon

On entend par cholestases génétiques les cholestases dues à des mutations inactivatrices portant sur les
gènes codant pour les protéines assurant le transport des acides biliaires et des phospholipides dans la
bile, respectivement ATP8B1 (ou FIC1), BSEP (ou ABCB11), MDR3 (ou ABCB11). Les tableaux cliniques
sont représentés par les cholestases familiales progressives touchant les nourrissons, les enfants, voire les
adultes jeunes, la cholestase récurrente bénigne, la lithiase biliaire de cholestérol des sujets jeunes (ou
« low phospholipid associated cholelithiasis »). La cholestase gravidique résulte de la combinaison de
variations alléliques portant sur les gènes codant les transporteurs biliaires et de facteurs hormonaux ou
d’environnement. Les hyperbilirubinémies génétiques ou constitutionnelles ne s’accompagnent pas de
cholestase. Elles relèvent d’anomalies portant sur le gène UGTA1, responsable de la conjugaison de la
bilirubine à l’acide glucuronique, étape indispensable à l’élimination biliaire, et sur le gène MRP2,
responsable du transport canaliculaire. Les principaux tableaux cliniques sont représentés par la maladie
de Gilbert, les syndromes de Crigler-Najjar et le syndrome de Dubin-Johnson.
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Mots clés : Cholestase ; Acides biliaires ; Acide ursodésoxycholique ; ABCB4/MDR3 ; ABCB11/BSEP ;

FIC1/ ATP8B1 ; Cholestase gravidique ; LPAC ; Cholestase familiale ; Bilirubine ; UGTA1 ; Maladie de Gilbert ;
Syndrome Crigler-Najjar ; Dubin-Johnson ; MRP2

Plan
Hépatocyte

¶ Cholestases génétiques 1
Anomalies héréditaires responsables de cholestase 1
Anomalies des transporteurs et facteurs génétiques Na+ NTCP BSEP FIC1 ?PE, PS
de susceptibilité dans les cholestases acquises 2
AB- AB-
¶ Hyperbilirubinémies génétiques 2
ABCG5 MDR1
Métabolisme de la bilirubine (BR) 2
ABCG8
Gène UGT1A1 3 OC+
Hyperbilirubinémies constitutionnelles 3
Implications pharmacologiques des mutations affectant MDR3
MRP2
le métabolisme de la BR 4 PL
OATP OA-
GSH

■ Cholestases génétiques
On entend par cholestases génétiques, les cholestases secon- AE2 Cl-
daires à des mutations inactivatrices des transporteurs biliaires HCO3-
canaliculaires (ATP8B1 ou FIC1, ABCB11 ou BSEP, ABCB11 ou Cl- CFTR
MDR3) (Fig. 1). D’autres anomalies d’origine génétique peuvent
être responsables de syndrome cholestatique. Il s’agit du déficit
FIC1
en a-1-antitrypsine, de la mucoviscidose, des anomalies des AB-
enzymes de la synthèse des acides biliaires et d’autres formes Na+
très rares de cholestases néonatales et de l’enfant. ASBT
Canal biliaire
Anomalies héréditaires responsables Figure 1. Principaux transporteurs biliaires et leur localisation. OATP :
de cholestase [1-3] organic anion transporter proteins.

Les mutations des gènes codant pour plusieurs transporteurs

ABC sont considérées comme responsables des cholestases [PFIC]) chez l’enfant. Ainsi, les mutations d’un gène codant
familiales progressives (progressive familial intrahepatic cholestasis pour la protéine FIC1 (ATP8B1), présente dans la membrane

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 4-0310 ¶ Hyperbilirubinémies et cholestases génétiques
Microlithiase
Cholestérol Cholestérol
Phospholipides MDR3 Phospholipides
Acides biliaires Acides biliaires
Cholangite
Figure 2. Expression phénotypique de mutations inactivatrices de
ABCB4 (MDR3). L’absence ou la forte diminution des phospholipides
biliaires a pour conséquences, d’une part, la précipitation de cholestérol et
la formation de microcalculs et, d’autre part, une inflammation biliaire
(cholangite) du fait de leur rôle cytoprotecteur vis-à-vis des molécules
cytotoxiques (acides biliaires).
canaliculaire et dans les cholangiocytes, mais aussi dans le
pancréas et l’intestin, sont responsables de la maladie de Byler
(cholestase familiale de type 1). Les enfants présentent une
cholestase ictérique à gamma glutamyltransférases (cGT)
normales, évoluant rapidement vers une cirrhose et une
défaillance hépatique, justifiant la transplantation hépatique.
Les mutations de FIC1 sont aussi responsables de cholestase
récurrente bénigne de type 1 (BRIC-1). Certains patients se
présentant initialement comme des BRIC-1 peuvent évoluer vers
une cirrhose biliaire, probablement du fait d’une activité
résiduelle de la protéine insuffisante ou de facteurs aggravants
surajoutés. Les mutations de FIC1 entraînent une perte de
l’asymétrie en phospholipides de la membrane canaliculaire et
rendent celle-ci très vulnérable aux effets détergents des acides
biliaires hydrophobes avec, comme conséquence, la perte des
fonctions de transport. D’autres mécanismes sont nécessaires
pour expliquer les manifestations extrahépatiques de la maladie
(surdité, diarrhée, pancréatite, lithiase rénale). La transplan-
tation hépatique ne corrige pas les manifestations extrahépati-
ques de la maladie de Byler.
La cholestase familiale de type 2 est également une maladie
cholestatique sévère, conduisant à l’insuffisance hépatique. Les
mutations de BSEP sont responsables du phénotype clinique de
ces patients. Les manifestations extrahépatiques sont absentes.
L’activité sérique des cGT est normale. Dans une cohorte de
109 familles, un carcinome hépatocellulaire ou un cholangio-
carcinome sont survenus chez 15 % des enfants. L’incidence
était particulièrement élevée quand les patients étaient porteurs
homozygotes de mutations non-sens. Les mutations de BSEP
sont à l’origine de la cholestase récurrente bénigne de type 2
(BRIC-2).
La cholestase familiale de type 3 est secondaire à des muta-
tions du gène MDR3. La protéine est absente ou faiblement
exprimée dans le foie de ces patients. Au cours de cette maladie
cholestatique, il existe une inflammation et une altération des
petites voies biliaires. La bile de ces patients est caractérisée par
une concentration très basse en phospholipides. La maladie
peut se manifester comme une cirrhose biliaire apparemment
cryptogénétique chez l’adulte jeune. Les mutations faux sens,
homozygotes ou hétérozygotes ou non-sens homozygotes du
gène MDR3 sont associées à une forme récurrente de microli-
thiase biliaire du sujet jeune, le syndrome low phospholipid
associated cholelithiasis (LPAC), quelquefois associé à une
cholestase gravidique en fin de grossesse [4]. Les phospholipides
sont nécessaires à la formation des micelles d’acides biliaires et
la solubilisation du cholestérol. En leur absence, les acides
biliaires deviennent toxiques pour les voies biliaires et le
cholestérol précipite. La souris mdr2−/’− développe une cholan-
gite sclérosante et une lithiase de cholestérol [5] (Fig. 2).
2 Traité de Médecine Akos
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Anomalies des transporteurs et facteurs
génétiques de susceptibilité
dans les cholestases acquises [6, 7]
La cholestase intrahépatique de la grossesse est un bon
exemple d’anomalies de fonction des transporteurs hépatobi-
liaires résultant à la fois de facteurs hormonaux ou d’environ-
nement et de facteurs génétiques de susceptibilité. Le tableau
clinique est caractérisé par un prurit associé à une perturbation
des tests biochimiques hépatiques portant préférentiellement sur
l’activité sérique des transaminases lors du troisième trimestre
de la grossesse. Le diagnostic est confirmé par l’élévation
marquée de la concentration des acides biliaires sériques. La
cholestase gravidique peut se compliquer de complications
fœtales (souffrance, mort in utero) et d’accouchement préma-
turé. Il en existe classiquement deux formes selon la normalité
ou non de l’activité sérique des cGT (respectivement 30 % et
70 %), suggérant deux mécanismes physiopathologiques diffé-
rents. Le rôle procholestatique des estrogènes est principalement
attribué à la diminution de l’activité et de l’expression de MRP2
et BSEP. Le rôle de la progestérone et de ses métabolites repose
sur les observations suivantes :
• le déclenchement de la cholestase après administration de
progestérone dans le dernier trimestre de la grossesse ;
• l’augmentation anormale des concentrations sanguines des
dérivés sulfatés de la progestérone ;
• l’inhibition de l’activité de BSEP par certains métabolites de
la progestérone.
En dehors des facteurs hormonaux, le rôle d’un déficit en
sélénium, du virus de l’hépatite C, d’une translocatation
d’endotoxine du fait d’une anomalie de la perméabilité intesti-
nale a été suggéré. Des mutations ou des variants des gènes
codant pour FIC1, BSEP, MDR3, MRP2 et FXR sont associés à la
cholestase gravidique indiquant une très grande variabilité
génétique du syndrome.
L’association aux mutations de MDR3 est la mieux caractéri-
sée et la plus fréquente (environ 15 % à 20 %). Dans la plupart
des cas, mais pas constamment, l’activité cGT est élevée dans
cette situation. Le syndrome LPAC accompagne fréquemment
cette forme de cholestase gravidique. L’administration d’acide
ursodéoxycholique, dès les premiers symptômes, améliore le
prurit et permet souvent de mener la grossesse à terme avec un
risque minoré de souffrance fœtale.
■ Hyperbilirubinémies
génétiques [8-10]
Par convention, la bilirubinémie normale est inférieure à
17 µmol/l. Les valeurs moyennes observées chez la femme
(environ 10 µmol/l) sont plus faibles que celles observées chez
l’homme (environ 13 µmol/l). L’hyperbilirubinémie (HB) peut
être le reflet d’une production exagérée ou d’un défaut d’élimi-
nation par le foie. L’HB au cours des maladies hépatiques
témoigne de leur sévérité. L’HB est observée chez 5 % à 10 %
de la population générale en l’absence de tout signe d’hémolyse
ou d’atteinte hépatique. Ces HB sont souvent familiales et
comprennent des formes allant de la maladie de Gilbert (MG),
caractérisée par une HB modérée, aux formes sévères de syn-
drome de Crigler-Najjar (SCN) avec lésions cérébrales (ictère
nucléaire).
Métabolisme de la bilirubine (BR) [8] (Fig. 3)
La BR est le produit du catabolisme de l’hémoglobine des
globules rouges et des hémoprotéines dans le système réticu-
loendothélial, principalement dans la rate. Environ 250 mg de
BR sont ainsi formés chaque jour. La BR très lipophile, relarguée
dans le sang, est liée à l’albumine et ne passe pas dans les
urines. Elle est captée au pôle sinusoïdal des hépatocytes par un

Figure 3. 250 mg de bilirubine sont formés chaque jour. La bilirubine
non conjuguée fixée à l’albumine est transportée dans l’hépatocyte par les
protéines SLC21A6, OATP2 et OATP-C. La bilirubine est conjuguée à une
puis deux molécules d’acide glucuronique dans le réticulum endoplasmi-
que, puis excrétée dans le canalicule biliaire par MRP2. Le métabolisme
hépatique de la bilirubine est contrôlé par trois facteurs de transcription,
CAR, PXR et FXR. Rif : rifampicine ; Dex : dexaméthasone ; PBal : phéno-
barbital ; BA : acides biliaires ; B : bilirubine non conjuguée ; B(GA) et
B(GA)2 : bilirubine conjuguée à une et deux molécules d’acides glucuro-
niques ; OATP : organic anion transporter proteins.
transporteur appartenant à la famille des organic anion transpor-
ter proteins (OATP) et se fixe sur des protéines appelées ligandine
et protéine Z. Transportée dans le réticulum endoplasmique, elle
est conjuguée à l’acide glucuronique pour former des mono- et
diglucuronides. L’enzyme responsable est l’uridine diphospho-
glucuronate-glucuronosyl transférase (UDP-GT). Cette conjugai-
son transforme la BR en un composé hydrosoluble capable
d’être excrété dans la bile, voire les urines. Une petite fraction
est prise en charge par la protéine multidrug resistance proteine 3
(MRP3) située à la membrane sinusoïdale et rejetée dans le sang.
Ce transport reverse explique la présence de bilirubine conjuguée
(jusqu’à 7 µmol/l) dans la circulation sanguine. La plus grande
partie de la BR conjuguée est excrétée dans le canalicule biliaire
par MRP2, un transporteur canaliculaire qui assure l’excrétion
de composés sulfatés, glucuronidés ou conjugués au glutathion.
Le transport canaliculaire est l’étape limitante du métabolisme.
Une petite fraction est absorbée dans l’iléon et excrétée dans les
urines sous forme d’urobiline. La conjugaison et le transport
canaliculaire sont positivement régulés par deux facteurs de
transcription, le pregnane X receptor (PXR) et le constitutive
androstane receptor (CAR). La BR stimule sa propre clairance en
activant CAR. La rifampicine et le phénobarbital sont de
puissants activateurs de PXR et CAR respectivement.
Gène UGT1A1 [8]
Le locus UGTA1 est situé dans la région q37 du chromosome
2. Il contient 13 gènes codant les UDP-GT, chacun comprenant
un exon 1 unique et quatre exons communs. Chaque exon a
son propre promoteur où se trouve une TATAA box régulant la
transcription de l’enzyme. La TATAA box contient normalement
6 TA : (TA6) TAA. En cas de mutation affectant l’exon, UDP-GT
est structurellement altérée et inefficace. Si la mutation affecte
la TATAA box du promoteur, l’activité est simplement réduite.
Outre le métabolisme de le BR, UGTA1 est impliqué dans la
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Hyperbilirubinémies et cholestases génétiques ¶ 4-0310
détoxification des xénobiotiques tels que rifampicine, tolbuta-
mide, paracétamol, irinotécan et inhibiteurs des protéases anti-
VIH. L’expression réduite de UGTA1 pourrait expliquer la
susceptibilité aux effets toxiques de ces xénobiotiques.
Hyperbilirubinémies constitutionnelles
Maladie de Gilbert (MG)
MG (ou syndrome de Gilbert) est caractérisée par une éléva-
tion modérée et fluctuante de la bilirubinémie sous forme de BR
non conjuguée sans qu’il s’y associe de signes évidents de
maladie hépatique ou d’hyperhémolyse. L’anomalie génétique
se situe dans la TATAA box qui contient sept TA au lieu de six.
Les patients sont homozygotes pour cette mutation appelée
UGTA*28. Certains arguments suggèrent que le phénotype ne
pourrait s’expliquer que par l’existence surajoutée d’anomalie de
la captation hépatique de la BR ou d’une hémolyse infraclini-
que. Cette maladie ne justifie pas de traitement.
Syndromes de Crigler-Najjar
Dans le type 1, la BR est très élevée, plus de 300 mg/l. Dans
le type 2, la BR se situe entre 50 et 300 mg/l. Les mutations se
situent au niveau des cinq exons communs codants. Le phéno-
barbital est capable de diminuer la BR dans le type 2 et peu ou
pas dans le type 1. Dans les deux types, les mutations sont
récessives. Cependant, dans le type 2, certaines mutations
pourraient apparaître comme dominante-négatives. Le traite-
ment des formes majeures avec risque d’atteintes nucléaires
repose sur la photothérapie et la transplantation hépatique.
Ictère physiologique néonatal
La BR non conjuguée peut atteindre des concentrations de
l’ordre de 60 mg/l les 4 jours qui suivent la naissance, mais
revient en moins de 2 semaines à la normale. On attribue cet
ictère physiologique à une immaturité des transporteurs hépa-
tiques ou à une anomalie de l’hématopoïèse.
Ictère au lait maternel
Cet ictère cesse dès la suppression du lait maternel. Il pourrait
être dû à un défaut génétique similaire à celui de la MG,
associée à la présence dans le lait maternel d’inhibiteurs de
l’activité de UDP-GT.
“ Points essentiels
• Les mutations inactivatrices de ATP8B1 (FIC1) sont
responsables de la maladie de Byler ou cholestase familiale
progressive de type 1.
• La maladie de Byler se traduit cliniquement par une
cholestase associée à une activité sérique normale des
cGT.
• Les mutations hétérozygotes de AT8B1 sont en partie
responsables des cholestases récurrentes bénignes.
• Les mutations inactivatrices de ABCB11 sont respon-
sables de la cholestase familiale progressive de type 2.
• Les mutations hétérozygotes de ABCB11 sont en partie
responsables des cholestases récurrentes bénignes.
• Les mutations inactivatrices de ABCB4 sont respon-
sables de la cholestase familiale progressive de type 3.
• Les mutations hétérozygotes de ABCB4 sont
responsables de lithiase biliaire cholestérolique récidivante
chez les sujets jeunes.
• Les mutations hétérozygotes des gènes codant ou
régulant les transporteurs biliaires sont à l’origine des
cholestases gravidiques.
3
 4-0310 ¶ Hyperbilirubinémies et cholestases génétiques
Syndrome de Dubin-Johnson [9]
Il s’agit d’une condition bénigne caractérisée par une éléva-
tion de la bilirubine conjuguée associée à des tests hépatiques
normaux. Le profil pharmacocinétique de la BSP est caractéris-
tique avec une disparition initiale normale suivie d’une remon-
tée tardive témoignant du défaut de sécrétion canaliculaire. Le
foie est noir à la cœlioscopie du fait de dépôt de lipofuchines
dans les hépatocytes. Le syndrome est associé à des mutations
de MRP2 altérant soit son routage, soit sa fonction.
Syndrome de Rotor
Cet état rarissime combine un défaut de captation et de
transport de la bilirubine. L’anomalie génétique n’est pas
connue.
Implications pharmacologiques
des mutations affectant le métabolisme
de la BR [10]
UGTA1 et MRP2 sont impliquées dans le métabolisme et la
détoxification de certains xénobiotiques. Certains effets indési-
rables de l’irinotécan, de l’indinavir, de l’atazanavir seraient liés
à des variations alléliques de UGTA1, et en particulier au
génotype UGTA1*28. De même, la diminution de l’activité de
MRP2 pourrait rendre compte d’effets indésirables de certains
xénobiotiques.
R. Poupon (raoul.poupon@sat.aphp.fr).
UPMC Université Paris VI, France, Inserm, UMR S 938, Paris, France.
Service d’hépatologie et Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine,
75012 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Poupon R. Hyperbilirubinémies et cholestases génétiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de
Médecine Akos, 4-0310, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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4 Traité de Médecine Akos
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■ Références
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cholestasis. Gut 2000;47:1-5.
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Identification of a novel 97C>G nonsense mutation of the
MRP2/ABCC2gene in a patient with Dubin-Johnson syndrome and
analysis of the effects of rifampicine and ursodeoxycholic acid on
serum bilirubin and bile acids. Am J Gastroenterol 2006;101:2427-32.
[10] Strassburg CP. Pharmacogenetics of Gilbert’s syndrome.
Pharmacogenomics 2008;9:705-15.
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