Introduction

"Le paludisme, également connu sous le nom de malaria, est l'une des maladies infectieuses les plus
répandues dans le monde, touchant des millions de personnes chaque année. Cette maladie parasitaire,
transmise par les piqûres de moustiques infectés, constitue un fardeau considérable pour la santé
mondiale et exerce un impact socio-économique significatif dans les régions touchées. Le traitement et
la prévention efficaces du paludisme sont donc essentiels pour réduire la morbidité et la mortalité
associées à cette maladie.L'antipaludéen ou antipaludique est un produit naturel ou de synthèse
pouvant être administré par voie orale, parentérale ou rectale, à dose unique ou répétée, et qui permet
de détruire le Plasmodium ou de bloquer sa croissance afin de prévenir ou de guérir le paludisme. Il joue
un rôle central dans la lutte contre le paludisme. Ces médicaments sont spécifiquement conçus pour
cibler le parasite du paludisme dans l'organisme humain et ralentir sa multiplication, réduire les
symptômes et prévenir les complications graves. Ce travail a pour objectif d'etudier les antipaludéens, en
se concentrant sur les différentes classes d'antipaludeen, et leurs mécanismes d'action.

GÉNÉRALITÉS

1-Notions de Base sur le Paludisme

Le paludisme encore appelé malaria ou fièvre c'est une maladie parasitaire endémique. Il est transmis
par un moustique, l’anophèle femelle hématophage.

Il existe cinq espèces de parasites qui transmettent l’infection paludéenne aux humains: Plasmodium :
falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, et Plasmodium knowlesi.

Les moustiques se nourrissent principalement et vivent à l’intérieur des maisons ;c’est en fin de soirée
qu’ils piquent le plus. Ils se reproduisent dans les eaux douces peu profondes, comme les mares
d’eau.Tout le monde est vulnérable à l’infection au paludisme ;toutefois, les femmes enceintes et les
enfants de moins de cinq ans sont ceux qui supportent la plus lourde charge du paludisme. Les enfants
de moins de cinq ans sont vulnérables parce qu’ils n’ont pas encore développé une immunité protectrice
contre les formes les plus graves de la maladie. Les femmes enceintes et leurs nouveau-nés sont aussi
vulnérables, puisque le paludisme peut augmenter le risque d’avortement spontané et le risque pour
l’enfant d’avoir un poids faible à la naissance, ainsi que le décès de la mère et du nouveau-né.

2- La Transmission du Paludisme

Une personne est atteinte de paludisme après avoir été piquée par un moustique anophèle femelle
infecté avec un des parasites Plasmodium. Le parasite pénètre dans le flux sanguin humain et va se loger
dans le foie. Dans le foie, le parasite mûrit et se reproduit avant d’être relâché dans le flux sanguin. Cette
période de temps est appelée la période d’incubation, pendant laquelle l’être humain ne montre aucun
symptôme. L’apparition des symptômes survient généralement 9 à 30 jours après qu’une personne ait
été piquée par un moustique infecté.

3- cycle du plasmodium chez l’anophèle et chez l’homme

La piqûre d’un anophèle infestée injecte des sporozoïtes dans un capillaire sanguin. Après un court
séjour dans le sang, les sporozoïtes gagnent le foie pour s’y multiplier. Au terme de cette phase
asymptomatique, des mérozoïtes sont libérés dans le sang tandis que des formes quiescentes
(hypnozoïtes) restent dans le foie chez Plasmodium vivax et ovale et peuvent provoquer des accès de
reviviscence des années plus tard. Après pénétration dans les hématies, les mérozoïtes se transforment
en trophozoïtes puis en schizontes dont l’éclatement libère des mérozoïtes, capables d’infester de
nouvelles hématies, et des composés pyrogènes, responsables des fièvres chez le patient. Après
plusieurs cycles apparaissent des gamétocytes males et femelles. Lors de son repas sanguin, l’anophèle
femelle va ingérer les gamétocytes présents dans le sang du patient, permettant la reproduction sexuée
avec production de sporozoïtes dans les glandes salivaires du moustique.

Figure : schéma d’illustration du cycle du plasmodiu chez l’anophèle et chez l’homme

CLASSE D’ANTIPALUDEEN

Les antipaludéens peuvent être classés en plusieurs catégories en fonction de différents critères, tels que
leur groupe de medicament, leur mécanisme d'action, leur structure chimique, leur origine ou leur
utilisation clinique.

Les principaux antipaludiques actuels peuvent être classés selon leur mode d’action en deux catégories :
A) les schizonticides

Ce groupe comprend les dérivés quinoléiques et les dérivés de l’artémisinine.

- les dérivées quinoléines : ce sont les amino 4 quilonléines (chloroquine, amodiaquine), et les
aminoalcools (quinine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine, primaquine)

- dérivés de l’artémisine : artéméther, artésunate, arténimol

B) Inhibiteurs des acides nucléiques ou antimétabolites

Ce groupe comprend les antifolates, les naphtoquinones. Les antifolates sont répartis en deux familles,
les antifoliques (sulfamides, dont la sulfadoxine ; sulfones), et les antifoliniques (proguanil,
pyriméthamine).

MODE d'ACTION

La compréhension des différents modes d’action cellulaires des agents antipaludiques est essentielle
pour optimiser leur emploi et comprendre les mécanismes qui sont impliqués dans la résistance
plasmodiale. Selon les classes d'antipaludéen cité plus haut on distingue deux site d'action

* schizontocides : elimite les schizontes du parasite du paludisme dans le globule rouge infecté

*es inhibiteurs des acides nucléiques : bloquent la synthèse métabolique et les processus oxydatifs et les
molécules qui interviennent sur les processus membranaires.

STRUCTURE CHIMIQUE

MECANISME D’ACTION DES ANTIPALUDEENS

A-cas des schizontocide

Les schizontocides sont une classe d'antipaludéens qui ciblent spécifiquement les schizontes, les formes
asexuées du parasite du paludisme présentes dans les globules rouges infectés. Leur objectif principal est
d'éliminer ces schizontes pour réduire la charge parasitaire et les symptômes associés à l'infection. Le
mécanisme d'action des schizontocides implique généralement une perturbation de processus vitaux du
parasite, ce qui entraîne sa mort, et peut varier en fontion du medicament antipaludeen utilisé, de sa
classe et de son interaction avec le parasite du paludisme.

-Les 4-aminoquinoléines (chloroquine, amodiaquine) et les arylamino-alcools (quinine, méfloquine et la

luméfantrine) sont des familles de molécules ayant un mode d'action similaire ils sont utilisé comme de
puissants inhibiteurs de la cristallisation de l'hème durant le stade trophozoïte du cycle sanguin cette
inhibition de la cristallisation de l'hème provoque la mort du parasite par l'accumulation d'hème libre
toxique suite à la protéolyse de l'hémoglobine dans la vacuole digestive.
b- ) Les dérivés de l’artémisinine sont des endopéroxydes qui se lient à l’hè

L'artémisinine et ses dérivés (artésunate, dihydroartéminsinine et artéméther) sont des antipaludiques

puissants à action rapide et temps de demi-vie court. Leur utilisation conjointe avec une drogue
partenaire à demi-vie longue constitue le principal traitement recommandé par l'OMS, nommée thérapie
combinée à base d'artémisinine . L'artémisinine est chimiquement activée par oxydation via l'hème
libéré durant la digestion de l'hémoglobine, et provoque l'alkylation non-spécifique des biomolécules du
parasite comme les lipides, les protéines ou encore l'ADN . Ce mode d'action particulier permet à
l'artémisinine d'éliminer rapidement l'ensemble des stades sanguins du parasite et cette propriété fait
donc des TCA le traitement le plus efficace actuellement disponible.

Les antimétaboliques sont répartis en deux groupes:

- les antifoliques (sulfamides etsulfones) qui agissent en inhibant la dihy d ro p t é ro ate synthétase qui
produit l’acide folique ;
- les antifoliniques (proguanill , pyriméthamine, quinazolines) qui inhibent la DHFR qui intervient dans la
production d’acide folique. L’inhibition de la DHFR bloque la tra n sfo rm ation du dihydrofolate en
tétrahydrofolate qui est un cofacteur essentiel dans la biosynthèse du thymidilate , des bases puriques et
de nombreux acides aminés. Ces molécules sont actives à des degrés dive rs sur lesstades hépatiques et
érythrocytaires du cycle plasmodial . Ces deux familles d’ant i m é t abolites lorsqu’elles sont associées
en thérapeutique agi ssent séquentiellement sur la même voie métabolique du parasite , ce qui permet
en théorie de retarder l’apparition des résistances .
 Les schizonticides tissulaires (appelés également schizonticides hépatiques) : Les schizonticides
tissulaires sont des médicaments qui agissent contre les formes du parasite du paludisme qui se
développent dans les cellules du foie. Ils sont utilisés pour prévenir les rechutes de l'infection
par Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, qui peuvent rester dormants dans le foie pendant
des mois ou des années après l'exposition.
 Les schizonticides sanguins : sont des médicaments qui agissent contre les formes du parasite
du paludisme qui se développent dans les globules rouges. Ils sont utilisés pour traiter les
symptômes et les complications du paludisme, en particulier ceux causés par Plasmodium
falciparum, le plus dangereux et le plus répandu des parasites responsables de cette maladie.
Parmi les schizonticides sanguins, on trouve :
- Les dérivés des quinoléines, comme la chloroquine, la quinine, la méfloquine, la luméfantrine
et la pipéraquine. Ces médicaments interfèrent avec l'utilisation de l'hémoglobine par le
parasite et présentent une action rapide. Cependant, la résistance du parasite à ces
médicaments est un problème majeur dans certaines régions du monde².

STRUCTURE CHIMIQUE
 - Les dérivés de l'artémisinine, comme l'artéméther, l'artésunate et l'arténimol. Ces
médicaments ont une action très rapide et puissante sur les formes asexuées du parasite. Ils
sont souvent associés à d'autres antipaludéens pour éviter l'émergence de résistances².
- Les antifoliques, comme la pyriméthamine et le proguanil. Ces médicaments inhibent la
synthèse de l'acide folique chez le parasite, ce qui bloque sa multiplication. Ils sont également
utilisés en prophylaxie du paludisme².

STRUCTURE CHIMIQUE

 Les gamétocytocides sont des médicaments qui empêchent la formation de gamétocytes chez
les parasites du paludisme. Les gamétocytes sont les cellules qui peuvent se transformer en
gamètes, les formes sexuées du parasite, chez le moustique vecteur. En bloquant cette étape,
les gamétocytocides réduisent le risque de transmission du paludisme d'une personne à une
autre¹.Les principaux gamétocytocides sont les amino-8-quinoléines, comme la primaquine ou
la tafénoquine. Ces médicaments ont aussi une action sur les formes du parasite qui se cachent
dans le foie et peuvent provoquer des rechutes. Ils doivent être pris avec précaution, car ils
peuvent causer une destruction des globules rouges chez les personnes ayant un déficit en
glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)².

STRUCTURE CHIMIQUE

 Les sporonticides sont des médicaments qui empêchent le développement des sporozoïtes
chez les moustiques vecteurs du paludisme. Les sporozoïtes sont les formes infectieuses du
parasite qui sont injectées dans le sang de l'homme lors de la piqûre du moustique. En
bloquant cette étape, les sporonticides réduisent le risque de propagation du paludisme d'une
personne à une autre¹.Parmi les sporonticides, on trouve l'atovaquone et l'ELQ-300, qui sont
des inhibiteurs de la cytochrome bc1, une enzyme impliquée dans la production d'énergie du
parasite. Ces médicaments ont une action rapide et puissante sur les ookinètes et les oocystes,
qui sont les formes intermédiaires du parasite dans le moustique².

STRUCTURE CHIMIQUE

MECANISME D’ACTION
Les schizonticides tissulaires sont des médicaments antipaludiques qui agissent sur les formes intra-
hépatiques du parasite Plasmodium, responsable du paludisme. Ils sont utilisés pour prévenir ou éliminer
les rechutes dues aux formes dormantes (hypnozoïtes) de Plasmodium vivax et Plasmodium ovale¹. Le
principal schizonticide tissulaire est la primaquine, une amino-8-quinoléine qui inhibe la réplication de
l'ADN du parasite². Les antifolates, comme le proguanil et la pyriméthamine, ont aussi une activité
schizonticide tissulaire, mais moins marquée que la primaquine³. Ils agissent en bloquant la synthèse des
acides foliques, nécessaires à la croissance du parasite.