Les Ostéochimionécrose (ONM)

Ostéite induite par les Biphosphonates

Diapositive faite par :

Mezhoud Amirouche
Etudiant 5éme année médecine dentaire
Enseignant encadreur : Dr Ait Mouffok
 Introduction

A l’heure où les progrès de la médecine deviennent de plus en plus palpables

dans nos sociétés, de nouvelles thérapeutiques sont apparues mais non sans
conséquences indésirables.
En l’espèce, les bisphosphonates et les thérapies ciblées sont des traitements
administrés dans le cadre de pathologies osseuses comme l’ostéoporose
postménopausique ou cortisonique, la maladie de Paget, le myélome multiple,
le syndrome SAPHO (Synovite-Acné-Pustulose-Hyperostose-Ostéite),
l’hypercalcémie maligne, l’ostéogenèse imparfaite, la nécrose aseptique de la
hanche et de certains cancers osseux ou cancers associés à des métastases
osseuses (sein, prostate....
Ces médicaments permettent de réduire la résorption osseuse en inhibant
l’activité ostéoclastique. Cependant des complications peuvent apparaitre :
l’ostéochimionécrose
 Ostéochimionecrose
• Définition :
L’ostéochimionécrose est un effet secondaire des traitements par
bisphosphonates décrit pour la première fois par Marx (2003) (3).
L’ostéochimionécrose est une exposition d’os maxillaire nécrosé
(figure 1) qui ne cicatrise pas après 8 semaines d’évolution chez
un patient traité par bisphosphonates ou par thérapies ciblées et
n’ayant pas eu de radiothérapie de la sphère cervico-faciale. Elle
peut survenir spontanément, mais surtout après des soins
dentaires invasifs (extractions dentaires,...) et en majorité au
niveau de l’os mandibulaire (53,54,55).
Figure 1 : Ostéochimionécrose de la
mandibule secteur 3
 Epidémiologie

La prévalence des Ostéochimionécrose est difficile à évaluer.

En effet, l’incidence varie selon plusieurs facteurs : la molécule
utilisée (tableau 1), la voie d’administration, la durée
d’administration et la dose prescrite.
Ainsi, le pourcentage varie entre 0,8 à 12% chez les patients
cancéreux traités par BPs en IV selon les études avec une nette
prédominance féminine (6 à 7 femmes pour 1 homme). Au niveau
de la mandibule, en particulier dans la partie horizontale de la
branche montante, on retrouve beaucoup plus d’ONMs
(Ostéochimionécrose des Maxillaires) comparativement à la région
symphysaire
 Epidémiologie
Selon l’étude de Bamias et coll. (2005), la prévalence de l’ONM est de 6,7 % chez des
patients traités par zolédronate seul ou après pamidronate ou par ibandronate par
voie IV pour une pathologie maligne (61). Selon Woo et coll. (2006) la prévalence de
l’ONM est de 6 à 10 % chez des patients traités pour des affections malignes ,
Dans le cas d’un myélome multiple pour des patients traités avec des BPs par voie IV,
d’après Zervas et coll. (2006), il y aurait 11% d’ONM. Il faut multiplier par 9.5 le
risque d’ONM avec l’utilisation du zolédronate seul par rapport au pamidronate seul,
ou par 4.5 avec l’utilisation de pamidronate et de zolédronate .
Khosla et coll. (2007) estiment le risque d’ostéonécrose maxillaire sous
bisphoshonate oral entre 1 pour 10 000 et 1 pour 100 000 patients traités-année et
entre 1 et 10 pour 100 patients traités par bisphosphonate IV.
Les BPs par voie orale ont une biodisponibilité de 5% contre 50% en IV . Mavrokoki
et coll. (2007) ont prouvé qu’il y a plus d’ONMs chez les patients traités pour une
infection maligne que chez les patients traités pour une ostéoporose. (64) De plus, le
délai d’apparition (en moyenne de 9 à 14 mois) varie notamment selon la durée
d’exposition. Plus celle-ci augmente, plus l’incidence d’ONMs augmente
Ostéochimionécrose
 Etiologies :
Plus le remodelage osseux est important, plus
les BPs sont incorporés dans l’os. C’est pour cela
qu’il y a une concentration élevée de BPs dans
les sites osseux en cours de cicatrisation, dans les
sites tumoraux et dans les zones qui présentent
un taux de remodelage physiologique élevé
comme l’os alvéolaire des maxillaires.
.
 Etiologies :

Certains facteurs causés par les BPs peuvent entrainer la

survenue des ONMs :
-Perturbation du remodelage osseux par inhibition de l’activité
ostéoclasique donnant lieu à une hypocellularité maxillaire.
-Hypovascularisation des maxillaires due aux propriétés anti-
angiogéniques de certains BPs.
Par exemple, le zolédronate est un anti VEGF. Or, le VEGF est un
facteur angiogénique favorisant la mitose des cellules
endothéliales, augmentant la perméabilité vasculaire et ainsi la
migration de protéines notamment vers la tumeur
 Etiologies :
-Hyperminéralisation de l’os des maxillaires qui
devient inerte, avec des capacités de remodelage
réduites. Ainsi, lors des microtraumatismes
causés par les fonctions et les parafonctions, la
réparation osseuse est compromise.
-Toxicité pour les tissus mous. Ainsi, lors de
traumatismes muqueux (chirurgical,
prothétique...), il peut se produire une exposition
de l’os sous-jacent puis une surinfection.
 Etiologies :

• Une exposition aux thérapies ciblées peut perturber la fonction

cellulaire et promouvoir la dégradation de l'épithélium.
• Brunello et coll. , Bozas et coll ont rapporté le développement
rapide d’ONM chez des patients qui ont simultanément reçu des
bisphosphonates et le sunitinib, et ils ont mis en évidence le fort
potentiel du sunitinib à provoquer une mucite.
• Cette observation montre que la destruction de la barrière
épithéliale peut être une étape importante dans le
développement de l’ONM.
• L’invasion bactérienne par les actinomyces peut être un facteur
décisif dans l'étiologie des ostéonécroses liées aux médicaments ,
• La colonisation bactérienne avec les actinomyces est pratiquement
omniprésente dans les échantillons de tissus d’ONM
 Diagnostic
• Pour diagnostiquer une ONM il faut pratiquer
un examen clinique et radiologique, et les
mettre en corrélation avec les antécédents du
patient, ses traitements actuels ou passés
 A-Examen clinique
-Lors d’une ONM, il est classique d’observer une muqueuse
ulcérée avec une exposition de l’os alvéolaire nécrosé de
couleur jaunâtre (figure 2), blanchâtre ou grisâtre.
L’ONM est souvent asymptomatique dans les premiers
temps. Cependant, il peut y avoir une surinfection des tissus
mous environnants, avec œdème, drainage purulent, fistule,
ce qui engendre des douleurs spontanées ou à la
mastication et au brossage.
Cela peut même engendrer des mobilités dentaires jusqu’à
la perte des dents, des séquestres et fractures osseux,
conséquence d’une ostéomyélite aigue,
Figure 2 : ostéochimionécrose de la mandibule secteur 4
 B- Examen Radiologique :

• Au début de l’ONM, sur les clichés conventionnels (rétro-alvéolaire,

orthopantomogramme), il y a une absence de signes radiologiques.
• A un stade précoce, la TDM et la scintigraphie permettent une
visualisation des lésions osseuses, avec des zones hypodenses, des
images non spécifiques de séquestre osseux, des images ostéolytiques et
l’absence de signe de remodelage de l’alvéole .
• Le scanner
est plus performant que la panoramique dentaire. En effet, l’extension des
lésions osseuses y est plus visible ainsi que la présence de séquestres. C’est
une vision tri-dimensionnelle qui peut notamment aider pour une
chirurgie.
Il permet d’observer une lymphadénopathie ou la présence d’un os
néoformé secondaire à la réaction périostée. Il aide au diagnostic
différentiel entre les métastases et l’ONM. C’est la méthode d’imagerie qui
présente la meilleure détectabilité.
Figure 3: Orthopanthomogramme et scanner de deux ostéochimionécrose de
la mandibule, la première secteur 4 et la seconde secteur 3
 Classification des ONMs :
Ruggiero et coll. membres de l’American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons (AAOMS)
ont défini en 2006 différents stades de la pathologie en fonction de la clinique, afin
d’établir des stratégies thérapeutiques.
Trois stades sont proposés :
-stade 1 (concerne 27 % des patients) :
défini par la présence d’os exposé ou nécrotique chez des patients par ailleurs
asymptomatiques et qui ne montrent pas de signe d’infection
-stade 2 (concerne 9 % des patients) :
défini par la présence d’os exposé ou nécrotique chez des patients souffrant de
douleurs et ayant des signes cliniques d’infection
-stade 3 (concerne 64 % des patients) :
défini par la présence d’os exposé ou nécrotique chez des patients souffrant de
douleur, d’infection et d’au moins un élément parmi la liste suivante : fracture
pathologique, fistule extra-orale ou ostéolyse s’étendant au bord inférieur de la
mandibule.
 Classification
• Seconde classification de l’AAOMS en 2009 Par
rapport à la version 2006, la nouvelle classification
de 2009
• ajoute un stade 0, ceci afin de ne pas exclure des
patients ayant reçu des BPs, sans exposition
osseuse, aux symptômes non spécifiques, ou
présentant des anomalies cliniques ou
radiographiques, potentiellement liées à des
modifications du métabolisme osseux induites par
les BPs.
 classification
• La classification de Madrid et coll. (2007), selon le degré
d’invalidité engendrée par l’ONM permet de définir les
différentes stratégies thérapeutiques :
• -ONM non invalidante (tous les critères réunis): douleur
absente ou contrôlée (EVA ≤ 3), infection absente ou
contrôlée, mastication possible, vie sociale acceptable
• -ONM invalidante (un seul critère suffit) : douleur
modérée à sévère (EVA ≥ 3), infection diffuse,
mastication impossible, vie sociale sévèrement
perturbée.
 Diagnostic différentiel
• Il est important de différencier une ONM des autres pathologies pouvant
s’en rapprocher comme :
• -Tumeurs osseuses primitives ou secondaires
• -Ostéoradionécrose
• -Gingivite ulcéro-nécrotique ou maladie parodontale quand la muqueuse est
ulcérée
• -Ostéomyélite
• -Sinusite car les ONMs peuvent parfois avoir une extension au sinus
• -Pathologies périapicales dentaires, une partie des signes cliniques étant
comparables
• -Alvéolite
• -Traumatisme prothétique ou autre
• -Métastase osseuse
• En cas de doute sur le diagnostic, une biopsie et une analyse histologique
peuvent être réalisées.
 Facteurs de risque
• Les ONMs peuvent être spontanées ou secondaires à un traitement, un
traumatisme dentaire (dans 70 à 75% des cas) comme une ulcération muqueuse,
une extraction dentaire, une chirurgie parodontale…
• Facteurs généraux :

• l’âge supérieur à 65 ans

• l’administration de façon prolongée de fortes doses de BPs par IV.
• l’administration de thérapies ciblées anti-angiogéniques et d’autant plus,
l’administration conjuguée avec des BPs.
• l’insuffisance rénale (les BPs étant éliminés par les reins, une altération de leur
fonction entrainerait donc une accumulation dans l’organisme de BPs)
• l’intoxication alcoolo-tabagique
• le diabète (car il provoque une baisse du remodelage osseux par ischémie micro
vasculaire)
• rare cas suite au traitement de l’ostéoporose , en majorité chez des patients traités
pour une maladie métastatique osseuse où les doses sont 12 fois supérieures
• la chimiothérapie et les corticoïdes pourraient agir comme cofacteurs
 Facteurs de risque
• Facteurs loco-régionnaux :
• la présence de foyers infectieux bucco-
dentaires ou parodontaux
• la mauvaise hygiène bucco-dentaire
• un traumatisme muqueux du à des prothèses
mal équilibrées ou en présence des exostoses
• un traumatisme dentaire
 BIPHOSPHONATE
• Définition
Les BPs sont des molécules synthétiques analogues des pyrophosphates
inorganiques naturels.
Ces dérivés des pyrophosphates ont une importante affinité pour les
cristaux d’hydroxyapatite.
Ils sont constitués de deux groupes phosphonates liés à un atome de
carbone (liaison P-C-P) et de deux chaînes latérales R1 et R2 à l’origine des
propriétés pharmacologiques de chacun des produits . Il existe deux classes
de BPs :
-les non-amino-BPs (étidronate, clodronate)
-les amino-BPs (risédronate, alendronate, pamidronate, ibandronate,
zolédronate) qui ont une fonction amine terminale (NH2) et ont une activité
ostéoclastique 10 000 à 20 000 fois supérieure aux BPs simples. (86) Le
mode d’action des BPs varie selon la présence ou non de la fonction NH2
 Mode d’Action
• Le rôle principal des BPs est de diminuer la résorption osseuse par
l’inhibition de l’activité des ostéoclastes. Les BPs vont se lier aux
cristaux d’hydroxyapatite avec une forte affinité.
• Ils vont agir sur les ostéoclastes. Ils vont être internalisés par les
ostéoclastes au cours de la résorption de la matrice osseuse.
• Les BPs simples vont être métabolisés en des composés non
hydrolysables de l’adénosine triphosphate (ATP) dont l’accumulation
est cytotoxique et entraîne une apoptose des ostéoclastes .
• les aminoBPs (deuxième et troisième génération), dans les
ostéoclastes, vont inhiber des enzymes clés de la voie du mévalonate
et donc empêcher la production de farnésyl-pyrophosphate et de
géranyl-pyrophosphate indispensables à l’activité des ostéoclastes
 Mode d’action
• ils ont une action anti-angiogénique en diminuant
la vascularisation et la prolifération des cellules
endothéliales, en provoquant leur apoptose.
• Les BPs inhibent les calcifications extra-osseuses
en régulant le métabolisme du calcium endogène
d’une part et par action sur le cholestérol
• Enfin, le dernier rôle connu des BPs est son effet
anti-inflammatoire
 Indication
• Utilisés au préalable dans le traitement de la maladie de Paget, les BPs
servent aussi pour traiter le myélome multiple, les métastases osseuses
des cancers (sein, prostate…), l’ostéoporose post-ménopausique ou
cortisonique, l’hypercalcémie maligne, la nécrose aseptique de la hanche,
l’ostéogenèse imparfaite, et le syndrome SAPHO (pathologie du système
ostéo-articulaire associée à des manifestations cutanées. Il s'agit de : la
Synovite, l'Acné, la Pustulose palmo-plantaire souvent psoriasique,
l'Hyperostose et l'Ostéite) (tableau 2 et 3).
• Une des possibles utilisations à venir des BPs serait le traitement des
parodontites. Une parodontite se caractérise par une perte d’os alvéolaire
et à terme la perte des dents par mobilité dentaire et perte de leur
support. Les BPs diminuent la résorption osseuse, les études montreront
peut être une action des BPs sur les maladies parodontales en améliorant
le tableau clinique
Tableau 2 : Les molécules de BPs les plus utilisées
Tableau 3 : Indications des BPs
 Therapeutique
• La prise en charge des ONMs doit être
pluridisciplinaire (les chirurgiens-dentistes, les
ORL, les chirurgiens maxillo-faciaux, les
radiologues, les oncologues, les
rhumatologues, les médecins généralistes, les
gériatres), en milieu hospitalier, et se divisent
en deux phases : la prévention et le traitement
 A-Prévention
• La prévention est primordiale pour tous les patients traités par BP et par
thérapie ciblée. Avant l’instauration du traitement, il est important, dans
un premier temps, d’informer le patient sur le risque d’ONM associé au
traitement, les facteurs de risques de survenue d’ONM, les signes cliniques
et l’importance d’un suivi régulier et de la prévention. Ensuite, comme
pour tout patient, une anamnèse complète doit être réalisée avec
notamment les modalités du traitement (molécule, voie d’administration,
date du début du traitement )
• Un bilan bucco-dentaire avec un examen clinique et radiologique
(orthopantomogramme et rétro-alvéolaire) doit être minutieusement
effectué.
• En effet, l’ONM peut être due à un geste de chirurgie dentaire invasif
pendant le traitement. Il faut donc éliminer tous les foyers infectieux,
extraire les dents de mauvais pronostic, revoir les prothèses mal adaptées
pouvant provoquer des traumatismes des muqueuses…
 A- Prévention
• Enfin, le dentiste soulignera l’importance de l’hygiène bucco-dentaire
(brossage, bain de bouche) et assurera un suivi tous les 4 à 6 mois.
• Une administration de vitamine D peut être prescrite en complément .
• Si lors de la mise en état bucco-dentaire, un acte de chirurgie a été
nécessaire comme une avulsion, il est préférable d’attendre la
cicatrisation avant de débuter le traitement (selon le rapport
bénéfice/risque par rapport à la gravité de la pathologie générale).
• Durant le traitement, les soins conservateurs peuvent être réalisés,
ainsi que les soins parodontaux non invasifs, les traitements
endodontiques, les prothèses fixées et amovibles. A l’inverse, les
extractions, les chirurgies parodontales, implantaires, osseuses et
apicales et l’orthodontie sont à proscrire,
 A- Prévention
• Si pendant le traitement par thérapie ciblée, un acte chirurgical
est nécessaire, il faut ouvrir une fenêtre thérapeutique.
• Elle commence de 2 à 8 semaines avant l’acte et se poursuit
jusqu’à 4 semaines après l’acte, soit jusqu’à la fin du temps de
la cicatrisation muqueuse.
• A l’inverse, pour les BPs, la fenêtre thérapeutique n’est plus
d’actualité car ils sont fixés durablement dans l’os. L’acte sera
réalisé sous antibiothérapie et une couverture muqueuse
soigneuse par colle de fibrine et suture sera réalisée à la fin des
extractions qui auront été les moins traumatiques possibles .
• Une anesthésie sans vasoconstricteur doit être privilégiée.
Figure 3: Précautions d’emploi en cas d’extraction dentaire chez
les patients traités par BPs pour un cancer
 Traitements curatifs
• Le traitement des ONMs consiste, pour la
plupart des cas, en une association d’un
traitement médical et d’un traitement
chirurgical
 A-Traitement Médical
• D’après la littérature le traitement médical seul n’induit que peu d'amélioration
des lésions d’ONM à la fois pour les patients cancéreux et non cancéreux.
• En présence d’ONM, il faut que le patient ait une hygiène bucco-dentaire
irréprochable.
• Le bilan radiologique permet d’évaluer l’ampleur de la lésion. Un traitement
antalgique et antiseptique local (bain de bouche à base de chlorhexidine 0.1%)
est mis en place.
• En cas d’ONM, en présence de symptômes (stade 2 et 3 de la classification
Ruggiero et coll :
• une antibiothérapie systémique à large spectre est mise en place avec des
pénicillines, ou métronidazoles, ou quinolones, ou clindamycine ou en cas
d’allergie aux pénicillines : doxycycline, ou érythromycine.
• Cela permet de diminuer temporairement les douleurs.
• Dans 20 % des cas, c’est une association de plusieurs antibiotiques qui est
prescrite.
 A- traitement médical
• Exemple :
• Amoxicilline (1.5g) + métronidazole (750mg)
par jour, pendant 14 jours ;
• en cas d’allergie aux pénicillines : clindamycine
(300 mg, 3 fois par jour, pendant 14 jours) ou
azithromycine (250 mg par jour, pendant 10
jours).
 A- Traitement médical
• Le but du traitement du stade non invalidant de la
classification de Madrid et al (94), est d’éviter de
passer à la forme invalidante.
• Il comprend :
• -traitement médical : antiseptique local
(chlorhexidine),
• antibiothérapie au long cours (amoxicilline 2g/j +
métronidazole 1.5 g/j) (125)
• -traitement chirurgical : élimination des séquestres.
 B- Traitement Chirurgical
• Pour la forme invalidante de Madrid et coll.
• le traitement n’est pas clairement défini. Il faut contrôler
les infections diffuses, les fistules, réduire les fractures et
permettre au patient de revenir à un stade non invalidant.
• Un débridement chirurgical doit dans certains cas être
opéré avec des résections (figure 4).
• Des reconstructions, par greffe de péroné par exemple,
ont été essayées mais cela a été abandonné en raison de
la mauvaise vascularisation du site receveur qui entrainait
la perte du greffon.
 B- Traitement Chirurgical
• Les pourcentages de guérison sont variables, de 17,3 à 17,6% pour la
thérapie médicale ou chirurgicale, à 46,3% pour le débridement par un
lambeau libre ou par des procédures de résection chirurgicale .
• Concernant les patients oncologiques, une intervention chirurgicale doit
être réfléchie selon l'état général et l'espérance de vie. Si une anesthésie
générale est contre indiquée cela va limiter la procédure chirurgicale et
confirmer le choix d’une thérapie chirurgicale miniinvasive pour les
premiers stades 1 et 2 des ONMs (Ruggiero et coll.
• Pour le stade 3, notamment avec des fractures mandibulaires, la
chirurgie consiste en une résection osseuse avec une extension jusqu’à
des marges saines où les points de saignement et les surfaces osseuses
ont une couleur normale. Il faut une résection large pour éviter la
réapparition de de l'exposition de l'os s’il reste du tissu nécrotique.
 B-Traitement chirurgical
• Dans certains cas, une chirurgie conservatrice, mini-
invasive avec maintien de l'intégrité globale de la
mâchoire, est préconisée.
• La technique mini-invasive d'ablation du tissu osseux
nécrosé entraîne des saignements au niveau de l'os sain
qui aideraient dans la revascularisation à venir .
• Cela peut être un simple curetage de débridement de la
zone nécrosée, ou une séquestrectomie.
• Dans d’autres cas, la chirurgie peut être plus importante
avec une résection de grandes portions d'os.
Figure 4 : Traitement d’une ostéochimionécrose des maxillaires
 Conclusion
• Les bisphosphonates et les thérapies ciblées, nouveaux traitements
anticancéreux, permettent d’agir sur différentes pathologies malignes et sur
l’ostéoporose, mais leur action anti-angiogénique favorise l’apparition
d’exposition osseuse dans la cavité buccale.
• L’adoption d’une attitude préventive est donc primordiale pour éviter une
nécrose osseuse des maxillaires soit spontanée, soit en réponse à un acte de
chirurgie dentaire.
• Cette prévention passe par l’information auprès des patients des risques
d’ostéonécrose, des symptômes, de la nécessité de faire régulièrement des
bilans bucco-dentaires, mais aussi de l’importance de l’hygiène bucco-dentaire.
• La formation des professionnels de santé joue également un rôle important.
Avec une population vieillissante, le nombre de pathologies se traitant par BPs et
thérapies ciblées est en augmentation et donc les professionnels de santé
doivent savoir dépister précocement et traiter ces nouveaux patients