Dossier

Papillomavirus : les virus

et la physiopathologie
de l’infection
Sophie Alain, Sébastien Hantz, François Denis
Service de bactériologie-virologie-hygiène, Hôpital Dupuytren, CHU de Limoges, 2 avenue
Martin Luther-King, 87042 Limoges
<sophie.alain@unilim.fr>

Les papillomavirus constituent une vaste famille de plus de 200 petits virus à
ADN non enveloppés, capables d’infecter l’Homme et de nombreux mammifè-
res, avec une spécificité d’espèce étroite. Leur tropisme est strictement épithélial
et on distingue, comme appartenant à des genres différents, papillomavirus
muqueux et papillomavirus cutanés. Ils sont responsables de tumeurs bénignes
et malignes chez l’homme et chez l’animal, et ont été à l’origine du premier
modèle de tumeur liée à un virus à ADN, découvert en 1920 par Shope chez le
lapin. Chez l’Homme, les HPV (Human papillomavirus) sont responsables de
100 % des cas de cancer du col utérin et sont impliqués dans de nombreux
cancers cutanés et muqueux. Tous les types viraux ne sont pas oncogènes et on
distingue les HPV oncogènes dits à haut risque (HPV HR) et les HPV non
oncogènes dits à bas risque (HPV BR). Le pouvoir oncogène des HPV oncogènes
repose essentiellement sur deux oncoprotéines virales possédant des propriétés
transformantes, E6 et E7, capables d’interagir avec les produits des gènes sup-
presseurs de tumeur p53 et pRB. Le mode d’action de E6 et de E7 est en réalité
plus complexe. Capables d’établir la persistance virale, indispensable au
développement d’un cancer, elles interagissent avec de nombreuses protéines
régulant le cycle cellulaire et la stabilité génétique de la cellule. Elles interfèrent
également avec le système immunitaire en diminuant la réponse cytotoxique et
la réponse interféron. Si le type viral est déterminant, le terrain génétique de
l’hôte est également un facteur impliqué dans la persistance virale et la cancé-
rogenèse, et les travaux les plus récents suggèrent l’existence de « barrières
génétiques » contre l’infection par les HPV.
Mots clés : papillomavirus, cancer du col utérin, cancer cutané, cycle viral, oncogenèse

L es papillomavirus représentent
une vaste famille de petits virus
nus à ADN, à tropisme épithélial,
dont une caractéristique essentielle
est de favoriser la prolifération,
bénigne ou maligne, des cellules
qu’ils infectent. Ces virus ubiquitaires
infectent l’Homme et de nombreuses
doi: 10.1684/mtp.2010.0275
en 1976 et confirmée ultérieurement
par les études épidémiologiques
et fondamentales. Certains modèles
animaux, comme le papillomavirus
de Shope chez le lapin « cotton-
tail », le papillomavirus du chien ou
le papillomavirus bovin, ont large-
ment contribué à la compréhension

mtp espèces animales, et sont générale-

ment spécifiques d’espèce. La respon-
sabilité des papillomavirus humains
dans le développement d’un cancer
Tirés à part : S. Alain
du col utérin a été suggérée pour la
première fois par Harald zur Hausen
des fonctions des principales protéi-
nes virales en relation avec le terrain
génétique, et posé les principes de la
protection par les anticorps neutrali-
sants. Les pathologies associées chez
l’Homme varient selon le génotype

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

5
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection

impliqué. Les mécanismes régissant le tropisme cutané ou
muqueux, l’évolution des lésions vers la régression spon-
tanée, la prolifération maligne ou bénigne, sont com-
plexes, impliquant une interaction étroite entre protéines
virales et protéines cellulaires, et constituent un champ de
recherche très actif du fait de leur implication thérapeu-
tique potentielle.
Structure des papillomavirus
Appartenant à la famille des Papillomaviridae, les
papillomavirus ont en commun une structure compacte
(diamètre 55 nm), comportant un génome circulaire de
petite taille (8 000 paires de bases), codant 8 à 9 protéines
selon le génotype (figure 1) [1]. Ce génome est associé à
des histones cellulaires pour former un minichromosome.
Il est entouré d’une capside constituée de pentons
comportant une protéine majeure, L1, associée à une pro-
téine mineure plus interne, L2. Ces protéines portent des
antigènes de groupe, cibles des anticorps neutralisants.
L1 possède la capacité de s’assembler spontanément en
pseudo-particules virales, propriété exploitée dans la
fabrication des vaccins [2], mais aussi dans l’étude des
mécanismes d’entrée et de diffusion cellulaire du virus.
Les papillomavirus sont des virus dépourvus d’enveloppe
et la structure de leur capside les rend extrêmement résis-
tants, dans le milieu extérieur, à la congélation et à la
dessication, facilitant leur transmission par contact cutané
ou muqueux, mais aussi leur transmission indirecte, par

A B

L2 ADN génomique
L1
Penton de protéine L1
C1
E6 E7
LCR Protéine Fonction
 
7904/1 E1 Réplication (hélicase)
L1   E2 Régulation de la transcription 
et de la réplication
E1
E4 Interaction avec le cytosquelette
E5 Immortalisation/prolifération
E4 E6/E7 Immortalisation/prolifération,
instabilité génétique
L2 E2 L1, L2 Protéines structurales 
E5
C2 Intégration
aire re
lul LC lai
l L1 L2 E6 E7 E1 E2,E4,E5 llu
ce ce
N  R N 
AD AD

Figure 1. Structure des papillomavirus et fonction des protéines virales.

A) Virions : les papillomavirus sont des virus de petite taille, 55 nm, reconnaissables en microscopie électronique ; B) modèle de structure
des papillomavirus. La capside icosaédrique est constituée de pentons de protéine majeure L1. Cette protéine est capable de s’auto-
assembler dans la cellules ou en solution. Cible d’anticorps neutralisants protecteurs contre les réinfections, elle constitue la base des vac-
cins papillomavirus. La protéine mineure de capside L2 est associée à L1 et interagit avec la molécule d’ADN viral. Le génome est constitué
d’une molécule d’ADN double brin circulaire de 8 000 pb associée à des histones cellulaires ; C) structure du génome des alpha-papillo-
mavirus humains (papillomavirus à tropisme génital, type HPV16) et fonction des protéines virales.
C1 : Au cours de l’infection productive, le génome est sous forme épisomale dans la cellule infectée (ADN circulaire double brin). Il com-
porte une région de régulation (LCR), six phases ouvertes de lecture codant des protéines de régulation précoces « early » (E1, E2, E4, E5,
E6, E7) et deux protéines de capside L1 et L2. La phase ouverte de lecture E5 est absente chez les papillomavirus du groupe (à tropisme
cutané, prototype HPV8). Une protéine E8 est codée par certains HPV génitaux. La région de régulation de la réplication virale LCR com-
porte de nombreux sites pour des facteurs de transcription cellulaires, et plusieurs sites de fixation pour le protéine E2. La composition de
la région LCR diffère entre les papillomavirus génitaux et cutanés ; C2 : génome viral dans sa forme intégrée : l’intégration au génome cellu-
laire interrompt la phase ouverte de lecture E2, supprimant la régulation négative de l’expression de E6 et E7 et plaçant E6 et E7 sous
contrôle direct de la région de régulation.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

6
les sécrétions génitales, les surfaces, le linge souillé ou les
mains [3].
Le génome viral comporte une origine de réplication
associée à une région régulatrice dite LCR portant
des séquences cibles pour de nombreux facteurs de
transcription cellulaire et pour la protéine E2, et code
plusieurs protéines, dites précoces « early » ou E, et tardi-
ves « late » ou L. Les protéines précoces (E1, E2, E4, E5,
E6 et E7) régulent la réplication virale et le maintien de
l’infection. Parmi celles-ci, les protéines E1 (hélicase) et
E2 sont impliquées dans la réplication du génome viral,
et les protéines E5, E6 et E7 sont impliquées dans la pro-
lifération et la transformation cellulaire (figure 1) [1, 4-6].
Une classification témoignant
d’une adaptation étroite du virus
à son hôte et à sa niche écologique
Les caractéristiques génétiques et moléculaires parti-
culières des papillomavirus ont amené à les regrouper
dans une famille unique, les Papillomaviridae, dont la
taxonomie a été récemment revue [7]. Parmi les papillo-
mavirus, on distingue les papillomavirus à tropisme
muqueux et les papillomavirus à tropisme cutané, et, au
sein de ces groupes, des types associés à un risque
élevé de cancer. À ce jour, plus de 200 types de papillo-
mavirus humains (HPV) et de nombreux papillomavirus
animaux ont été classés sur la base du séquençage de
la région codant la protéine majeure de capside L1 et le
génome de 112 HPV a été intégralement séquencé [7-9].
Malgré leur structure identique, le degré d’homologie
génomique entre les différents papillomavirus n’est que
de 40 %, témoignant de la grande dispersion de cette
famille. Les papillomavirus sont regroupés en genres –
définis par un degré d’homologie inférieur à 60 % de
la séquence L1 –, parmi lesquels cinq correspondent aux
HPV α, β, γ, μ et ν, et sept aux papillomavirus animaux.
Au sein des genres, on distingue des espèces (60 à 70 %
d’homologie) et des types (71 à 89 % d’homologie, soit au
moins 10 % de divergence). Au sein des types existent des
variants, qui peuvent ne différer des autres virus du même
type que par une ou quelques paires de bases (moins de
2 % de divergence) [7].
Cette classification est corrélée au tropisme et au
pouvoir pathogène des virus (figure 2 et tableau 1).
L’analyse phylogénique indique que les papillomavirus
ont coévolué depuis des centaines de milliers d’années
avec les différentes espèces, l’adaptation progressive du
virus à son hôte au fil de l’évolution aboutissant à une

Genus
Alpha-papillomavirus

Bêta-
papillomavirus
HPV muqueux oncogènes (Haut Risque)
Delta- HPV16 et HPV18 les + fréquents
papillomavirus
HPV muqueux non oncogènes (Bas Risque)
HPV6 et HPV11 les + fréquents

Verrues

Gamma- Épidermodysplasie Verruciforme

Epsilon-papillomavirus papillomavirus (cancer de la peau)
Zeta-papillomavirus

Pi-papillomavirus
Eta-papillomavirus Omikron-papillomavirus
Mu-papillomavirus Xi-papillomavirus
Theta-papillomavirus Lambda-papillomavirus
Kappa-papillomavirus
Iota-papillomavirus Nu-papillomavirus

Figure 2. Classification des papillomavirus humains et animaux sur la base de la séquence du gène codant la protéine majeure de capside
L1, d’après [7].
Cette classification illustre la très grande variété des papillomavirus humains et animaux et montre la distance phylogénétique entre les
groupes HPV α et β ou γ, ainsi qu’entre les papillomavirus humains et animaux. Les virus impliqués dans les principales pathologies humai-
nes sont repérés par les cercles. On remarque la proximité phylogénique entre HPV 16 et HPV31, HPV 18 et entre HPV 45 et HPV6 et
HPV11.
BPV : bovine papillomavirus ; CRPV : Cotton tail Rabbit papillomavirus ; ROPV : rodent papillomavirus, COPV : canine papillomavirus,
EEPV : Equine papillomavirus; DPV : Deer (cervidés) papillomavirus.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

7
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection

Tableau 1. Pathologies associées aux papillomavirus humains, des papillomavirus. Celui-ci dépend essentiellement du
lien avec le génotype, d’après [7, 9, 11, 15, 55] type. Dans la sphère muqueuse, parmi plus de 40 types
décrits au sein du genre α, 18 types oncogènes sont
Lésions Génotypes HPV associés retrouvés au sein de lésions de haut grade ou de cancers
Verrues palmoplantaires 1 et sont dits à haut risque oncogène (12 types) ou poten-
Verrues vulgaires 2 (26, 27, 65, 78)
tiellement à haut risque (6 types) [10] ; d’autres types, non
oncogènes dits à bas risque sont associés à des lésions de
Verrues planes 3, 10 (27, 28, 49) bas grade ou à des condylomes, et une infection à HPV
Verrue des bouchers 7 peut associer des HPV à haut risque et des HPV à bas
risque. Au sein des papillomavirus muqueux à haut
Condylomes acuminés 6, 11 (70, 83) risque, HPV 16 est le plus prévalent dans les cancers du
Papulomatose Bowenoïde 16 canal anal, les dysplasies vulvaires de haut grade et les
cancers de l’oropharynx liés aux HPV [11-13] (tableau 2).
Néoplasies cervicales 16 et 18 ; mais aussi 31, 33, 35, 39,
intraépithéliales, cancers du col, 45, 51, 52, 58, 66, 69, (30, 34, 40,
HPV 16 et HPV 18 sont, à eux seuls, responsables de
cancers anogénitaux 42-44, 53-57, 59, 61, 62, 64, 67, 70 % des cancers du col utérin et de plus de 60 % des
68, 71-74, 82) néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 3.
Les types 16, 18, 31, 33 et 45 sont à l’origine de plus de
Papillomatose orale 6,11
80 % des cancers du col (92 % en France), des cancers
Hyperplasie épithéliale focale orale 13, 32 épidermoïdes, mais aussi des adénocarcinomes, et de
Papillomatose laryngée récurrente 6, 11
plus de 80 % des cancers anogénitaux [14-17]. Ces HPV
à haut risque se répartissent dans les espèces 5, 6, 7, 9 et
Carcinome cutané à cellules 41, 48 (29) 11. HPV 16 et HPV 18 appartiennent aux espèces 9 et 7 ;
squameuses
HPV 31 et HPV 45 sont respectivement proches de
Carcinome laryngé 16, 18 HPV 16 et de HPV 18. À l’opposé, parmi les HPV à bas
risque, HPV 6 et HPV 11, qui représentent plus de 85 %
Carcinome verruqueux 16, 6, 11
des HPV impliqués dans les condylomes anogénitaux
Épidermodysplasie verruciforme 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, [18] et qui sont les agents de la papillomatose laryngée
(EV) 21, 22, 23, 24, 25, 36, 46, 47, 50 juvénile transmise lors de l’accouchement, sont proches
(37, 38)
et se trouvent tous deux dans l’espèce 10. Dans les lésions
Cancers associés à 5, 8 de dysplasie génitale de bas grade, parmi les HPV respon-
l’épidermodysplasie verruciforme sables, on retrouve soit les types à haut risque 16 et 51
Verrues vulgaires chez les patients Types de l’EV et 75, 76, 77 (espèces 9 et 5) soit les types bas risque 66 et 53 (espèce 6)
immunodéprimés 60 [7]. L’appartenance à une espèce n’est donc pas un critère
Kystes épidermiques strict de pathogénicité, mais reflète plutôt une proximité
Verrue de Myrmecia 63
phylogénique et certaines caractéristiques moléculaires
communes. Le caractère pathogène, et en particulier
oncogène, est lié aux caractéristiques du type, voire à
« spécialisation » de certaines espèces virales en termes
de tropisme et de pathogénicité. Les papillomavirus
Tableau 2. Fréquence des cancers attribuables aux
humains et animaux se trouvent ainsi dans des genres dis-
papillomavirus et à certains génotypes d’après [15]
tincts pour la plupart. Chez l’Homme, la très grande majo-
rité des HPV infectant les muqueuses (HPV muqueux Cancers Sexe Association Place
génitaux ou non) et quelques HPV cutanés (HPV 2, 3, aux HPV (%) HPV 16+18 (%)
10) appartiennent au genre α. À l‘opposé, les HPV α 4 et Col de l’utérus F 100 70
ceux des genres β, γ, μ, et ν n’infectent pas la sphère géni-
tale. Les HPV cutanés responsables d’épidermodysplasie Anal H, F 90 92
verruciforme, laquelle correspond à une susceptibilité Vulvo-vaginal* F 40 80
génétique aux HPV à tropisme non génital conduisant
Pénis H 40 63
à des cancers cutanés, appartiennent tous au genre β
[1, 3, 5]. Toutefois, certains HPV, qui se comportent Bouche H, F 3 95
comme des virus commensaux isolés des phanères ou Oropharynx H, F 12 89
de la peau en l’absence de lésion, appartiennent égale-
ment au genre β. L’appartenance à un genre ou à une Tous cancers H, F 5 72
espèce ne permet pas de préjuger du caractère oncogène *Vulvaire (VIN) 16-18 (6-11) ; vaginaux (VaIN) 16-18.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

8
des propriétés particulières de certains variants au sein
d’un même type.
La répartition géographique des HPV illustre l’adapta-
tion des HPV au terrain génétique. Ainsi, l’écologie des
HPV muqueux génitaux étudiée chez les femmes à frottis
normaux montre une hétérogénéité intercontinents :
HPV 16 reste le plus fréquent sur tous les continents, sur-
tout en Europe (21 %) où la fréquence des autres HPV est
faible, au contraire de l’Asie ou de l’Afrique subsaharienne
où tous les autres types sont retrouvés avec une fréquence
de 4 à 6 % [19]. Dans les cancers du col, HPV 16 reste
le type le plus fréquemment retrouvé, suivi par HPV18 en
Afrique subsaharienne et en Asie, et par HPV 31 et HPV18
en Europe et en Amérique du Sud. [11, 19]. Cette
variabilité géographique est également constatée pour les
localisations oropharyngées [11] (figure 3).
Pouvoir pathogène des papillomavirus,
modèles d’étude
L’évolution des différents groupes de papillomavirus
au sein d’une niche écologique spécifique et la possibilité
pour des HPV de groupes différents d’infecter un même
site rendent complexe la construction d’un modèle
unique. Cependant, malgré leur hétérogénéité, des carac-
tères communs demeurent. Du fait de leur spécificité
stricte d’espèce, l’utilité des modèles animaux reste
limitée et la multiplication en culture cellulaire des papil-
lomavirus nécessite la reconstitution d’un épithélium stra-
tifié, qui n’est pas accessible aux laboratoires de routine.
Bien que phylogénétiquement distincts, ce sont toutefois
les papillomavirus animaux qui ont offert les premiers
modèles d’étude [1, 20]. Le CRPV, identifié par Shope
en 1930 dans une tumeur transmissible chez le lapin
sauvage « cotton-tail », a été le premier virus tumorigène
à ADN décrit et le premier modèle de cancer lié à un
virus. La découverte dans la même décennie d’un autre
papillomavirus, responsable de tumeurs bénignes de la
muqueuse orale du lapin domestique (ROPV : rodent
papillomavirus) a permis de démontrer la spécificité
d’espèce stricte des papillomavirus, et l’absence de
protection croisée entre deux papillomavirus. Dans les
années 1970, la possibilité de transformation de lignées
de cellules de rongeur par le papillomavirus bovin (BPV)
a permis de comprendre le mécanisme de la réplication

A
16 46.1
16+18 63.9 Afrique
16+18+45 77.7 Subsaharienne
16+18+45+58 80.9
16+18+45+58+56 83.4
16+18+45+58+56+35 85.7
16+18+45+58+56+35+51 88.0
16+18+45+58+56+35+51+33 89.9
0 20 40 60 80 100 %

16 65.4
16+18 71.5 Europe
16+18+33 77.7 Amérique du Nord
16+18+33+31 81.2
16+18+33+31+45 84.1
16+18+33+31+45+56 85.6
16+18+33+31+45+56+35 86.8
16+18+33+31+45+56+35+52 87.8
0 20 40 60 80 100 %

60 Cavité orale Oropharynx Larynx

Prévalence (%)

50
40
30
20
10
0
Prévalence globale des HPV
Au s ie
Au sie

N pe
N e

Au ie
es
ue Eu s

N e

s
d
d
d

tre

tre
du rop

du rop

As
or
r
or
or

du ro

A
A

Prévalence d'HPV 16
Eu

ue E u
ue

iq
iq
iq

ér
ér
ér

Am
Am
Am

Figure 3. Répartition géographique des HPV dans les différents types de cancers montrant la prédominance d’HPV 16.
A : cancer du col utérin ; B : cancers ORL ; A) cancer du col d’après [15] ; B) cancers ORL d’après [11].

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

9
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection
virale, et notamment le rôle des protéines E1 et E2,
jusqu’à ce que des modèles d’HPV, en particulier 16,
18, 31 et 11, soient disponibles. C’est chez le lapin et
chez le chien que la réponse immune a été étudiée.
Enfin, le papillomavirus du singe rhésus, proche des
HPV muqueux génitaux, a été utilisé comme modèle de
transmission sexuelle des HPV. L’évolution des techni-
ques de biologie moléculaire et de culture cellulaire, le
clonage et le séquençage du génome de nombreux papil-
lomavirus ont ouvert de nouvelles possibilités d’étude.
Actuellement, la réplication virale et les interactions
entre le virus et la cellule infectée sont analysées dans
des cultures de kératinocytes en radeau ou dans des
modèles organotypiques, biopsies en culture ou greffes
de tissu épithélial sous la capsule rénale de souris immu-
notolérantes. L’utilisation de pseudo-particules virales de
protéine L1 dans ces modèles permet d’étudier l’entrée et
le trafic du virus dans les cellules ainsi que l’interaction
virus-cellules.
Modes d’acquisition de l’infection
Les papillomavirus sont essentiellement transmis par
contact direct de peau à peau ou de muqueuse à
muqueuse [3]. La transmission par les mains, le linge ou
les surfaces contaminées est également possible. La trans-
mission sexuelle des HPV est favorisée par la forte charge
virale présente au niveau des voies anogénitales à la phase
productive de l’infection, ce qui fait de l’infection par les
HPV muqueux génitaux la plus fréquente des infections
sexuellement transmises. Les hommes sont également
infectés au niveau pénien ou anal et sont donc des vec-
teurs majeurs des papillomavirus génitaux [21, 22].
Les HPV génitaux sont également retrouvés dans les
poils pubiens et les sécrétions génitales. Les infections
externes pouvant migrer secondairement au niveau du
col, l’infection est possible même en l’absence d’acte
sexuel et de pénétration, et une lésion au niveau du col
doit faire rechercher une autre localisation au niveau de
l’ensemble du périnée. Ceci explique également les
données controversées concernant la protection conférée
par l’usage de préservatifs, en particulier chez la femme
[22, 23]. Du fait de leur mécanisme de transmission
identique, plusieurs espèces d’HPV peuvent être simulta-
nément ou successivement transmises, et les co-infections
sont fréquentes (20 à 30 %) dans la population générale
féminine [19]. Les hommes peuvent également être infec-
tés par plusieurs types d’HPV (51 % de co-infections) et
peuvent donc transmettre plusieurs types, simultanément
ou successivement [22].
La transmission verticale, au moment de l’accouche-
ment, d’un HPV 6 ou 11, à partir de lésions génitales ou
de condylomes maternels à forte charge virale, peut être à
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
10
l’origine d’une papillomatose laryngée juvénile respon-
sable de détresse respiratoire ou de papillomatose
récurrente. D’autres HPV, dont certains HPV à haut
potentiel oncogène comme HPV 16, peuvent également
être transmis. L’infection est en général transitoire, mais
peut persister jusqu’à deux ans chez l’enfant [24]. Elle
est parfois associée à la survenue d’un cancer oropha-
ryngé. En cas de lésion orale ou génitale chez des enfants
plus âgés, la distinction entre transmission périnatale et
inoculation secondaire par contamination indirecte
manuportée ou oropharyngée, familiale ou au contact
d’autres enfants, voire sexuelle, est difficile. Plusieurs étu-
des démontrent en effet un portage oropharyngé d’HPV à
haut risque chez les enfants de moins de 11 ans, avec une
prévalence pouvant aller jusqu’à 60 % selon les métho-
des, ainsi que la présence de co-infections, qui suggère
des modes de contamination multiples [25, 26].
Concernant l’infection des voies sexuelles par les HPV
génitaux, le pic d’infection est observé au moment des
premiers rapports, soulignant la transmission sexuelle de
l’infection. À 20 ans, près de 40 % des jeunes femmes ont
été infectées par un HPV. La prévalence de l’infection
diminue ensuite du fait de la clairance spontanée pour
atteindre 10 % à partir de 30 ans [27]. Un deuxième pic
d’infection, moins important, est souvent observé chez les
femmes ménopausées (figure 4). Chez l’homme, la préva-
lence de l’infection varie de 20 % à 80 % selon les études.
Elle est globalement plus faible que chez la femme [22].
Cycle viral
Les papillomavirus présentent une spécificité d’espèce
stricte et ne se répliquent que dans les cellules des épithé-
liums stratifiés. La coévolution entre les papillomavirus
et leurs hôtes a pour conséquence un lien étroit entre
chaque génotype et la différenciation de ses cellules-
cibles (épiderme plantaire, peau extragénitale, anogéni-
tale, ou muqueuse anogénitale et oropharyngée). Les virus
pénètrent dans l’épithélium à la faveur d’une microlésion
et infectent les cellules de la couche basale, qui sont les
seules capables de proliférer. Les cellules cibles sont
directement accessibles au virus au niveau de la zone
de jonction entre épithélium mapighien de l’exocol et
l’épithélium glandulaire de l’endocol ou du canal anal,
expliquant la localisation préférentielle des lésions. Chez
les jeunes adolescentes, l’extension de la zone de jonc-
tion endocol-exocol pourrait également expliquer la
susceptibilité de cette tranche d’âge à l’infection lors des
premiers rapports sexuels. L’existence d’une zone simi-
laire au niveau des amygdales pourrait expliquer la forte
prévalence des HPV dans les cancers du tissu amygdalien
(51 % versus 25 % pour l’ensemble des cancers oropha-
ryngés) [11]. Au contraire, les cancers vulvaires ou
 Taux/100 000 femmes par an
35
30
25
20
15
10
5
0
0 10 20
Cancer du col de I'utérus en France :
Figure 4. Épidémiologie de l’infection par les HPV génitaux chez la femme en fonction de l’âge.
péniens sont plus rares. Les récepteurs du virus et le
mécanisme d’entrée font l’objet de nombreuses recher-
ches. Ils diffèrent selon les types. Les intégrines de type
α6 et l’héparan sulfate sont impliqués dans la fixation du
virus à la basale et dans l’accès au récepteurs. L’entrée se
fait par endocytose, médiée par la voie des clathrines
pour HPV16 ou 58 ou par la voie des cavéoles pour
HPV31 [28]. Le cycle viral suit la différentiation de l’épi-
thélium (figure 5). La réplication du génome viral a lieu
dans les cellules basales. Après décapsidation et migra-
tion de l’ADN viral vers le noyau, la réplication du
génome viral par les enzymes cellulaires, puis le maintien
de 50 à 100 copies de génome dans les cellules basales et
suprabasales, sont contrôlés par les protéines E1 et E2.
Le maintien des cellules basales et suprabasales en
phase de synthèse d’ADN (phase S), indispensable au
cycle viral, est assuré par les protéines E6 et E7, exprimées
à faible taux. Dans la basale et dans la zone suprabasale
sont exprimées les protéines régulatrices précoces E1, E2,
E5, E6 et E7. Les protéines de structure L1 et L2, permet-
tant l’assemblage des particules virales et l’encapsidation
de l’ADN viral, sont exprimées dans les zones différen-
ciées plus ou moins kératinisées selon l’épithélium.
La protéine E4, responsable des modifications du cyto-
squelette associées au trafic intracellulaire des constituants
viraux, est exprimée tout au long de la différenciation cel-
lulaire. Les cellules chargées de virions desquament et se
lysent à la surface de l’épithélium, permettant la diffusion
du virus. Elles sont reconnaissables à la présence d’inclu-
sions virales. Ce sont les koïlocytes, visibles sur le frottis
cervico-utérin, pathognomoniques de l’infection par un
HPV. L’infection productive aboutit à la production d’un
très grand nombre de particules virales, favorisant la dis-
sémination de l’infection. Lorsque l’infection productive
évolue vers la persistance virale, les protéines E6 et
E7 permettant le maintien de la prolifération cellulaire,
sont préférentiellement exprimées. Dans les lésions pré-
cancéreuses, les phases du cycle viral sont maintenues,
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
Pourcentage
Fréquence 35
des infections à
papillomavirus 30
25
20
15
10
5
0
30 40 50 60 70 80 90
Incidence Mortalité
(Sources INVS 2003)
mais la réplication virale est très faible et l’infection virale
abortive stimule la prolifération cellulaire via E6 et E7.
Le nombre de cellules produisant des virions est faible,
les ARN messagers E6 et E7 sont abondants, et les cellules
transformées par HPV sont majoritaires. Une forte charge
virale ADN HPV, en particulier une augmentation de
la charge virale E6 et une diminution de la charge virale
E2 témoignant de l’intégration virale, et la présence
d’ARN messagers E6 et E7, sont ainsi des facteurs pronos-
tiques d’évolution vers une lésion de haut grade ou un
cancer, que ce soit au niveau des muqueuses génitales
ou des muqueuses oropharyngées [29, 30].
Persistance ou clairance de l’infection :
facteurs viraux - facteurs de l’hôte
Tous les HPV sont à l’origine de lésions ou proliféra-
tions de bas grade. Au contraire, les lésions de haut grade
et les cancers invasifs sont majoritairement associés à la
présence d’HPV à haut risque oncogène. Au niveau des
muqueuses, la survenue d’une lésion de haut grade ou
d’un cancer est en général précédée de l’apparition
d’une lésion de bas grade, que ce soit au niveau des
muqueuses génitales ou des muqueuses oropharyngées
[26, 31]. Si la persistance de l’infection par un HPV est
un facteur indispensable de l’évolution vers un cancer,
l’infection par un HPV à haut risque et l’existence de
cofacteurs liés au terrain est un phénomène fondamental
dans la genèse des cancers liés à ces virus. Les détermi-
nants de la persistance sont à la fois viraux – type ou
variant, charge virale, intégration de l’ADN et caractéris-
tiques des protéines E6 et E7 – et liés au terrain – réponse
immune, génétique, cocarcinogènes. Au niveau du col
utérin, la grande majorité des HPV est éliminée spontané-
ment en un à deux ans. Les études de cohortes montent
que 10 % seulement des infections par un HPV muqueux
génital progressent vers une lésion de haut grade et un
11
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection

Présentation de l’antigène viral Cytotoxicité médiée par les lymphocytes T

FAS FAS ligand

INF
CMH Intégrine
classe I/II α6
Synthèse d’anticorps TCR CMH classe I
(exsudation ou
transsudation) TNFα

Synthèse

s ADN Protéines
structurales

Koïlocytes + +++

Stratum granulosum +++ +

Stratum spinosum +/- -

Couche basale + -

Membrane basale

Vaisseaux sanguins
Organes lymphoïdes sous-épithéliaux

Cellule épithéliale infectée Virion HPV

Cellule présentatrice d’antigène

IgG

Lymphocyte T
s IgA-sécrétoire

Lymphocyte B/plasmocytes Toll-like receptor (TLR)

INF Interféron

Figure 5. Physiopathologie de l’infection et réponse immune naturelle au cours de l’infection par un HPV.

cancer, et ce en 10 à 20 ans [1, 32]. Dans certains cas Facteurs viraux

cependant, la période d’évolution entre dysplasie légère
et lésion de haut grade peut être courte, d’un à deux ans,
et certaines lésions peuvent s’avérer d’emblée de haut
grade, évoluant très rapidement vers un cancer [33]
(figure 6).
Le type viral est un élément essentiel de l’évolution
vers un cancer. L’infection par un HPV à haut risque
oncogène est un élément fondateur de la carcinogénèse.
Toutefois, le potentiel oncogène diffère entre ces virus.
Dans les infections par des HPV muqueux, quelle que

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

12
 A) Évolution vers un cancer du col utérin

Âge, tabac, facteurs hormonaux, IST, terrain génétique, génétique du virus

Persistance HPV oncogène

Infection Progression Invasion

Col utérin Col utérin Lésions

Cancer
normal infecté précancéreuses

Clairance CIN I / LSIL CIN II-III/HSIL

Régression
90 % cas à 3 ans
7 à 30 ans*
Adolescence 90 %
Adultes 40-60 %

B) Cycle viral et production des protéines virales

E1, E2, E5, E6, E7

Koïlocytes
L1, L2
ADN épisomal

ADN épisomal

E6, E7
puis
E4

ADN intégré
Suprabasale Modifications
Basale épigénétiques

Cellule productrice de virions

Cellule transformée

Cellule non infectée

Figure 6. Cycle viral normal et évolution vers une prolifération maligne au cours d’une infection par un HPV muqueux génital. (D’après
[54] et [4]).
Le cancer du col ne survient qu’en présence d’une infection persistante par un papillomavirus. Parmi les femmes infectées par un HPV à
haut risque, l’infection régresse spontanément dans 90 % des cas. Une infection persistante se développe dans 3 à 10 % des cas qui évo-
lue vers une lésion de haut grade sous l’influence du type viral (oncogène), mais aussi de l’âge, du terrain immunologique. Une infection
sexuellement transmise associée, l’imprégnation œstrogénique ou un déficit immunitaire sont des facteurs favorisant la persistance de
l’infection. Le tabac joue à la fois un rôle immunosuppresseur et cocarcinogène. L’évolution se fait en général lentement, en 7 à 30 ans.
Dans certains cas, l’infection peut évoluer très rapidement en deux à trois ans vers une lésion précancéreuse (CIN II ou III), puis poursuivre
son évolution vers un cancer.
A) Évolution des lésions au niveau de l’épithélium ; B) modifications du cycle viral au cours de la progression vers un cancer : à gauche le
cycle viral est productif, les lésions sont bénignes et spontanément régressives ; à droite , au cours de la persistance virale le cycle viral est
abortif, avec maintien du virus dans les cellules basales et risque d’intégration.
* Certaines lésions peuvent évoluer en deux à trois ans vers une lésion de haut grade précurseur de cancer.
CIN I ou LSIL (Low Grade Squamous Intra Epithelial Lesion ; lésion de bas grade) : à ce stade on observe une prolifération virale, avec koï-
locytose, dysplasie modérée, et une extension des lésions ne dépassant pas le tiers de l’épithélium, l’ADN viral est sous forme épisomale,
les protéines E6 et E7 favorisent la prolifération.
CIN II-III ou HSIL (High grade Squamous Intra Epithelial Llesion ; lésion de haut grade): dysplasie sévère à modérée, avec extension à la
totalité de l’épithélium, et instabilité génomique sous l’influence de E6 et E7. L’ADN viral est présent sous forme intégrée. La réplication
virale est réduite. La régression des lésions est moins fréquente. Le nombre de copies de génome HPV est corrélé avec le potentiel évolutif
des lésions.
Cancer : les cellules transformées, du fait de la prolifération et de l’instabilité génétique constamment entretenue par la synthèse dérépri-
mée des protéines E6 et E7, ont acquis les propriétés nécessaires au développement de la tumeur, telles que la perte d’inhibition de
contact et la capacité d’envahissement de la basale permettant le passage dans le tissu conjonctif puis l’atteinte ganglionnaire et la dissémi-
nation de métastases.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

13
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection
soit la région du globe, HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, et
58 sont les plus présents dans les lésions précancéreuses et
les cancers du col [17, 19]. L’infection par un HPV 16, 18,
31 ou 33 est un facteur de risque d’évolution d’une lésion
de bas grade vers une lésion de haut grade, la présence
d’HPV 16 étant un facteur majeur d’évolution défavorable
dans les études prospectives [34]. La fréquence de détec-
tion d’HPV 16, et, à un moindre degré, celle d’HPV 18 et
d’HPV 45 augmentent avec le degré de dysplasie pour être
maximales dans les cancers, alors que la fréquence rela-
tive des autres types diminue, témoignant de la capacité
oncogène d’HPV 16 [19]. En cas d’immunodépression,
chez les personnes infectées par le VIH ou chez les trans-
plantés, et on observe une diminution apparente de la pré-
valence du type 16 au profit d’autres types, dont le pouvoir
oncogène est favorisé par l’immunodépression [35].
Les types à haut risque oncogène diffèrent des types
non oncogènes par leur capacité de persistance, du fait
de différences génétiques, conférant des propriétés trans-
formantes accrues aux protéines E6 et E7. En outre, cer-
tains variants oncogènes possèdent des mutations
d’échappement aux défenses immunitaires et aux barriè-
res naturelles contre l’infection. Par ailleurs, l’étude com-
parée des HPV génitaux et des HPV cutanés montre que
les mécanismes de progression vers un cancer diffèrent
entre les HPV α et les HPV β – ces caractéristiques seront
développées plus bas. Au cours du cycle viral normal, la
protéine E5, pour les HPV muqueux génitaux, et la pro-
téine E1 favorisent la persistance virale. E5 stimule la pro-
duction de E6 et E7, et E1 permet la persistance de l’ADN
épisomal dans les cellules basales [36].
Le maintien d’une infection latente par certains types
viraux après clairance de l’infection productive pourrait
expliquer la réapparition de l’infection avec le même
virus, observée dans les cohortes de femmes suivies plus
de 10 ans. La sénescence de l’immunité cellulaire et
l’immunodépression pourraient participer à ces réacti-
vations, expliquant le pic d’infection observé chez les
femmes ménopausées (figure 4) ou la réapparition de
l’infection chez les sujets infectés par le VIH. Chez les
HPV génitaux oncogènes, une protéine virale issue d’un
ARN transcrit codant une protéine de fusion ente E8 et
E2 pourrait inhiber la réplication du génome viral et
favoriser le maintien de la latence.
Réponse immune
L’échappement viral à la réponse immune favorise la
persistance virale. L’étude des modèles animaux et l’ana-
lyse des réponses immunes dans la genèse des cancers du
col ont montré le rôle majeur de l’immunité cellulaire
dans la régression de l’infection et la prévention des réin-
fections avec un même type viral. La réponse humorale
par la présence d’anticorps neutralisants, prévient l’infec-
tion de nouveaux sites et les réinfections. La réponse
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
14
immune est essentiellement spécifique de type, reflétant
la nature spécifique de type des épitopes B et T. L’exis-
tence d’une protection croisée, observée cliniquement
lors des essais vaccinaux, pourrait correspondre à la pré-
sence d’épitopes communs à des types d’HPV phylogéné-
tiquement proches (HPV 16 et HPV 31).
D’une façon générale, la réponse immune contre les
HPV au niveau des épithéliums est peu efficace. Les kéra-
tinocytes sont de mauvaises cellules présentatrices d’anti-
gènes et les cellules dendritiques sont peu nombreuses.
Le déroulement intraépithélial du cycle viral, peu lytique
avec une faible production des protéines virales et un
relargage des virions uniquement en surface de l’épithé-
lium, ainsi que l’absence de virémie, exposent peu le
virus au système immunitaire, en particulier aux cellules
de Langerhans et aux cellules dendritiques. La production
de cytokines pro-inflammatoires est donc peu ou pas sti-
mulée, ce qui favorise un état de tolérance immunitaire.
Enfin, les protéines E6 et E7, notamment pour HPV 16,
diminuent l’expression des récepteurs de surface de type
TLR 9 (Toll Like Receptor 9), reconnaissant les ADN
viraux ou bactériens. S’y associent l’inhibition du système
interféron par les protéines E6 et E7, la diminution par la
protéine E5 de la présentation des antigènes par les molé-
cules HLA de classe II, qui favorisent l’échappement
immunologique [1, 37-40]. La réponse immune est donc
modérée et retardée, ce qui favorise l’installation et la
persistance de l’infection.
Plusieurs observations illustrent l’importance des
réponses cellulaires : ainsi l’élimination d’une verrue
conduit à l’élimination des autres verrues, probablement
par stimulation de l’immunité par les virions relargués.
Les traitements stimulant la réponse immunitaire T locale
tels que l’imiquimod ont montré une efficacité dans le
traitement des lésions cutanées et muqueuses [41]. L’alté-
ration des défenses immunitaires cellulaires, physiolo-
gique (grossesse, ménopause) ou acquise (infection par
le VIH, tranplantation) augmente la persistance et la fré-
quence, non seulement des infections HPV à haut risque
oncogène, mais aussi des infections bénignes, condylo-
mes ou lésions cutanées [3, 42, 43]. Dans les modèles
animaux comme chez l’Homme, les réponses cytotoxi-
ques sont faibles ou indétectables dans les lésions cancé-
reuses. Au contraire, la régression des lésions est associée
à une réponse cytotoxique et T helper intense, dirigée
contre les protéines E1, E2, E6, E7 et L2 [1, 40]. La déré-
gulation de la réponse cellulaire spécifique par les HPV
associe l’inhibition des réponses Th1 et Th2, l’inhibition
par E7 de l’expression du transporteur TAP1 qui permet le
chargement des peptides antigéniques sur les molécules
HLA de classe I avant leur transfert vers la surface cellu-
laire, diminuant la présentation des antigènes et la
réponse cytotoxique, l’induction de cellules T CD4 régula-
trices (Treg), favorisant la tolérance de l’infection et sa per-
sistance [40].
 La réponse humorale naturelle, dirigée contre plu-
sieurs protéines virales (E6, E7, E2, L1 L2), est peu intense,
avec des taux d’anticorps circulant beaucoup plus faibles
que ceux obtenus par la vaccination, y compris vis-à-vis
de L1 protéine constitutive majeure du virion, et donc
exposée au système immunitaire. Lors de l’immunisation
naturelle ou après administration de vaccins prophylacti-
ques, les anticorps neutralisants, essentiellement dirigés
contre L1, bloquent les sites de fixation du virus. Ils peu-
vent, dans le cas d’une porte d’entrée muqueuse, agir soit
par transsudation soit par exsudation, au niveau de micro-
lésions de l’épithélium (figure 5). La protection post-
vaccinale contre les condylomes externes liés à HPV 11 et
HPV 6, situés en zone non muqueuse suggère une protec-
tion suffisante obtenue par exsudation au niveau des
microlésions. L’importance clinique des anticorps neutra-
lisants est également suggérée par la corrélation entre les
génotypes HPV et les sérotypes neutralisés par différents
anticorps. Cependant, l’absence de tests standardisés de
mesure de la réponse humorale, en particulier des anti-
corps neutralisants, ainsi que la possibilité d’infections
antérieures inaperçues, rendent difficile l’appréciation de
la réponse humorale efficace en situation clinique [2].
Le développement de vaccins prophylactiques repose
sur l’instauration d’une mémoire immunitaire à la suite de
la vaccination. Les données actuelles sur le sujet sont peu
nombreuses, et si les anticorps induits et la protection
conférée par la vaccination persistent plus de trois ans
d’après les données de cohorte [44], la protection à plus
long terme par la vaccination reste à démontrer. Des incer-
titudes demeurent sur les mécanismes de la protection
« mémoire » au cours de l’infection naturelle. L’absence
de virémie et le caractère localisé de l’infection ne sont
pas en faveur d’une réponse anamnestique, même si un
rappel vaccinal survenant des années après la vaccination
entraîne une remontée très rapide et à un niveau très
élevé d’anticorps. La présence d’anticorps neutralisants
sur le site au moment de l’exposition pourrait constituer
un mécanisme important dans la protection, mais le
mécanisme de protection n’est pas complètement
élucidé.
Spécificité génétique de l’hôte
et persistance virale
Le polymorphisme génétique du système immunitaire
de l’hôte, en particulier le polymorphisme HLA de classe
II, influence la réponse immune, la persistance virale et la
survenue de tumeurs, vraisemblablement en rapport avec
le type viral ou certains variants viraux. Ainsi le CRPV,
responsable de tumeurs bénignes chez le lapin « cotton-
tail » (sauvage), provoque des cancers chez le lapin
domestique et la survenue de cancers chez le lapin sau-
vage est étroitement liée au polymorphisme de classe II.
De même, les patients ayant développé un cancer lié aux
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
HPV ont un risque plus élevé de développer un cancer
lors d’une réinfection. Le phénomène de restriction allé-
lique HLA II pourrait jouer un rôle important dans l’adé-
quation de la réponse immune à certains variants HPV
expliquant pourquoi parmi deux variants HPV 16 différant
par le polymorphisme des protéines E6 et E7, l’un persiste
et l’autre non. Des variants d’échappement HPV16 portant
des mutations dans un épitope T HLA B7 restreint ont été
retrouvés dans les lésions cancéreuses de femmes porteu-
ses de l’allèle HLA B7 [45, 46]. D’autres gènes peuvent
être impliqués en plus du polymorphisme HLA de classe I
et II : les allèles Tap1, Tap2 et KIR notamment [46-48]
influencent la protection ou la survenue de dysplasies
cervicales ou de cancers du col.
Les maladies génétiques favorisant les infections HPV
illustrent bien la spécificité génétique de l’hôte. L’épidermo-
dysplasie verruciforme en particulier confère une
sensibilité particulière à certains types d’HPV, sans être
associée à un déficit immunitaire qui favoriserait d’autres
infections virales. Elle constitue un modèle d’étude spéci-
fique des HPV cutanés, qui a permis de mettre récemment
en évidence l’existence d’une défense naturelle contre les
HPV cutanés via le contrôle du métabolisme du zinc,
impliqué dans la transcription et la réponse immune, par
les protéines EVER [5]. Cette barrière serait défectueuse du
fait de mutations des gènes EVER au cours de l’épidermo-
dysplasie verruciforme. Chez les HPV muqueux génitaux,
la protéine E5 dégrade les protéines EVER et permet de
contourner cette barrière naturelle.
D’autres facteurs peuvent favoriser
la persistance virale
L’influence de cofacteurs exogènes peut favoriser l’évo-
lution vers un cancer. L’administration d’un cocarcinogène
alimentaire au bétail infecté par un BPV-1 normalement
non carcinogène provoque l’apparition de cancers de
l’œsophage. Chez l’Homme, le tabac, par son rôle cocarci-
nogène ou immunosuppresseur [49] et l’immunodépres-
sion acquise, notamment au décours de certains traite-
ments immunosuppresseurs en transplantation ou au
cours de l’infection par le VIH, favorisent le développement
de lésions malignes. L’imprégnation œstrogénique du col,
acquise ou intervenant lors de la grossesse, favorise la
métaplasie malpighienne et pourrait faciliter l’évolution
vers un cancer [50-52].
Mécanismes de la carcinogénèse
Les papillomavirus sont des virus lytiques. La transfor-
mation cellulaire résulte d’une prolifération cellulaire
exagérée, stimulée par les protéines E6 et E7, en réponse
à l’infection abortive associée à la persistance virale.
De tels cycles abortifs sont observés en particulier au
15
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection

niveau des zones de jonction entre épithélium malpighien
et épithélium glandulaire. L’évolution d’une infection par
un HPV oncogène vers un cancer nécessite la coopéra-
tion de plusieurs protéines virales interférant avec le
cycle cellulaire normal. Deux oncoprotéines, E6 et E7,
dont les propriétés transformantes ont été démontrées in
vitro et in vivo, sont essentiellement impliquées. E5 pos-
sède également des propriétés transformantes, mais son
mécanisme d’action est moins connu. Selon le type
viral, cutané ou muqueux, les mécanismes moléculaires
impliqués sont différents [4, 5, 53].
HPV génitaux muqueux
L’infection par un HPV est une condition nécessaire
au développement d’un cancer du col utérin, comme en
témoigne la présence du génome viral, retrouvée dans
99,9 % des cancers du col et dans plus de 80 % des
lésions de haut grade. L’évolution d’une lésion de bas
grade vers une lésion de haut grade puis un cancer néces-
site la persistance de l’infection virale et nécessite en
général sur plusieurs années. Au niveau cellulaire, l’évo-
lution d’une dysplasie de bas grade vers une lésion de
haut grade est associée à phase initiale de prolifération
cellulaire, avec production persistante des oncoprotéines
E6 et E7 et diminution de la réplication virale et de
l’expression des autres protéines virales. Puis surviennent
des anomalies de ségrégation des chromosomes, avec
duplication des centrosomes, et divers phénomènes épi-
génétiques entraînant une instabilité génétique et une
aneuploïdie, sous l’influence des protéines E6 et E7, déré-
gulant l’expression des protéines oncogènes virales. Cet
événement est associé à une augmentation de la dyspla-
sie, et précède l’intégration. L’intégration du génome viral
dans le génome cellulaire constitue un événement
majeur, qui intervient dans les premières phases d’évolu-
tion vers un cancer. C’est un événement terminal qui
interrompt la réplication virale. Au cours de l’intégration,
le génome viral est clivé au sein de séquences codant
E1 ou E2, préservant les séquences codant E6 et E7.
Cela affranchit la synthèse de E6 et E7 du contrôle exercé
par E2 au cours du cycle viral normal et contribue à aug-
menter la dérégulation du cycle cellulaire. L’intégration
du génome viral est constamment observée dans les can-
cers liés à HPV 18 alors qu’elle n’est pas systématique
dans les cancers liés à HPV 16 (figure 6).
Les HPV muqueux oncogènes se caractérisent essen-
tiellement par les propriétés particulières de leurs onco-
protéines E6 et E7 qui coopèrent pour assurer le maintien
de la réplication virale dans les cellules différenciées
(figure 7). E6 favorise la dégradation de la protéine p53,
qui active notamment l’apoptose en cas de lésions de
l’ADN cellulaire, mais aussi celle d’autres protéines régu-
lant le cycle cellulaire. E6 se lie à p53 en favorisant son

Augmentation Anomalies
de la duplication Aneuploïdie génétiques
des centrosomes  Immortalisation
cellulaire
Dégradation
Inhibition de la 
de pRB/E2F restriction G1/S
Prolifération 
aberrante
E7 Immortalisation

Dégradation des Inhibition de la 
PDZ protéines restriction G1/S

Suppression   Facilitation 
E5 Dégradation de la prolifération
Activation  E6 de P53 des réponses 
de la transcription sentinelles
E6AP

E6
Dégradation
de NFX1
E6
C-myc
Suppression  Anomalies
hTERT de l’érosion 
Activée génétiques
des télomères
Formation de ponts Immortalisation
anaphasiques cellulaire

Figure 7. Coopération des protéines E6, E7 et E5 des HPV muqueux génitaux dans la persistance virale et l’oncogénèse virale.
Les protéines E5, E6 et E7 coopèrent non seulement pour favoriser l’échappement du virus à la réponse immune mais aussi pour transfor-
mer les cellules basales et suprabasales. L’activation de la prolifération cellulaire par inactivation des répresseurs de l’entrée en phase S,
la dérégulation de la ségrégation des chromosomes et l’augmentation de l’activité télomérase contribuent à augmenter la fréquence des
mutations dans les cellules en phase de croissance. L’inhibition des facteurs cellulaires suppresseur de tumeur p53 et pRB empêche la des-
truction des cellules transformées.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010

16
ubiquitination et sa destruction empêchant ainsi p53 de
bloquer le cycle cellulaire en phase G1 et d’induire
l’apoptose cellulaire en réponse à l’infection. Un second
mécanisme, impliquant la télomérase, inhibe la sénes-
cence cellulaire liée à l’érosion des chromosomes.
E6 active l’expression de la sous-unité catalytique de la
télomérase humaine (hTERT) qui porte la fonction tran-
scriptase inverse de cette protéine en dégradant son
inhibiteur NFX1(53). Cette sous-unité hTERT est naturelle-
ment activée dans les cellules souches, et dans certains
cancers. Les protéines E6 des HPV à haut risque onco-
gène possèdent également un motif capable de se lier au
domaine « PDZ » de nombreuses protéines régulatrices
du cycle cellulaire [53]. La protéine E7 interagit avec la
protéine suppresseur de tumeur pRb en favorisant sa liai-
son à la calpaine, qui dégrade partiellement pRb et
provoque sa dégradation par le proteasome. Ceci empê-
che sa liaison avec le facteur de transcription E2F dont
l’activité est régulée par pRb. Le relargage de E2F favorise
la transcription de nombreux gènes cellulaires impliqués
dans la réplication de l’ADN et la progression de la cellule
vers la phase S. E7 interagit également avec p16, p21,
p107 et p130 [53], qui inhibent la réplication cellulaire.
E7 interagit également avec p600, facteur associé à
pRb qui régule la dépendance d’ancrage cellulaire et
l’expression des intégrines. Elle favorise également
l’aneuploïdie, en dérégulant le contrôle des centrosomes,
essentiel pour la ségrégation des chromosomes au cours
de la mitose. E6 serait également capable d’induire une
polyploidie indépendamment de p53.
Les protéines E6 des HPV à bas risque oncogène diffè-
rent des protéines des HPV à haut risque, notamment par
l’absence de liaison à p53 et l’absence de motif de liaison
au domaine PDZ [5]. De même, le moindre pouvoir trans-
formant des protéines E7 des HPV à bas risque oncogène
est associé à une substitution d’un acide aminé dans le site
de liaison à pRb. Enfin, les protéines E7 des HPV à bas
risque n’entraînent pas de surduplication des centrosomes.
Essentiellement étudiée chez HPV 16, E5 joue un
rôle certain dans la prolifération et la persistance virale.
Elle intervient précocément dans l’évolution des lésions
et se trouve fréquemment délétée en cas d’intégration.
Elle augmente les récepteurs EGF à la surface de la
cellule, facilite le trafic des vésicules intracellulaires,
stimule plusieurs facteurs de transcription et augmente
la synthèse de E6 et E7. Son rôle promoteur de la
réplication virale, en facilitant l’activité des facteurs
de transcription AP1 dépendants du Zn2+ par liaison
aux protéines EVER dans la cellule, ouvre la voie vers
de nouvelles recherches.
HPV cutanés
Les mécanismes d’oncogénèse des HPV β ont été
moins étudiés et semblent faire appel à des mécanismes
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
différents [5]. En particulier, l’ADN viral ne s’intègre pas
et la séquence codant E5 est absente du génome des HPV
β et γ. Les protéines E6 et E7 sont toujours impliquées
dans la transformation cellulaire, sans interagir avec
p53 ou pRb, mais en utilisant les voies stimulées par les
UV. Ainsi, E6 favorise la dégradation de Bak, protéine
proapoptotique stimulée par les UV. Les protéines
E6 des HPV 5 et 8 interfèrent avec la voie du TGF β qui
inhibe la régulation du cycle cellulaire par différentes
cyclines, alors que cette voie n’est pas utilisée par les
HPV muqueux.
Conclusion
Premiers virus à ADN décrits comme responsables de
tumeurs, les papillomavirus sont responsables de nom-
breux cancers de l’homme et de la femme, et représen-
tent, après l’hépatite B, le deuxième virus responsable
d’un cancer à pouvoir être prévenu par la vaccination.
Les mécanismes par lesquels ces virus persistent et indui-
sent des cancers sont complexes et étroitement adaptés au
tropisme cellulaire, mais aussi au contexte génétique du
patient. La compréhension intime des mécanismes de
cancérogénèse, encore très incomplète, ouvre la possibi-
lité de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses.
Remerciements et autres mentions.
Remerciements : Nous remercions le Dr Christine Clavel pour ses
suggestions lors de la relecture du manuscrit. Financement :
aucun ; conflit d’intérêts : aucun.
Références
1. Howley PM, Lowy D. Papillomaviruses. Fields Virology. Harvard :
Lippincott, 2007.
2. Hantz S, Alain S, Denis F. Human papillomavirus prophylactic
vaccines: stakes and perspectives. Gynecol Obstet Fertil 2006 ; 34 :
647-55.
3. Mansour C. Human papillomaviruses. In : Tyring S, ed. Mucocu-
taneous manifestations of viral diseases. 2005.
4. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol 2005 ; 32
(Suppl 1) : S7-15.
5. Lazarczyk M, Cassonnet P, Pons C, Jacob Y, Favre M. The EVER
proteins as a natural barrier against papillomaviruses: a new insight
into the pathogenesis of human papillomavirus infections. Microbiol
Mol Biol Rev 2009 ; 73 : 348-70.
6. Kadaja M, Silla T, Ustav E, Ustav M. Papillomavirus DNA repli-
cation - from initiation to genomic instability. Virology 2009 ; 384 :
360-8.
7. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H.
Classification of papillomaviruses. Virology 2004 ; 324 : 17-27.
8. Bernard HU. The clinical importance of the nomenclature, evo-
lution and taxonomy of human papillomaviruses. J Clin Virol 2005 ;
32 (Suppl 1) : S1-6.
17
 Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l’infection
9. Bernard HU, Calleja-Macias IE, Dunn ST. Genome variation of
human papillomavirus types: phylogenetic and medical implica-
tions. Int J Cancer 2006 ; 118 : 1071-6.
10. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X,
Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papilloma-
virus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003 ;
348 : 518-27.
11. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papil-
lomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas world-
wide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2005 ; 14 : 467-75.
12. Partridge JM, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infec-
tion in men. Lancet Infect Dis 2006 ; 6 : 21-31.
13. Srodon M, Stoler MH, Baber GB, Kurman RJ. The distribution of
low and high-risk HPV types in vulvar and vaginal intraepithelial
neoplasia (VIN and VaIN). Am J Surg Pathol 2006 ; 30 : 1513-8.
14. Pretet JL, Jacquard AC, Carcopino X, Charlot JF, Bouhour D,
Kantelip B, et al. Human papillomavirus (HPV) genotype distri-
bution in invasive cervical cancers in France: EDITH study. Int
J Cancer 2008 ; 122 : 428-32.
15. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S,
Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types
shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int
J Cancer 2004 ; 111 : 278-85.
16. Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Munoz N, Herrero R,
Franceschi S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cer-
vical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening
and prevention. J Natl Cancer Inst 2006 ; 98 : 303-15.
17. Jacquard AC, Denis F, Prétet JL, Aubin F, Pradat P, Riethmuller D.
Distribution des génotypes de papillomavirus humain (HPV) dans les
lésions génitales en France : études EDiTH (Human papillomavirus
(HPV) genotype distribution in cervical lesions in France: EDiTH stu-
dies). Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire 2009 ; 29 : 313-6.
18. Aubin F, Pretet JL, Jacquard AC, Saunier M, Carcopino X, Jaroud F,
et al. Human papillomavirus genotype distribution in external acumi-
nata condylomata: a Large French National Study (EDiTH IV). Clin
Infect Dis 2008 ; 47 : 610-5.
19. Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Munoz N, Villa LL. Chapter 3:
HPV type-distribution in women with and without cervical neoplas-
tic diseases. Vaccine 2006; 24 (Suppl 3) : S3/26-34.
20. Campo MS. Animal models of papillomavirus pathogenesis.
Virus research 2002 ; 89 : 249-61.
21. Palefsky JM. HPV infection in men. Dis Markers 2007 ; 23 :
261-72.
22. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR.
Prevalence of HPV infection among men: A systematic review of
the literature. J Infect Dis 2006 ; 194 : 1044-57.
23. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV
infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-
analysis. Sex Transm Dis 2002 ; 29 : 725-35.
24. Mant C, Kell B, Rice P, Best JM, Bible JM, Cason J. Buccal expo-
sure to human papillomavirus type 16 is a common yet transitory
event of childhood. J Med Virol 2003 ; 71 : 593-8.
25. Cason J, Mant CA. High-risk mucosal human papillomavirus in-
fections during infancy & childhood. J Clin Virol 2005 ; 32 (Suppl 1) :
S52-58.
26. Syrjanen S. Human papillomavirus (HPV) in head and neck can-
cer. J Clin Virol 2005 ; 32 (Suppl 1) : S59-66.
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
18
27. Schiffman MH. Epidemiology of cervical human papillomavirus
infections. Human Pathogenic Papillomaviruses. Heidelberg :
Springer-Verlag, 1994.
28. Laniosz V, Dabydeen SA, Havens MA, Meneses PI. Human
papillomavirus type 16 infection of human keratinocytes requires
clathrin and caveolin-1 and is brefeldin a sensitive. J Virol 2009 ;
83 : 8221-32.
29. Snijders PJ, Hogewoning CJ, Hesselink AT, et al. Determination
of viral load thresholds in cervical scrapings to rule out CIN 3 in
HPV 16, 18, 31 and 33-positive women with normal cytology. Int
J Cancer 2006 ; 119 : 1102-7.
30. Kreimer AR, Clifford GM, Snijders PJ, et al. HPV16 semiquanti-
tative viral load and serologic biomarkers in oral and oropharyngeal
squamous cell carcinomas. Int J Cancer 2005 ; 115 : 329-32.
31. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-
mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implica-
tions. J Pathol 2006 ; 208 : 152-64.
32. Mougin C, Mo L, Dalstein V. Natural history of papillomavirus
infections. Rev Prat 2006 ; 56 : 1883-9.
33. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cer-
vical human papillomavirus infection in young women: a longitudi-
nal cohort study. Lancet 2001 ; 357 : 1831-6.
34. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk
of cervical precancer and cancer in women with human papilloma-
virus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific
HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 :
1072-9.
35. Strickler HD, Palefsky JM, Shah KV, et al. Human papilloma-
virus type 16 and immune status in human immunodeficiency
virus-seropositive women. J Natl Cancer Inst 2003 ; 95 : 1062-71.
36. Cote-Martin A, Moody C, Fradet-Turcotte A, et al. Human papil-
lomavirus E1 helicase interacts with the WD repeat protein p80 to
promote maintenance of the viral genome in keratinocytes. J Virol
2008 ; 82 : 1271-83.
37. Frazer I. Correlating immunity with protection for HPV infec-
tion. Int J Infect Dis 2007 ; 11 (Suppl 2) : S10-6.
38. Frazer IH. Interaction of human papillomaviruses with the host
immune system: a well evolved relationship. Virology 2009 ; 384 :
410-4.
39. Stern PL. Immune control of human papillomavirus (HPV) asso-
ciated anogenital disease and potential for vaccination. J Clin Virol
2005 ; 32 (Suppl 1) : S72-81.
40. Einstein MH, Schiller JT, Viscidi RP, Strickler HD, Coursaget P,
Tan T, et al. Clinician’s guide to human papillomavirus immuno-
logy: knowns and unknowns. Lancet Infect Dis 2009 ; 9 : 347-56.
41. Winters U, Daayana S, Lear JT, et al. Clinical and immunologic
results of a phase II trial of sequential imiquimod and photodynamic
therapy for vulval intraepithelial neoplasia. Clin Cancer Res 2008 ;
14 : 5292-9.
42. Kuijken I, Bouwes Bavinck JN. Skin cancer risk associated with
immunosuppressive therapy in organ transplant recipients: epide-
miology and proposed mechanisms. BioDrugs 2000 ; 14 : 319-29.
43. Palefsky J. Human papillomavirus-related disease in people with
HIV. Curr Opin HIV AIDS 2009 ; 4 : 52-6.
44. Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, et al. A pooled analysis of
continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papilloma-
virus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and
external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2009 ; 2 :
868-78.
45. Ellis JR, Keating PJ, Baird J, et al. The association of an HPV16
oncogene variant with HLA-B7 has implications for vaccine design
in cervical cancer. Nature Medicine 1995 ; 1 : 464-70.
46. Einstein MH, Leanza S, Chiu LG, et al. Genetic variants in TAP
are associated with high-grade cervical neoplasia. Clin Cancer Res
2009 ; 15 : 1019-23.
47. Cao B, Tian X, Li Y, et al. LMP7/TAP2 gene polymorphisms and
HPV infection in esophageal carcinoma patients from a high inci-
dence area in China. Carcinogenesis 2005 ; 26 : 1280-4.
48. Hildesheim A, Wang SS. Host and viral genetics and risk of
cervical cancer: a review. Virus research 2002 ; 89 : 229-40.
49. Wright JD, Li J, Gerhard DS, et al. Human papillomavirus type
and tobacco use as predictors of survival in early stage cervical car-
cinoma. Gynecol Oncol 2005 ; 98 : 84-91.
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
50. Fife KH, Katz BP, Brizendine EJ, Brown DR. Cervical human
papillomavirus deoxyribonucleic acid persists throughout pre-
gnancy and decreases in the postpartum period. American Journal
Obstet Gynecol 1999 ; 180 : 1110-4.
51. Castellsague X, Munoz N. Chapter 3: Cofactors in human papil-
lomavirus carcinogenesis--role of parity, oral contraceptives, and
tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003 (31) : 20-8.
52. Fife KH, Katz BP, Roush J, Handy VD, Brown DR, Hansell R.
Cancer-associated human papillomavirus types are selectively
increased in the cervix of women in the first trimester of pregnancy.
American Journal Obstet Gynecol 1996 ; 174 : 1487-93.
53. Yugawa T, Kiyono T. Molecular mechanisms of cervical carci-
nogenesis by high-risk human papillomaviruses: novel functions of
E6 and E7 oncoproteins. Rev Med Virol 2009 ; 19 : 97-113.
19