UE9 - Agents infectieux

Pr. Delaugerre
Le 25/01/18 de 16h30 à 17h30
Ronéotypeur : Martin Terris
Ronéoficheuse : Eléna Querrec

Cours 8 - Physiopathologie des infections

virales

Les diapos seront mises sur moodle rapidement.

Ce cours contient beaucoup de vocabulaire et de termes qu’il faut comprendre car ce sont vraiment
les bases, et on les reverra dans tous les cours.
La prof a accepté de relire la ronéo, la version corrigée sera mise sur facebook.
Le mail de la prof est : constance.delaugerre@aphp.fr

Ronéo 1 UE9 Cours 8

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I - Physiopathologie et étapes de l’infection virale
a) Physiopathologie des infections virales
b) Epidémiologie : circonstances de survenue de l’infection virale
c) Les étapes de la pathogénèse
1) Les différents types de transmission
2) Période d’incubation
3) Période de diffusion
ii) Le tropisme cellulaire
d) Organes cibles et manifestations cliniques
e) Voie d’excrétion
f) Les infections virales peuvent etre des icebergs

II - Différents types d’infections virales et facteurs influençant l’infection

a) Différents types d’infections virales
b) Facteurs influençant l’infection
i) Infections virales et immunodepression
c) Mécanismes de défense de l’hote
d) Persistance virale : les conditions
e) Le role de la réponse immunitaire dans la pathogénèse des infections virales
f) Physiopathologie de l’hépatite B : le conflit immunitaire
g) Virus et cancer

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I - Physiopathologie et étapes de l’infection virale
a) Physiopathologie des infections virales
Le virus est un parasite. C’est un parasitisme intracellulaire obligatoire. Il ne peut rien faire sans la
machinerie cellulaire. Le virus, c’est du génome et des protéines donc rien à voir avec une bactérie ou
un parasite. ​(Après question à la prof par mail, le virus est un parasite intracellulaire, mais c’est une
manière illustrée de le décrire, il ne fait pas parti du monde des parasites qui sont de gros pathogènes
multicellulaires.)
Il n’a pas de machinerie pour :
- répliquer son génome
- produire de l’énergie
- synthétiser ses protéines
- s’assembler
Il met donc​ toute la machinerie cellulaire à son profit.
Pour le diagnostic il faut donc récupérer les cellules car le parasite est dedans.

Une notion importante est la notion ​d'hôte​, avec deux points importants :
- Le terrain du patient :
- patient ​immunodéprimé ​qui va avoir des ​infections opportunistes​. Le virus aime
beaucoup les patients immunodéprimés.
- patient ​immunocompétent ​: le patient est plus ou moins capable de clairer, éliminer
le virus avec ​un effet plus ou moins délétère de la réponse immune​. Chez les
immunocompétents, la maladie est ​plus souvent due à la réponse immune qu’au
virus lui-même : c’est une réaction inflammatoire qui fait qu’on a de la fièvre, des
éruptions etc…
- Le tropisme cellulaire : quelle cellule est infectée. Une fois qu’on sait quelle cellule est
touchée, on peut en déduire la physiopathologie, la clinique etc…

b) Epidémiologie : circonstances de survenue de l’infection virale

- l’homme est ​l'hôte principal ​(et il est un réservoir aussi) : majorité des cas.
- l’homme est ​un hôte intermédiaire ​: c’est un accident.
- dans les arboviroses (fièvre jaune, dengue, encéphalite japonaise), c’est le moustique
(arthropode) qui transmettra par hasard le virus lors d’un repas sanguin mais on ne
transmet pas ensuite le virus d’humain à humain. On est l'hôte intermédiaire dans un
cycle.
- L’homme peut aussi être ​un hôte accidentel ​: le réservoir est animal et l’homme peut être
contaminé par :
- morsure (rage, Ebola)
- aérosol (hantavirus, arenavirus)

c) Les étapes de la pathogénèse

Les 3 étapes de la pathogénèse sont :
- la transmission :​ on parle de porte d’entrée :
- peau (assez rare)
- muqueuses : respiratoires, digestives, urogénitales, oculaires

- la diffusion de l’infection :

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 - locale, proche de la porte d’entrée : l’incubation (période entre le moment où le virus
rentre dans l’organisme et le moment où les syndromes apparaissent) sera alors courte
- systémique : l’incubation sera alors longue car le virus doit passer par le sang avant
d’atteindre l’organe cible.

- le tropisme : variable. Le tropisme donne une symptomatologie variable en fonction des

cellules atteintes.

1) Les différents types de transmission

La transmission peut être :
- horizontale : c’est la transmission d’un individu à un autre qui peut être :
- directe (aérienne, feco-orale, sexuelle)
- indirecte (aliments, eau, seringues, produits biologiques, vecteurs animaux, insecte)
- verticale : c’est la transmission de la mère à l’enfant. Elle peut être :
- transplacenta (à travers le placenta) (rubéole, CMV, B19)
- périnatal (HIV, HBV, HSV)
- allaitement (HIV, HTLVI)

Porte
d’entrée
cutanée :

Il y a plusieurs possibilités pour la porte d’entrée cutanée :

- la brèche, qui peut être due à une morsure par exemple :
- rage (cas grave cette année d’un petit garcon dans le sud ayant été
à peine mordu par un chien et contaminé par la rage ; le
diagnostic a été tardif et l’enfant en est mort car la prise en charge
a été trop tardive)
- papillomavirus
- poxvirus
- l’injection :

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 - hépatite B, C
- VIH
- la piqûre de moustique :
- arbovirus : fièvre jaune, dengue
Cette porte d’entrée est rare, la peau est une très bonne barrière, il faut intervenir
pour faire rentrer un virus.

Transmission
respiratoire Un virus peut se transmettre par des
ou salivaire : aérosols ou par la salive (bisous, bords de
verre, couverts…). C’est le cas de beaucoup
de virus qui sont alors très contagieux car
très faciles à transmettre.

La varicelle se transmet par aérosols.

Le virus Epstein Barr, c’est la
mononucléose infectieuse, c’est ce qu’on
appelle la maladie du baiser.
La prof précise ici que le but de ce cours
c’est plus de comprendre ce cours plutot
que de l’apprendre parce qu’on va nous le
répéter plusieurs fois tout ca.

Transmission
féco-orale :
Ce sont des virus principalement éliminés
dans les selles.
Les mains sont les principales parties du
corps contaminées, ainsi que l’eau et les
aliments rincés par cette eau. C’est ce qu’on
appelle péril oro fécal.
L’enterovirus et l’adenovirus sont des virus
responsables de diarrhées.
L’hepatite A et E sont typiquement transmis
par l’eau souillée dans certaines régions.

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Transmission
sexuelle :

Pour les transmissions sexuelles, on parle

des sécrétions génitales ou de certaines
cellules contaminées, dans le sperme par
exemple, et de la salive pour tout ce qui
est rapports oro-génitaux.
Le papillomavirus est responsable de
condylomes mais aussi de cancers très
importants de l’utérus, cancer de l’anus,
cancer de la gorge.
HSV = Herpes Simplex Virus 1 et 2.
HBV = Hepatite B Virus.

Transmission
mère-enfant :
Comme vu précedemment, la transmission
mère enfant peut se faire de manière
transplacenaire, ou au moment de
l’accouchement (il y a une exposition
importante du bébé à certaines sécrétions
maternelles) et le bébé peut les ingurgiter
également (ca ne passe pas que par le sang).
Le VIH se transmet de la mère à l’enfant.
L’hépatite B est très très bien transmis de la
mère à l’enfant.

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 Transmission
iatrogène :
Ce sont les serigues, les explorations
invasives, les médicaments dérivés du sang,
les greffes…
On réduit considérablement les
transmissions quand on screene les greffes,
les dons. C’est le cas pour les trois virus du
dessus (HIV, HBV, HCV). Aujourd’hui, on
ne peut normalement plus attraper ces virus
de façon nosocomiale chez nous.
Le CMV est en revanche très bien transmis
par greffons, car on est pratiquement tous
infecté et on va pas refuser de greffer
quelqu’un car il est CMV+ ou CMV-.

2) Période d’incubation
C’est la période du contage à l’apparition des premiers signes cliniques​.
La durée dépend de la porte d’entrée et de l’organe cible : la période est plus longue si la porte
d’entrée et l’organe cible son distincts.
- Les infections ​localisées ​ont une incubation ​courte ​(HSV)
- Les infections ​systémiques ​ont une incubation ​longue ​car il y a une phase de virémie + un
organe cible à atteindre (HBV, HCV). (On estime que 90 000 personnes sont atteintes de
l’hépatite C et ne le savent pas car la période d’incubation est très longue (jusqu’à 30 ans)).
C’est une période où on est très contagieux. Ce temps là est donc embêtant par rapport à la
transmission.

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 3) Période de diffusion

La diffusion peut etre:

- locale (incubation courte)
- générale (incubation longue)

Porte d’entrée et mode d’évolution des infections virales

La grippe rentre par les aérosols au niveau respiratoire et donne une infection locale. Il y a une
incubation très courte.
La prof est passée vite sur ce tableau et a juste lu certains des virus causaux.

4) Le tropisme cellulaire
C’est la sensibilité d’une cellule à l’infection.
Le virus nécessite la présence de récepteurs viraux “spécifiques”.
On peut voir les récepteurs spécifiques comme la “serrure des virus”, ils sont indispensables pour
l’entrée du virus dans la cellule. Par exemple, le VIH ne peut rentrer que dans des cellules CD4+.
Mais on s’est très vite rendu compte qu’en dessous de ces “serrures”, il en fallait plusieurs pour
pouvoir rentrer dans les cellules (“une serrure à 3-4 temps”).
- les récepteurs ne sont parfois pas suffisants. Exemple : molécule CD4 et HIV, nécessité de
co-rct = rct chimiokines : CCR5/CXCR4).

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 - les récepteurs ne sont parfois pas indispensables. Exemple : souvent ce sont les récepteurs
pour le fragment Fc des anticorps (Ac) et particule opsonisée par Ac : l’Ac peut reconnaitre un
pathogène et la cellule immunitaire va opsoniser l’Ac et va s’infecter avec le virus.
- les récepteurs ne sont parfois pas spécifiques. Exemple : heparan sulfate (à la surface de plein
de cellules : fibroblastes, cellules endothéliales...) et CMV/HSV.

Une ​cellule sensible ​est une cellule qui a la ​capacité d’être infectée ​(pénétration), et une ​cellule
permissive ​est une cellule qui a la​ capacité de multiplier le virus ​(réplication).
Une cellule sensible va conserver le virus et fera que l’infection sera latente alors qu’une cellule
permissive va produire le virus puis va mourir et du coup, sur le plan physiopathologique, il y aura un
pouvoir pathogène sur l’organe des cellules touchées.
Toute cellule sensible n’est pas permissive (infection abortive, latente).

Le tropisme des virus est donc très variable :

Il y a des virus qui vont toucher un organe spécifiquement et qui ne seront retrouvés que dans cet
organe et d’autres virus qui vont pouvoir toucher plusieurs organes.
La prof est passée très vite sur cette diapo.

Infection virale localisée : exemple de la grippe humaine (H3N2) :

- Le virus pénètre par l’inhalation de microgouttelettes.
- Il se multiplie dans la muqueuse respiratoire ciliée des fosses nasales.

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 - Il diffuse de proche en proche jusqu’à l’épithélium cilié des bronches
- La multiplication du virus grippal reste localisée à l’épithélium bronchique sans jamais
traverser la membrane basale.
Il n’y a donc aucun intérêt à chercher le virus de la grippe dans un prélèvement de sang!
On va aller le chercher dans un prélèvement local.

Le but de l’enseignement en L3 est le diagnostic donc un qcm qu’on pourrait nous demander aux
partiels est : un prélèvement de sang est-il un prélèvement de choix pour le virus grippal?

Infection virale systémique : exemple de la poliomyélite :

- Pénétration par voie orale
- Multiplication locale dans l’oropharynx et le tube digestif
- Diffusion lymphatique puis virémie
- Puis atteinte de l’organe cible : le système nerveux central.

(Il faut retenir qu’une grande majorité des virus passe par voie orale.)
Attention : le virus se multiplie dans l’oropharynx et le tube digestif mais ce ne sont pas des organes
cibles (dépend des cellules permissives). La symptomatologie nous montre que c’est une atteinte des
muscles et du système nerveux. La multiplication dans l’oropharynx et le tube digestif ne lui suffit pas
pour faire faire sa pathologie.

A partir du moment où il se multiplie dans le tube digestif, il va être excrété dans les selles.
Le prélèvement fécal est donc un prélèvement possible “et il n’y a pas plus facile à faire” (même
raisonnement pour l’entérovirus).
Il y a une virémie donc on pourra potentiellement rechercher le virus dans le sang, mais ca dépend où
on en est dans la polio (cependant c’est une maladie qui n’existe plus du tout grace aux vaccins).

d) Organes cibles et manifestations cliniques

- Manifestations cutanées :
- effet direct du virus avec lésions (varicelle)
- réactions immunopathologiques (rougeole, rubéole). Ce n’est pas le virus qui détruit,
c’est le systeme immunitaire de l'hôte qui fait la rougeur, la fièvre. Donc on ne va pas

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 chercher le virus dans la peau (alors que pour la varicelle, il suffit de gratter une lésion
pour trouver du virus).
- Atteintes du SNC :
- méningites (entérovirus). On peut trouver le virus dans le LCR ou dans les selles. (​une
méningite virale, ce n’est pas grave du tout, alors qu’une méningite bactérienne c’est
dramatique​)
- méningoencéphalites (HSV), LEMP (JC). On les cherche surtout dans le LCR.
- Cellules sanguines :
- cibles pour HIV (lymphopénie). Les lymphocytes CD4 ne sont pas que circulants, ils
se trouvent dans plein de parties du corps, le thymus, les ganglions, certains organes
etc… donc ce virus a des réservoirs partout dans le corps, mais la cellule qui le
produit, c’est le lymphocyte CD4 circulant activé.
- HTLV et EBV (lymphomes)
- Autres organes
- coeur (coxsackie), foie (HAV, HBV, HCV), poumons (CMV, rougeole), rein (CMV,
virus BK), glande salivaire (oreillons)

e) Voie d’excrétion
- Voie respiratoire : toux, éternuements (grippe)
- Salive : baiser pour EBV, CMV ; morsure (rage), gouttelette (rougeole, rubéole, oreillons)
- Peau : rupture vésicule (varicelle), contact (HPV)
- Selles : contamination des eaux, péril oro-fécal
- Urines : source de contamination deu milieu extérieur (oreillons, CMV, HAV, HEV)
- Sécrétions génitales : HIV, HBV, CMV
- Lait : HIV, CMV, HTLV
- Sang : HIV, HBV
On peut être amené à recherche des virus dans tous ces compartiments.

f) Les infections virales peuvent etre des icebergs

La plupart des infections sont asymptomatiques : il y a une multiplication virale, mais sans altération
cellulaire ou avec une expression incomplète (hépatite C : 30 ans sans symptômes).
Il peut y avoir des signes cliniques : effet cytopathique (pathologie de la cellule, mort de la cellule par
le virus) et/ou transformation (lymphome) et/ou dysfonctionnement.

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Ou dans certains cas, il peut y avoir la mort.
Cette vision est très simpliste car il faut rajouter le système immunitaire là-dedans.

II - Différents types d’infections virales et facteurs influençant l’infection

a) Différents types d’infections virales
- Infections aiguës :​ avec élimination définitive du virus = infection transitoire.
- localisées : exemple : grippe, VRS.
- généralisées : exemple : parvovirus B19, rougeole, rubéole.
- Infections persistantes :​ pas d’élimination du virus.
- latentes : le virus persiste mais ne s’exprime pas pendant une longue période puis
phase de réactivation. Exemple : famille des herpes virus.
- chroniques : multiplication virale continue. Exemple : VIH, hépatite B et C.

Infection aiguë, non persistante :

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Infections latentes = persistantes avec réactivations :

Réactivation : on a été infecté, on a fait un épisode aigu, et on fait des réactivations parce que l'hôte ne
contrôle plus.
Par exemple le virus de la varicelle qui réapparaît sous forme de zona (une seule fois pour les
immunocompétents, il faut être immunodéprimé pour qu’il y ait plusieurs zonas), avec des
manifestations cliniques totalement différentes : la varicelle gratte, n’est pas douloureuse et est
contagieuse alors que le zona est extrêmement douloureux et pas du tout contagieux.

Infections chroniques, actives à long terme :

Infections lentement progressives :

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Ce sont des maladies qu’on ne voit plus du tout, qui sont très graves, lentement progressives.

b) Facteurs influençant l’infection

- Facteurs nécessaires à l’initiation de l’infection :
- quantité de virus (très difficile à déterminer car on n’est jamais là au moment de
l’infection, sauf pour la transmission mère-enfant dans quel cas on peut savoir).
- capacité du virus à échapper au mécanisme de défense de l'hôte
- latence (virus caché), variabilité génétique.
- Facteurs favorisant la progression de l’infection
- ages extrêmes de la vie (immaturité/fragilité immunitaire)
- immunodépression (acquise : VIH, induite : pour toutes les greffes, beaucoup de
chimiothérapies sont immunodéprimantes, les corticoides…)
- Remarque : l’advil (ibuprofène) entraine une petite immunodépression, et on
dit que si quelqu’un a de la fièvre et que c’est infectieux, il ne faut pas
prendre d’advil, car ça immunodéprime.
Donc dès qu’il y a de l’immunodépression, il y a du virus qui peut largement faire des réactivations et
c’est par exemple le problème du CMV.

On retrouve de l’immunodépression dans les cas suivants :

- Chimiothérapie anticancéreuse (neutropénie/lymphopénie) :
- infections généralisées : mucites, HSV
- infections respiratoires (VRS : Virus Respiratoire Syncitial)
- réactivation hépatite B
- déficit en Ac : entérovirus, parvorirus b19
- Transplantation d’organe : traitement immunosuppresseur diminuant des fonctions cellulaires
cytotoxiques (CD8)
- réactivations virales : les herpes virus (CMV, HHV6, HSV, EBV)
- VIH : lymphopénie CD4, déficit immunitaire majeur
- infection ou réinfections fréquentes
- clinique bruyante : herpes buccal étendu, rétinite, CMV.

c) Mécanismes de défense de l’hote

Ce sont :
- des barrières naturelles
- la réponse immune naturelle (innée)
- la réponse immune spécifique (acquise)
Il y a une possible persistance virale avec échappement à la réponse immune.

d) Persistance virale : les conditions

- Infecter la cellule sans la détruire.
- Maintenir le génome dans la cellule (HIV, EBV, HSV, HHV8).
- Echapper au système immunitaire :
- Ne pas se faire reconnaître :
- expression restreinte ou non présentation des épitopes (Ag) viraux : HSV,
VZV

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 - variabilité génétique et antigénique : virus à ARN : HIV, HCV, grippe :
épitopes différents ; perte de reconnaissance par Ac et LT
- Se localiser dans des sites préservés (SNC) : HIV​ (“bon endroit pour se cacher”)
- Altérer le fonctionnement du SI (mécanisme d’auto-défense) :
- protéine E3 de l’adénovirus inhibe le transport du CMH I à la membrane
- IL-10 like codée par CMV (altère la fonction des cellules dendritiques)
- LMP1 de l’EBV mime CD40 (recepteur BCGF)
Ce qui est important est en gras.

e) Le role de la réponse immunitaire dans la pathogénèse des infections virales

Un bébé qui a la rougeole aura une réaction inflammatoire, de la fièvre et une production
d’interférons et c’est pour ces signes que le bébé se plaindra.
Parfois la réponse immune est responsable de la pathogénèse :
- Immunité non spécifique (ou immunité naturelle) : participe aux systèmes de défense : peau,
acidité gastrique, réaction inflammatoire, fièvre, interférons…
- Réponse immunitaire spécifique (lymphocytes T et B)
- les complexes immuns peuvent etre responsables de : éruptions (rubéole, parvovirus
B19), arthrites, arthralgies, glomérulonéphrites, vascularites (ex : VHB, VHC)
- la réponse cytotoxique (cf cas HBV)
f) Physiopathologie de l’hépatite B : le conflit immunitaire

La maladie est liée au fait que le

système immunitaire essaie de tuer les
cellules infectées. Ce n’est pas le virus
qui tue la cellule.

g) Virus et cancer
Il y a une persistance virale, qui peut être avec ou sans intégration génomique (donc ce n’est pas
toujours parce que le virus est dans le génome qu’il y a un cancer) et peut être dû à des infections
virales chroniques ou à des cycles de latence-réactivation.

Il y a plein de mécanismes :
- immunomodulation, qui va permettre la prolifération (le système immunitaire ne contrôle pas
la prolifération).

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 - inhibition de l’apoptose : certains virus inhibent l’apoptose.
- certains virus induisent une croissance et prolifération cellulaire
- certains virus induisent une instabilité génétique
Tout cela permet au génome viral de persister pendant la prolifération cellulaire.
Il y a en plus plein de cofacteurs qui compliquent le mécanisme.
Tout cela conduit à la transformation cellulaire.
Je mets la diapo qui reprend tout ca :

Voici les différents virus qui peuvent induire un cancer :

- L’EBV donne la mononucléose (bénin) mais est aussi responsable de lymphomes.
- Le VIH lui-même n’induit pas de cancer, par contre les patients atteints du VIH ont bien plus
de cancers que les non atteints. Donc on classe souvent le VIH comme un virus cancérigène
car on pense (pas encore prouvé) que le VIH permet des cancers à d’autres virus.

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(pour chaque virus, la prof n’a mentionné que le premier cancer de la deuxième colonne à chaque fois
et n’a pas parlé des autres colonnes)

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