Université Mohammed V

Faculté des Sciences de Rabat

Département de Biologie
Laboratoire de Biodiversité, Ecologie et Génome

EFFETS GENETIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS

Master: Matière rayonnement

Parcours: Physique médicale

Module: Anatomie Radiobiologie

Pr. Mariam Naciri

 Rayonnements Ionisants
• Un rayonnement ionisant est un
rayonnement capable de déposer assez
d'énergie dans la matière qu'il traverse
pour créer une ionisation.
• Ces rayonnements ionisants, lorsqu'ils
sont maîtrisés, ont beaucoup d'usages
pratiques bénéfiques (domaines de la
santé, industrie…)
• Mais pour les organismes vivants, ils
sont potentiellement nocifs à la longue
et mortels en cas de dose élevée. Les Nouveau pictogramme de risque contre les
rayons ionisants sont de natures et de rayonnements ionisants, transféré le 15 février 2007
sources variées, et leurs propriétés par l'AIEA à ISO. Il doit remplacer le pictogramme
dépendent en particulier de la nature jaune classique, uniquement « dans certaines
des particules constitutives du circonstances, spécifiques et limitées
rayonnement ainsi que de leur énergie.
Effets des rayonnements ionisants sur
l'organisme
• Un rayonnement qui pénètre dans la matière
interagit avec les éléments du milieu et
transfère de l’énergie.
• Un rayonnement ionisant possède assez
d'énergie pour créer des dommages dans la
matière qu'il traverse.
• Un rayonnement ionisant atteignant un
organisme vivant peut endommager ses
constituants cellulaires (ADN, organites).
EFFETS GENETIQUES DES RAYONNEMENTS
IONISANTS
EFFETS GENETIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS
 EFFETS GENETIQUES DES RAYONNEMENTS
IONISANTS

• Les effets génétiques et les effets tératogènes des

rayonnements ionisants sont généralement regroupés
sous le terme d'anomalies congénitales.

• Il s'agit en fait de pathologies très différentes, dans

leurs mécanismes fondamentaux, leur sensibilité et
leurs conséquences.

• Pour appréhender convenablement ces différences, il

convient de rappeler brièvement les points essentiels
de la reproduction, du point de vue cellulaire.
 Chromosomes
• Les cellules humaines comptent 46 chromosomes
groupés en 23 paires de 2 chromosomes apparemment
identiques, venant chacun d'un parent. Parmi ces 23 paires
on distingue :

• 22 paires identiques quelque soit le sexe : les autosomes ;

• 1 paire spécifique à chaque sexe : les hétérosomes ou

chromosomes sexuels (XX pour la femme, XY pour l'homme

• Les chromosomes, qui ne sont visibles qu'au moment de la

division cellulaire, sont constitués par l'ADN, support du
patrimoine génétique ou génome.
 Chromosomes

• La structure générale de l'ADN et du code

génétique est très voisine d'une espèce à
l'autre.
• On estime que l'homme a 95% de patrimoine
commun avec les mammifères et 98% avec les
plus proches (chimpanzé).
 Reproduction des cellules

• Les cellules ont deux façons de se reproduire :

• Pour les cellules constituant l'ensemble de l'organisme (cellules
somatiques), la mitose, qui comporte une étape de duplication des
chromosomes de telle sorte que les cellules filles ont finalement le
même nombre de chromosomes que la cellule mère.
• Ces cellules, possédant pour l'homme 23 paires de chromosomes,
sont dites "diploïdes".
• Pour les cellules sexuelles ou germinales, qui vont constituer
les gamètes, (ovocytes ou spermatozoïdes), la division cellulaire,
appelée méiose, comprend une étape où la duplication ne se fait
pas. Le résultat en est que les gamètes ne possèdent que 23
chromosomes (un de chaque paire).
• Ces cellules sont dites"haploïdes".
 Fécondation

• La fécondation consiste en une fusion de 2 cellules

germinales, avec pour conséquence la reconstitution d'un
patrimoine génétique complet, de 23 paires de chromosomes,
à partir des 23 chromosomes de chaque gamète.
• La cellule résultante est diploïde et se divisera pour former
l'embryon, puis le fœtus.
• Le résultat est, chez l'enfant, l'acquisition de caractères
génétiques des 2 parents
 Définitions

• Maladie congénitale : maladie qui apparaît à la

naissance. Cette maladie peut être d'origine génétique
ou liée à un effet somatique "in utero".

• Maladie génétique : maladie liée à une anomalie du

patrimoine génétique. Ces maladies peuvent
apparaître à la naissance (elles sont alors congénitales).

• Maladie tératogène : maladie liée à une atteinte de

l'embryon après la fécondation. Cette maladie est
d'origine somatique.
 Les effets génétiques

• Dus à une anomalie survenant sur un gamète

d'un des parents, avant la fécondation, au
cours d'une irradiation d'un parent par
exemple.
• L'anomalie figurera dans toutes les cellules
de l'enfant, y compris ses futures cellules
germinales.
• Elle sera transmissible à sa propre
descendance.
 CAUSES DES MALFORMATIONS
Les causes de malformations peuvent être
regroupées en trois groupes :

-causes intrinsèques (génétiques),

-causes extrinsèques (environnementales)

- causes multifactorielles (tableau 1).

Tableau 1 : Causes des malformations congénitales dans

l'espèce humaine
 Causes intrinsèques (constitutionnelles)
Malformations d’origine génique
Les malformations peuvent avoir une
origine génétique mendélienne:

- une transmission autosomique

dominante (ex : certaines
polydactylies isolées), Polydactylies

- une transmission autosomique

récessive (ex : polykystose rénale
récessive autosomique, dite
infantile) ou une transmission
récessive liée à l’X (syndrome de l’X
fragile).

Rein normal Polykystose rénale

 Causes intrinsèques (constitutionnelles)

Malformations d’origine chromosomique

Elles concernent 1 % des naissances.

Elles sont dans la grande majorité des cas

accidentelles (nondisjonction lors de la
méiose) et donc non reproductibles dans
la fratrie.

Des syndromes malformatifs bien connus

sont d’origine chromosomique :
- trisomie 13 (syndrome de Patau) ;
- trisomie 18 (syndrome d’Edwards)
- trisomie 21 (syndrome de Down) ;
Trisomie 18 Trisomie 13
 Causes extrinsèques
Ces causes extrinsèques peuvent être d’origine maternelle ou extérieure à la
mère:

Lorsqu’une agression survient au cours de l’embryogénèse, elle pourra, selon

sa gravité:

-entraîner un avortement précoce,

-des « malformations » gravissimes et létales ou isolées, ou un syndrome

polymalformatif.

-Si l’agression survient durant la période fœtale, elle se traduira en général par
une fœtopathie « non malformative », souvent accompagnée d’un retard de
croissance intra-utérin (RCIU)
 Causes extrinsèques
Les causes infectieuses sont nombreuses Syphilis

• Bactériennes : streptocoque B, colibacille,

listériose, syphilis.

• Virales : rubéole, CMV ( cytomégalovirus),

herpès virus, varicelle, VIH…
Varicelle
La rubéole maternelle est responsable de
l’embryofœtopathie la plus anciennement
connue (syndrome de Gregg) associant atteinte
cardiaque, auditive et oculaire.
On prévient la rubéole chez les femmes
enceintes par une vaccination infantile
généralisée.

• Parasitaires : la toxoplasmose congénitale

est responsable d’une hydrocéphalie avec
calcifications, atteinte oculaire et septicémie.

La toxoplasmose congénitale
 Malformations dues à des agents physiques

- Les radiations ionisantes (RI )peuvent être

responsables de malformations dont l’exemple
le plus caractéristique est représenté par celui
des enfants nés après les explosions atomiques
d’Hiroshima et de Nagasaki, et après
l’accident de Tchernobyl.

- Leur utilisation médicale peut aussi être à

l’origine de malformations
(fortes doses : curiethérapie de contact chez une Hiroshima Nagasaki
femme enceinte ;
faibles doses : explorations radiographiques
chez une femme (qui ne se sait pas qu’elle est
enceinte).

Fillette de 11 ans qui avait perdu ses cheveux

plus d'une semaine après l' explosion. Elle se
trouvait dans une maison en bois à 2 km de
l'hypocentre.
 Malformations dues à des agents physiques
Disruptions de l’hyperthermie maternelle.

Expérimentalement l’hyperthermie (fièvre > ou =

38,5 °C) peut avoir un effet tératogène (action anti-
mitotique) entraînant:

- des troubles du développement du système nerveux

central,
Anomalies des membres
-des anomalies des membres,

-une hypoplasie médio-faciale.

10 % des anomalies du tube neural pourraient relever

de la fièvre.

Hypoplasie médio-faciale
 Malformations dues à des agents physiques
Malformations chimio-induites
De nombreux médicaments peuvent entraîner l’apparition de malformations. Seuls
quelques exemples particulièrement connus sont rappelés ici.

-L’isotrétinoïne est largement utilisé dans le traitement de l’acné.

Prescrit durant le premier trimestre, il provoque un avortement ou des malformations

craniofaciales. Les règles de prescription de ce traitement chez les adolescentes et les
femmes en période d’activité génitale sont extrêmement strictes.

-Le valproate de sodium est un anti-comitial dont la prescription est associée à une
augmentation du nombre des spina-bifida (nécessité d’un traitement préventif pré-
conceptionnel par l’acide folique).

- La thalidomide est un hypnotique-sédatif qui fut responsable de phocomélies

survenues en Allemagne après sa prescription à des femmes enceintes pour le traitement
symptomatique des nausées du 1er trimestre, durant la période embryonnaire.
 Facteurs maternels métaboliques
- Certaines carences vitaminiques (acide
folique) sont probablement impliquées dans Anomalies du tube neural.
l’apparition d’anomalies du tube neural.

- Le diabète gestationnel s’accompagne d’un

risque malformatif important :

*cardiopathies,
*syndrome de régression caudale,
*aplasie radiale,
* malformations rénales

Nouveau-né de mère diabétique : diabète

maternel mal équilibré ayant entraîné une
mort périnatale
 Facteurs maternels métaboliques
Pathologie des addictions

Le tabagisme maternel est associé à un risque

d’avortement, de prématurité et de RCIU. Les
morts subites du nourrisson sont plus
fréquentes chez les enfants de mère fumeuse.

Le syndrome d’alcoolisation fœtale est

certainement la principale cause de
malformations en rapport avec la prise d’un
produit toxique.
- retard mental
- retard de croissance,
- microcéphalie,
- malformation cardiaque,
- hypoplasie maxillaire, etc.
Le syndrome d’alcoolisation fœtale
D’autres toxicomanies (LSD, cocaïne) sont aussi
associées à un risque accru de malformations
 Les effets tératogènes
• Les effets tératogènes résultent d'une anomalie
de développement de l'embryon ou du fœtus,
après la fécondation, par exemple à la suite
d'une irradiation de celui-ci à travers sa
mère.

• Ces effets ne portent pas sur toutes les

cellules et, sauf cas particulier où elles
intéresseraient les cellules germinales, ne sont
pas transmissibles à sa descendance.

• Ils sont à rapprocher de l'irradiation survenant

après la naissance, provoquant des effets
déterministes ou stochastiques.
 EFFETS GENETIQUES DES
RAYONNEMENTS IONISANTS

• Les effets génétiques, ou effets héréditaires, sont les

maladies ou anomalies transmises à la descendance par
l'intermédiaire des ayant subi une mutation cellules
germinales

• Un taux de nouvelles mutations apparaît naturellement

à chaque génération, de manière apparemment
spontanée et au hasard.

• Il semble cependant que de nombreux facteurs extérieurs

l'influencent :
- Mode de vie,
- Conditions d'environnement…
 Nature des lésions génétiques

• Des modifications du matériel génétique

peuvent se produire sous l'influence de
nombreux agents, et aboutissent à la
transmission aux cellules filles de caractères
différents de ceux de la cellule mère.
 Les lésions chromosomiques
Variations du nombre de chromosomes

Les variations du nombre de chromosomes

constituent des "aneuploïdies".
Elles s'expliquent par:
- une mauvaise répartition des 2 lots de
chromosomes lors de la division
cellulaire.
- Si celle-ci se produit lors de la méiose
(division des cellules germinales), la
cellule sexuelle résultante comprendra
soit 0 soit 2 chromosomes au lieu d'un
normalement.
Lors de la fécondation suivante, l'embryon,
qui reçoit un chromosome de cette
paire de l'autre parents, aura soit 3
chromosomes de cette paire trisomie)
soit un seul (monosomie).
 Les Syndromes
La trisomie 21 (syndrome de Down), en moyenne
1/750 naissances, augmentant avec l'âge de la mère.

• Le Syndrome de Klinefelter est une anomalie chromosomique

qui apparaît au stade embryonnaire (XXY au lieu de XY pour le
garçon) est une maladie génétique qui se caractérise par des
anomalies au niveau de l’appareil génital et dont les différents
signes apparaissent habituellement à la puberté. Le syndrome
de Klinefelter touche les hommes et cause une infertilité.

• Le syndrome de Turner (X au lieu de XX pour la fille).

• Les monosomies (sauf Turner) ont incompatibles avec la survie,
ainsi que la plupart des trisomies.
• Les aneuploïdies viables sont quasiment incompatibles avec la
procréation. Chaque cas est donc le résultat d'une mutation
nouvelle.
 Variations de la structure des chromosomes
Les lésions de l'ADN peuvent entraîner des cassures des chromosomes.

Les extrémités cassées des chromosomes ont tendance, au cours des processus de

réparation, à se souder entre elles, et peuvent induire ainsi des remaniements. On

distingue :

1/Des délétions (perte d'un fragment de chromosome),

2/Des échanges interchromosomiques (le patrimoine porté par un chromosome se

trouve transféré sur un autre),
3/Des échanges intra chromosomiques (inversion des régions chromosomiques),

4/Des déformations (création d'anneaux, utilisés pour la dosimétrie biologique).

Ces anomalies aboutiront, au moment de la fécondation à une perte de patrimoine

génétique (une partie de chromosome n'est pas transmise).
Dommages a l’ADN
Dommages a l’ADN
EFFETS DES RAYONNEMENTS IONISANTS SUR LʼADN
 Mutations géniques
• Ces mutations résultent de réparations
fautives de l'ADN, sans modification
de la structure générale des
chromosomes
• Elles sont de gravité très variable,
allant de l'anomalie tout à fait bénigne,
voire inaperçue ou sans traduction
physique, jusqu'à des pathologies très
lourdes et létales.
• Les gènes ainsi transformés peuvent
donner naissance à des maladies
somatiques (les cancers déjà exposés)
ou à des maladies génétiques quand
elles concernent les cellules
germinales d'un parent.

Dans les cellules, l'ADN est enroulé sur lui-

même et forme des chromosomes. Lorsqu'on
déroule les chromosomes, on voit que l'ADN
est composé de gènes.
 Action mutagène

L'action mutagène des rayonnements ionisants est connue depuis 1927 (MULLER).

Ces rayonnements sont certainement les mieux connus des nombreux agents mutagènes
physiques ou chimiques.

Les effets génétiques des rayonnements ionisants sont des effets stochastiques dont on rappelle
les principales caractéristiques (voir "effets stochastiques") :

- Absence de seuil d'effet reconnu ;

- Caractère aléatoire ;

- Fréquence proportionnelle à la dose ;

- Gravité sans lien avec la dose ;

- Non caractéristiques ;

- Apparition tardive.
 Action mutagène

• L'évaluation des effets génétiques des

rayonnements, comme celle des autres effets
stochastiques, doit se faire par :
- L'étude cellulaire ;
- L'étude expérimentale chez l'animal ;
l'épidémiologie humaine.
 Epidémiologie humaine

1. Populations soumises à une irradiation naturelle intense :

Les résultats obtenus n'ont jamais pu mettre en évidence d'effet génétique de cette exposition.

2. Malades traités par radiothérapie

Après une phase de stérilité transitoire (chez l'homme), aucun excès d'anomalies n'a pu être constaté dans la
descendance. Cependant, les cohortes d'enfants nés après l'irradiation parentale restent encore faibles.

3. Irradiations professionnelles

Aucun excès d'anomalie n'a pu être mis en évidence chez les descendants de radiologues et de
manipulateurs d'électroradiologie.

4. .Irradiations accidentelles

Aucun effet héréditaire n'a pu être mis en évidence

 Hiroshima et Nagasaki

• C'est l'enquête majeure, pour le nombre

d'enfants suivis (31 000 jusqu'à l'âge de 20
ans), que pour l'ancienneté (ces études
englobent maintenant la 4ème génération).
• Les critères étudiés sont nombreux, allant des
anomalies spectaculaires à la recherche de
modifications discrètes de protéines, et
comprenant l'apparition de cancers
dans la descendance.
 Hiroshima et Nagasaki
On les a classés en quatre types:

- Fréquence des naissances compliquées, enfants morts nés, décès

précoces ; anomalies congénitales majeures ;

- Causes des décès jusqu'à l'âge de 17 ans ;

- Existence d'aneuploïdies et de modifications de structure
chromosomiques équilibrées (trisomies 21, Klinefelter, Turner…) ;

- Dépistage d'anomalies sanguines détectables par électrophorèse (28

protéines sanguines et 8 enzymes érythrocytaires) ;

- Sexe ratio (proportion de naissances de chaque sexe).

 Résultats globaux
• L'irradiation, même relativement faible, entraîne une
stérilité transitoire chez le mâle,
• On a pu obtenir des aberrations chromosomiques après
irradiation chez le mâle, mais uniquement si la conception
avait lieu rapidement après l'irradiation, donc avec des
spermatozoïdes déjà formés à ce moment.
• Des fécondations plus tardives, avec des spermatozoïdes
formés après l'irradiation n'ont pas d'effet, montrant
ainsi le rôle déterminant des processus de réparation et
des processus d'élimination cellulaire
• Les anomalies chromosomiques radioinduites chez la
femelle entraînent des morts très précoce des embryons et
n'ont donc pas de réelle incidence génétique.
 Résultats globaux

• Le moment de la fécondation serait particulièrement

sensible, avec une induction d'anomalies chromosomiques
(perte d'un chromosome).
• Le débit de dose joue un rôle majeur chez le mâle
comme chez la femelle. L'irradiation chronique semble 3
fois moins efficace que l'irradiation aiguë.
• Les expériences de Spalding, irradiation de 83 générations
de souris à raison de 2 Gy par génération pour les mâles, et
reproduction consanguine, n'a pas pu mettre évidence
d'effet génétique (durée de vie, croissance, résistance
aux maladies, activité physique…). Seule un
amoindrissement du nombre de portées a été noté.
 Méthodes d’estimation et d’extrapolation à
l’homme

• Dans la mesure où l'épidémiologie humaine reste sans résultat, les données

obtenues par l'expérimentation animale, extrapolées à l'homme, sont les
seuls moyens d'approcher le risque humain. Il faut cependant rester prudent
sur l'extrapolation nécessaire, qui porte sur le passage des fortes aux faibles
doses, et sur le passage de l'animal à l'homme.
• Ces extrapolations supposent en particulier que la relation "dose – effet" est
une relation linéaire sans seuil, qui ne tient pas compte des phénomènes de
réparation ou de régulation cellulaire (elle sera évoquée dans l'exposé
consacré au détriment et au problème des faibles doses).

Deux méthodes d'estimation sont utilisées:

- Methode directe

- Methode indirecte
 Methode directe

• On considère que, si les rayonnements ionisants ont un

effet génétique, ils induiront une augmentation globale
du taux spontané d'anomalie mais ne feront pas varier
la proportion relative de chaque type d'anomalie.
• L'expérimentation évalue l'augmentation d'un type
choisi d'anomalie chez la souris, à la première
génération après l'irradiation
• Connaissant la fréquence relative de cette anomalie,
on extrapole alors à l'ensemble des anomalies
susceptibles d'apparaître à la première génération.
 Méthode directe
Cette méthode ne peut analyser que des mutations dominantes qui
sont les seules à apparaître à cette génération.

R = F x N/ M R : Risque par unité de dose

F: Fréquence d’anomalie constatée

M: Fractions de l’ensemble des mutations que

représente l’affection étudiée

N: Nombre d’enfants nés dans la population

étudiée

Le risque est classiquement exprimé par unité de dose.

Il représente le nombre de maladies dominantes susceptibles d'être radioinduites chez
l'homme par million de nouveaux nés vivants dans la descendance directe de parents
irradiés.
 La méthode indirecte (méthode de la dose
doublante)
Comme suite à une irradiation, de nouvelles mutations apparaissent, qui atteindront un équilibre (entre
mutations et sélection) en 5 ou 6 générations.

•On suppose que les mutations récessives persistent d'une génération à la suivante.

•L'estimation du risque sur l'animal se fait à l'équilibre

•On en déduit le risque à la première génération.

•Cette méthode prend en compte les différents types de mutations, y compris celles qui apparaissent au
bout de plusieurs générations (mutations récessives).

•Elle peut être donnée par la formule suivante :

R : Risque par unité de dose,
R = p x Fm/ Dd P : Fréquence naturelle de la mutation étudiée,
Fm : Composante mutationnelle prenant en
compte la fréquence de la maladie et la fraction
due à de nouvelles mutations,
Dd : Dose doublante.

La dose doublante (Dd) est la dose nécessaire pour obtenir autant de mutations que celles
qui surviennent spontanément.
 UNITE DE MESURE
L'unité utilisée pour mesurer les effets stochastiques d'une irradiation sur un
organisme est le sievert (SV) , qui inclut des termes correctifs permettant de
prendre en compte la dangerosité relative des différents rayonnements et la
sensibilité relative des différents tissus.

Le risque de cancer à terme est beaucoup plus élevé pour un gray

de neutrons reçu en tout point de l'organisme que pour un gray de rayons
β limités à une petite surface de peau : la mesure en sieverts (la dose
efficace) permet de prendre en compte ces différences de risques.

Les faibles doses sont typiquement exprimées en milli-, voire en

microsieverts. Si l'on néglige ces termes correcteurs, les irradiations corps-
entier exprimées en sievert ou en gray sont du même ordre de grandeur pour
les rayonnements habituellement rencontrés en radio-protection
 Expression des résultats
La dose doublante
• Elle est actuellement estimée, par extrapolation des
expérimentations animales (sur la souris), à 1 Sievert (Sv )par
génération pour l'homme
• Les résultats des études épidémiologiques (enquête après
Hiroshima et Nagasaki essentiellement) permettent en fait
d'affirmer que l'homme est moins radiosensible que la souris.

On avance les valeurs de doses doublantes suivantes :

-2 Sv en irradiation aiguë,

-4 Sv en irradiation chronique.
 Irradiation aiguë

Le syndrome d'irradiation aiguë ou syndrome aigu d'irradiation

désigne un ensemble de symptômes potentiellement mortels qui

résultent d'une exposition ponctuelle:

- des tissus biologiques

- d'une partie importante du corps

à une forte dose de rayonnements ionisants

(rayons X, rayonnements alpha, beta ou gamma, ou encore flux

de neutrons).
 Effets stochastiques
Un effet stochastique est un effet soumettant le corps à un stress physiologique, mais
qui se produit de manière aléatoire.

En cas d'irradiation ou de toxiques, il se caractérise par un changement des cellules

touchées par une mutation de l'ADN, sans pour autant que cette dernière soit létale.

Deux risques d'effets radio-induits ont surtout été étudiés : principalement celui de

cancers, et de manière secondaire, celui sur la fertilité et /ou tératogénicité.

 Risque et excès de risque

• L'estimation du risque génétique s'exprime

également, comme les autres risques d'effets
stochastiques, en termes de risque ou d'excès de
risque absolu ou relatif.
• L'unité employée est en général le risque par Sv et par
million de naissances vivantes.
 Risque et excès de risque

On définit ainsi deux grandeurs en tenant compte de ce que la

dose à prendre en compte pour un individu, du point de
vue des effets génétiques, s'étale sur 30 ans (âge moyen de
la procréation).

1/ La dose génétiquement significative :

Moyenne des doses aux gonades pondérée par un facteur
tenant compte du nombre probable d'enfants générés
après l'irradiation.

2/ La dose génétique
(0,05 Sv/30 ans). Moyenne à respecter pour la population, de
façon à limiter les hypothétiques effets génétiques.
 Conclusion

• Les effets génétiques ne peuvent pas être mis en évidence par

l'épidémiologie en raison de cette très faible incidence et ne peuvent
donc être estimés que par extrapolation des études animales, avec
les approximations que cela suppose.
• Les études épidémiologiques humaines montrent que l'incidence
réelle est inférieure à ce que prévoient les calculs et l'extrapolation
animale.
• Une nouvelle voie d'approche des effets génétiques s'ouvre
actuellement avec le développement de la génétique moléculaire
(génétique et cancers, identification des gènes…).
• Celle-ci permettra probablement de mettre en évidence des
modifications fines du génome passées inaperçues avec les moyens
actuels d'exploration;
 EFFETS TERATOGENES DES RAYONNEMENTS
IONISANTS

• Les effets tératogènes sont des anomalies ou des

malformations provoquées par des agents extérieurs,
dont les rayonnements ionisants, sur l'embryon ou le
fœtus, au cours de la grossesse.
• Ce sont des agressions directes des cellules de
l'embryon ou du fœtus et non d'une cellule parentale, à
la différence des effets génétiques.
• Ils déterminent des affections généralement
congénitales par atteinte de certaines cellules
embryonnaires.
• Leur compréhension nécessite un rappel des étapes du
développement intra utérin
 Le développement intra utérin

Le développement intra utérin est décrit classiquement en 3 étapes:

1/ L'étape préimplantatoire

- Cette étape va de la fécondation jusqu'à l'arrivée du produit de conception dans

l'utérus et son implantation dans la muqueuse.
Cette étape dure environ 7 à 9 jours dans l'espèce humaine.

- Des divisions cellulaires successives, transforment progressivement l'œuf (cellule

fécondée unique) en un "blastocyste" (amas d'environ 60 cellules).
- Les cellules qui apparaissent au cours de cette étape sont "totipotentes". Cela
signifie qu'elles ne sont pas différenciées ni spécialisées, mais que chacune est
capable soit de produire un embryon complet normal, soit de remplacer une autre
cellule défaillante du produit de conception.

- Chacune de ces cellules reste très sensible aux agents agressifs

 La période d'embryogenèse
Jour Evenements

Cette période s'étale du 6e Début de l’implantation

10ème jour à la fin du
7e Différenciation ectoderme endoderme
2ème mois. Elle se
traduit par : 11 e Début de circulation dans le plasma primitif

- La pénétration du 14 e Début de l'organogenèse (et début du retard de règles)

blastocyste dans la
18 e Formation de la plaque neurale
muqueuse utérine,
20 e Formation du cerveau primitif
- Le début des relations
"mère embryon" 22 e Premier battement cardiaque
(échanges placentaires),
27 e Bourgeons des membres
- La mise en place des
30 e Vésicule optique
ébauches des différents
organes (sauf organes 36 e Confluence des cavités nasales et orales

génitaux externes), selon

42 e Les principaux organes sont ébauchés
un calendrier précis et
une programmation Développement de l'embryon humain, d'après
rigoureuse. LAUGIER A., Le radiodiagnostic chez la
femme enceinte
 La période d'embryogenèse
L'étape d'embryogenèse est l'étape de la différenciation cellulaire.

• Chaque cellule se différencie et se spécialise dans l'ébauche puis le développement

d'un organe ou tissu particulier.

• Elle perd à cette occasion son caractère "totipotent".

• Les pertes cellulaires subies à ce stade ne sont donc plus parfaitement compensées
par d'autres cellules. Elles se traduiront par des pertes partielles ou totales d'organes.
• Cette différenciation se traduit par une sensibilité particulièrement forte aux agents
agressifs de cette période.

• A la fin de la période d'embryogenèse, l'embryon humain :

- mesure 30 mm,
- pèse 2,5 g,

- possède 90% des structures de l'adulte .

 La période fœtale

• C'est la période de croissance générale et de

maturation fonctionnelle des organes déjà
ébauchés.
• Deux organes essentiels ne sont pas cependant
encore mis en place au cours de cette période :

- Les organes génitaux externes,

- Le système nerveux central.

 La période fœtale

Le cerveau adulte est le résultat d'une séquence longue et complexe de

croissances tissulaires en deux étapes qui se prolongent après la naissance:
• Organogenèse : mise en place vers la 7ème semaine à partir de la
fermeture de la gouttière neurale, pour constituer le tube neural, et
formation de la vésicule télé céphalique (ébauche du cerveau).

• Histogenèse : période de croissance et de différenciation des

tissus nerveux et cérébraux :

• 10-18ème semaine : apparition des précurseurs des neurones

(neuroblastes),

• 17ème semaine : Croissance des cellules gliales (soutien),

• 8ème mois - 2ème année : connexions entre les neurones par mise en place
de dendrites et synapses, migration de neurones. La mise en place des
connexions préside à l'édification des réseaux nerveux et cérébraux.
 Action générale des agents tératogènes

On répertorie aujourd'hui plus de 2000 agents tératogènes

potentiels :

- 1200 ont été expérimentalement confirmés chez l'animal.

- 400 sont suspects chez l'homme.

Par ailleurs, 1/3 des malformations constatées à la naissance

reçoivent une explication (anomalies génétiques, ou
tératogènes répertoriées).
 Des agents physiques

• Vibrations mécaniques, sonores, ultrasonores,

• Micro-ondes,

• Rayonnements ionisants…
 Des agents chimiques

• Benzène et ses dérivés,

• Insecticides (PCNB, penta chloronitrobenzène,
organochlorés comme
• DDT ou lindane…),
• dioxyde de carbone et tabac,
• Solvants (trichloréthylène, chloroforme, tétrachlorure
de carbone…),
• Métaux (plomb, méthylmercure…),
• Nombreux autres produits suspects (dioxine pour
laquelle aucune malformation n'a été observée),
• Toxicomanie (alcool, tabac, drogues…),
 Médicaments

• Thalidomide (contre les malaises des

femmes enceintes), qui ont provoqué des
phocomélies en Allemagne et au RoyaumePhocomélies
Uni chez
• ¼ des 4000 enfants nés après traitement
maternel.
• Diéthylstilbestrol (distilbène) avec des
cancers génitaux et des avortements
spontanés chez les filles nées après
traitement maternel.
 Notions essentielles sur les effets tératogènes
• La sensibilité à ces agents varie selon le stade de développement de
l'embryon ;

• Elle concerne l'organe ou le tissu dont l'ébauche est en cours de mise en

place ou de différenciation ;

• Un même agent peut avoir des effets différents s'il intervient à des moments
différents de la gestation ;

• La sensibilité maximale se situe au moment de l'embryogenèse (10ème jour

à la fin du 2ème mois chez l'homme) ;

• Les effets tératogènes sont spontanément irréversibles ;

• Le seuil d'action des agents tératogènes est plus bas que l'action
toxique des mêmes agents après la naissance.
 Effets des rayonnements ionisants sur l’embryon
• Les rayonnements ionisants sont certainement les agents physiques les plus étudiés et les plus
connus.
• On considère globalement l'embryon ou le fœtus comme un organisme complet, qui subit les
mêmes effets que s'il avait été irradié après la naissance (effets déterministes et effets
stochastiques).
Stade préimplantatoire
• Les effets des rayonnements ionisants à ce stade se traduisent finalement par :

-Une augmentation de la mortalité prénatale,

-Très peu d'anomalies parmi les survivants.

Ces observations s'expliquent par le fait que l'irradiation provoque des morts de cellules
totipotentes :

-De l'œuf avec avortement spontané ;

- De quelques cellules dont le remplacement est assuré par d'autres cellules également
totipotentes, aboutissant soit à la mort de l'embryon soit à sa régénération complète.
 Effet déterministe
Un effet déterministe est un effet des rayonnements
ionisants néfaste à la santé.

Il résulte de dommages irréparables sur l'ADN causés par une

dose importante d'irradiation ; cela entraîne la mort de
nombreuses cellules.

Les effets déterministes sont normalement indiqués en grays (dose

absorbée) plutôt qu'en sievert (dose équivalente).
 Effets des rayonnements ionisants sur
l’embryon

• La radiosensibilité semble particulièrement importante aux stades très

précoces après la fécondation (4 à 8 heures) avec une DL50 vers 0,5 Gy
(stades comportant une ou très peu de cellules).

(La dose létale médiane (DL50), ou concentration létale médiane (CL50), est un
indicateur quantitatif de la toxicité d'une substance)

• Les mécanismes de la mort embryonnaire sont essentiellement des

aberrations chromosomiques structurelles (délétions, anneaux…) et
numériques qui peuvent apparaître parfois plusieurs cycles après
l'irradiation..

• Ces observations sont conformes à la notion de mort mitotique exposée lors

de l'étude de la sensibilité cellulaire (mort mitotique = mort différée, à
l'occasion de mitoses et se traduisant par une perte de la capacité d'assurer
la reproduction cellulaire).
La dose létale médiane (DL50)

Détermination de la dose létale 50 (DL 50)

 Effets des rayonnements ionisants sur
l’embryon

• On a pu obtenir occasionnellement chez quelques

animaux des malformations
(malformations digestives chez la souris) pour des
irradiations précoces.

• Il apparaît finalement que l'effet des rayonnements ionisants

au stade préimplantatoire répond à une loi "du tout ou rien".

• La mortalité embryonnaire précoce constitue le risque

principal et le risque d'anomalie congénitale, au moins
chez l'homme, doit être très faible et limitée à quelques
conditions particulières.
 Effets des rayonnements ionisants sur
l’embryon
Stade d'organogenèse ou embryogenèse (10ème jour à la fin du
2ème mois)

•A ce stade, la grossesse est connue et l'embryon est constitué d'une

mosaïque de cellules qui se différencient et évoluent rapidement.

•Le mécanisme des lésions, de type déterministe, repose sur la

mort de quelques cellules, qui ont perdu leur caractère totipotent.

•Les pertes cellulaires se traduiront donc par l'arrêt de

développement des organes concernés par cette perte. Aucune autre
population cellulaire, engagée dans une autre vie de différenciation,
ne vient en effet suppléer ce manque.
Effets des rayonnements ionisants sur
l’embryon
Elles aboutissent à des malformations majeures qui peuvent être :

- létales (mort prénatale, néonatale, post natale),

- viables (compatibles avec la survie, de type lié à la période

d'irradiation par rapport à l'embryogenèse).

On considère que cette phase est la phase critique, au

cours de laquelle la tératogenèse est la plus efficace.
 Période fœtale

Les principaux organes sont en place et cette phase est une

phase de maturation et de croissance des organes qui ont été
ébauchés au stade d'embryogenèse.

•La fréquence et la gravité des anomalies en fonction de la

dose diminuent.

•0,25 Gy est considéré comme un seuil en deçà duquel il n'y

a pas d'effet décelable.
 Période fœtale

Les lésions se traduisent d'une manière générale par des anomalies

de développement des tissus, avec des retards généralisés ou
localisés de croissance.

•Cette période, qui reste sensible comme l'ensemble de la période

de gestation, est moins sensible que la phase précédente

•Le système nerveux central constitue un cas particulier, décrit plus

loin, pour lequel le stade de mise en place des ébauches se poursuit
au cours de la vie fœtale et même après la naissance.
 Description des effets tératogènes

Le fœtus doit être considéré du point de vue de l'effet de

rayonnements ionisants (RI) comme un individu au même titre
que l'enfant né.

•Il est susceptible de présenter après irradiation des effets

déterministes.

•Il est également susceptible de présenter des effets aléatoires,

sous la forme de cancers qui se manifestent surtout chez le jeune
enfant.
 A la période embryonnaire
Les données animales montrent pour :

-1 Gy : Une augmentation de la mortalité post natale

-1,5 Gy : 10% de morts in utero, 50% de mort post natales.

-2 Gy : Un raccourcissement global de la durée de vie pour les

survivants.

Pour les données humaines :

L'irradiation thérapeutique (3 à 4 Gy) entraîne un avortement

spontané dans la majorité des cas ;
 A Hiroshima et Nagasaki

-30 femmes enceintes irradiées à une dose supérieure à 3 Gy, on

relève 30% de morts in utero (43% de morts pré et périnatales) ;

-Pour 68 femmes ayant subi une irradiation plus faible, 6,2% de

morts pré ou périnatales ;

-Pour 1300 enfants irradiés in utero, une augmentation de la

mortalité infantile (dans la 1ère année) corrélée avec la dose mais
aussi avec les conditions de vie ultérieure précaires.
 Malformations diverses (système
nerveux exclu)
Chez l'animal, elles peuvent toucher des organes très divers
(cardiaques, urogénitales, digestives, pulmonaires) mais
concernent surtout le squelette.

• Elles augmentent avec la dose.

• Ces malformations ne sont pas spécifiques

(identiques aux malformations spontanées).

• En épidémiologie humaine, ces malformations sont très rares

(quelques cas sont décrits pour l'iris et le squelette)
 Retards de croissance
Ces retards de croissance concernent les petites doses :

• 1 Gy chez le rat entraîne un retard de croissance de 20%, en période

embryonnaire et en période fœtale) ;

-A Hiroshima et Nagasaki, enfants irradiés à plus de 1 Gy (bilan à

l'âge de 17 ans) :

• taille : - 2,3 cm,

• Poids : - 3 kg,

• Diamètre crânien : - 1 cm,

• retard d'ossification et de puberté.

 Malformations du système nerveux
central

Ces malformations constituent le problème essentiel de la tératogenèse

radio induite.

Le risque est maximal à la phase critique, entre la 8ème et la 16ème

semaine (période critique)

il se poursuit durant toute la période embryonnaire et fœtale

(migration cellulaire et établissement des réseaux).
 Malformations du système nerveux
central
1/ Microcéphalie (diminution du diamètre crânien)
-37 microcéphalies ont été recensées après Hiroshima et Nagasaki, surtout chez des
sujets irradiés dans la période critique

-18 s'accompagnaient de retard mental.

2/ Retard mental sévère

Ces retards mentaux sévères se définissent comme des incapacités à former des
phrases simples, à réaliser des calculs élémentaires et comme des manques
d'autonomie.
3/ Retard mental léger

Il est mesuré par les résultats scolaires, le quotient intellectuel (QI) et le contrôle de
l'activité musculaire (valeur moyenne du QI = 100 par définition)
 Malformations du système nerveux
central
Valeurs du QI chez 166 individus exposés entre la 8ème et la 15ème semaine de la
grossesse, lors des explosions d'Hiroshima et Nagasaki (d'après Yoshimaru et al,
1995)
Dose (mGy) < 10 10-99 100-499 500-999 >1000

QI 104,7±2,4 112,7±7 100,6±6 99,2±18 75,4±5,5

D'après Jacquet, Reyners, effets d'une irradiation prénatale,

in "Rayonnements ionisants, effets des faibles doses, NIROND-96-03

QI: quotient intellectuel.

 Retard mental
Ces résultats montrent une baisse générale du QI pour
D>500 mGy.

•Les résultats scolaires sont en rapport avec le QI.

•L'ensemble des résultats concernant les retards mentaux

présentés amène à conclure qu'on n'observe pas d'effet, même
modéré, pour des doses inférieures à
0,5 Gy, y compris au cours de la phase critique.

•Un seuil d'apparition d'anomalies anatomiques vers 0,4

Gy, a par ailleurs été décrit chez l'animal (modifications
anatomiques et ectopies).
 Malformations du système nerveux central

4/Cancers infantiles

Ces effets stochastiques sont étudiés comme chez l'adulte par les
études expérimentales chez l'animal et par les données
épidémiologiques.

5/ Expérimentation animale

L'irradiation prénatale à forte dose (200 à 800 mGy) amène une

augmentation du nombre de cancers solides et de leucémies. La
sensibilité semble maximale pour des irradiations en période
 Malformations du système nerveux central

6/ Epidémiologie humaine

Hiroshima Nagasaki :
-Aucune leucémie n'a été observée chez des sujets de moins
de 15 ans.
-Aucun excès d'autre cancer n'a été observé

Irradiation médicale maternelle :

Certaines études ont suggéré que l'irradiation prénatale serait plus

cancérigène que l'irradiation postnatale (de l'adulte et de l'enfant).
 Accident de Tchernobyl

La survenue de l'accident de Tchernobyl et la surveillance de

ses conséquences sanitaires ont été l'occasion de publications et
de déclarations parfois tapageuses, qui ont suscité émoie et idées
fausses dans l'opinion publique.

On estime cependant que la mauvaise information sur les

conséquences possibles de cet accident a été à l'origine de plusieurs
milliers (jusqu'à 10 000 selon certaines estimations) d'interruptions
volontaires de grossesse en Europe.
 Accident de Tchernobyl
Le bilan actualisé de cet accident, établi par "UNSCEAR 2000",
est le suivant :

-Aucune augmentation du nombre d'avortements spontanés ;

-Aucune augmentation du nombre de malformations ou de morts

périnatales ;

-Pas d'augmentation du nombre de naissances prématurées ;

-Selon une étude sur 4500 enfants nés entre mai 1986 avril
1987, aucune augmentation du nombre ou de la sévérité des
retards mentaux.
 CONCLUSION
Les effets tératogènes et rayonnements ionisants n'ont été
objectivement mis en évidence que dans 2 circonstances :

- L'irradiation médicale maternelle,

- Les victimes des tirs nucléaires d'Hiroshima et Nagasaki.

Ils n'ont été, dans ces 2 cas, observé que pour des doses élevées
(plus de 0,5 Gy).

Le principe de précaution a cependant conduit la CIPR (CIPR 60) à

recommander une limitation de l'exposition de l'embryon et du
fœtus (1 mSv).
 CONCLUSION

Une conduite à tenir générale vis à vis des femmes enceintes peut être
dégagée :

-Déclaration de grossesse le plus précoce possible (dans le

cadre de la réglementation du travail) ;

- Appréciation à sa juste mesure du risque radiologique ;

-Se prémunir contre les effets pervers d'une surprotection (qui peut
aboutir à un véritable sexisme professionnel injustifié) ;
 CONCLUSION
En cas d'irradiation intempestive de l'embryon, définir une conduite
thérapeutique à tenir. En France, les recommandations actuelles sont :

•l'abstention thérapeutique pour une dose inférieure à 20 mSv,

•la discussion d'interruption de grossesse, au cas par cas et en fonction

du contexte clinique et familial, pour des doses comprises entre 20 et
200 mSv,

•indication d'interruption de grossesse pour des doses supérieures à

200 mSv (la décision restant bien sûr aux parents).