Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

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 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

SOMMAIRE

Cardiovasculaire : comment unir les forces de la recherche

Francilienne ? 3

Un panorama des innovations biomédicales dans le domaine cardiovasculaire en

Ile-de-France (Innovaction) 7

L’IFR 14 « Cœur, muscle et vaisseaux » de la Pitié-Salpêtrière 10

GSK : retour au fondamental 12

Pompidou structure sa recherche cardiovasculaire 13

Lariboisière explore la biologie vasculaire 16

L’Institut des Vaisseaux et du Sang 17

Bichat organise la lutte contre les maladies cardiovasculaires 18

Un réseau européen de biologie des vaisseaux 20

Un vaccin contre l’athérosclérose 22

Vers la thérapie cellulaire de l’insuffisance cardiaque ? 23

La bioingénierie cardiovasculaire 25

Voir la plaque d’athérome pour prévenir l’infarctus 27

Un pôle d’imagerie à l’hôtel dieu 29

L’imagerie moléculaire de l’athérothrombose : le projet ATHIM 30

Sites Internet 31

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Cardiovasculaire : comment unir les
forces de la recherche francilienne ?
Alors que la chirurgie cardiaque de l’Ile-de-France
s’est fait une réputation internationale, sa
recherche cardiovasculaire manque encore de
visibilité, malgré des équipes de renom. Un
frémissement semble toutefois se produire depuis
deux ans avec l’apparition de plusieurs centres de
recherche et l’essor des partenariats avec des
industriels de l’imagerie et de la pharmacie.
Cent soixante-dix mille décès par an. On l’oublie souvent,
mais les maladies du cœur et des vaisseaux (MCV)
demeurent la première cause de mortalité en France (32
% des décès) et dans la plupart des pays industrialisés,
devant les cancers (150 000 décès par an en France), et
malgré la baisse de la mortalité enregistrée depuis vingt-
cinq ans. En cause : les cardiopathies ischémiques
(notamment l’infarctus du myocarde), les accidents
vasculaires cérébraux (AVC) et les insuffisances
cardiaques, responsables respectivement de 27 %, 25 %
et 23 % des décès imputables aux maladies
cardiovasculaires (1). A cela s’ajoutent les séquelles et les
handicaps provoqués par les MCV. En France, 120 000
personnes sont soignées chaque année pour infarctus du
myocarde et 130 000 pour un accident vasculaire
cérébral.
A l’échelle mondiale, avec 17 millions de décès annuels,
les MCV ne représentent pas la première cause première
de mortalité et de morbidité confondues – ce sont les
maladies infectieuses et parasitaires. Mais elles pourraient
bien le devenir dès 2020, prévient l’Organisation mondiale
de la santé (OMS), en provoquant plus de vingt millions
de morts et des dizaines de millions de personnes
handicapées, majoritairement dans les pays en
développement. Clairement, et l’OMS insiste
régulièrement sur ce point, une éventuelle diminution de
la mortalité et de la morbidité due aux MCV viendra avant
tout de la réduction de certains facteurs de risque ; on en
connaît plus de deux cents dont les principaux sont le
tabagisme, la sédentarité, l’obésité, l’hypertension
artérielle, le « mauvais » cholestérol (LDL), le diabète
sucré…
6766© INSERM. Myocarde.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Prévention perfectible
Cette prévention a commencé à porter ses fruits dans les
pays industrialisés, parallèlement aux progrès notables
enregistrés dans le diagnostic (apport de l’imagerie, voir
le cas de l’imagerie de la plaque d’athérome) et les soins
(thrombolyse, chirurgie, pacemakers, défibrillateurs,
angioplastie, stents, voir l’article sur la bioingénierie
cardiovasculaire…). Mais elle reste perfectible en dépit du
lancement en 2002 du Programme national de réduction
des risques cardiovasculaires (2). En France, indiquait
ainsi Philippe Amouyel (Institut Pasteur, Lille) lors du
Médec 2005, « plus de 33 % des patients ne bénéficient
pas d'un dosage du cholestérol LDL et les objectifs
thérapeutiques concernant cette fraction lipidique,
recommandés par l'Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé, sont d'autant moins atteints que le
risque cardiovasculaire des patients s'avère élevé » (3).
Il reste qu’en plus de la prévention, l’amélioration de
l’organisation des soins et de la prise en charge des
malades est une nécessité. Elle passe par une recherche
plus efficace, et surtout par des liens entre recherche
fondamentale et recherche thérapeutique beaucoup plus
forts et continus. De ce point de vue, l’Ile-de-France peut
être considérée comme l’illustration d’un défaut structurel
dans l’organisation de la recherche, avec des laboratoires
et des services hospitaliers publics de renom mais dont les
liens avec les applications industrielles qui permettraient
d’améliorer le diagnostic et la thérapeutique à l’aide de
produits innovants s’esquissent (trop) lentement.
Des pôles d’importance
Car la recherche cardiovasculaire francilienne ne manque
pas d’ampleur. Elle s’appuie d’abord historiquement sur le
prestige international de la chirurgie cardiaque parisienne,
dont Christian Cabrol et Alain Carpentier sont des
représentants illustres. Son deuxième atout est la riche
charpente hospitalo-universitaire bâtie par l’Assistance
publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) : du nord au sud,
Bichat, Lariboisière, l’Hôtel-Dieu, la Pitié-Salpêtrière,
Broussais, l’hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP)
et Henri-Mondor (Créteil) bénéficient d’une recherche
cardiovasculaire reconnue ; Saint-Louis, Saint-Antoine,
Cochin, Necker, Bicêtre et Paul-Brousse (Villejuif)
possèdent aussi des équipes dans ce domaine, mais plus
isolées.
Au sein de ces sites hospitalo-universitaires, les
cardiologues et chirurgiens cardiaques, souvent
enseignants dans les facultés de médecine, dirigent (ou
appartiennent à) des laboratoires de l’Inserm et des
universités - Paris 13 (« Paris-Nord », Villetaneuse), Paris
12 Val-de-Marne (Créteil), Paris 7 (« Denis Diderot »,
Paris), Paris 6 (Pierre et Marie Curie) Paris 5 (« René
Descartes », Paris), Paris 11 (« Paris-Sud », Orsay et
Châtenay-Malabry) -, plus rarement des unités mixtes de
recherche (UMR) du CNRS et de l’Inra. Afin de mettre en
commun les moyens techniques, lancer des projets
communs, faciliter les liens avec la clinique, ces groupes
sont parfois organisés en Instituts fédératifs de recherche
(IFR). Ces IFR peuvent être à dominante cardiovasculaire,
comme à Bichat (IFR 02 « Claude Bernard ») (4) ,
3

Lariboisière (IFR 139, ex IFR 06) (5), à la Pitié-Salpêtrière
(IFR 14 « Cœur, muscle et vaisseaux ») (6, voir l’article
sur cet IFR), ou pluridisciplinaires, comme au centre des
Cordeliers (IFR 58 « Régulations et communications
cellulaires », Paris, qui devrait déboucher sur un nouveau
centre intégré de recherches) (7), à Bicêtre (IFR 93) (8),
à Créteil - Institut Mondor de médecine moléculaire, IM3
ou IFR10 (9), et début 2007 Institut Mondor de recherche
biomédicale, IMRB), ou encore à la faculté de pharmacie
de Châtenay-Malabry (Université Paris Sud) avec l’Institut
de signalisation et innovation thérapeutique (ISIT, IFR 75)
(10). S’ajoutent à ces structures de recherche cinq
centres d’investigations cliniques (CIC) travaillant entre
autres dans le domaine cardiovasculaire (Henri-Mondor,
HEGP, Necker, Saint-Antoine, Bichat), l’Institut de
cardiologie de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), structure mixte
de soins et de recherche (11), l’Institut des vaisseaux et
du sang (IVS), une structure associative financée sur
fonds privés (12), et l’Institut de myologie de l’Association
française contre les myopathies (AFM, site de la Pitié-
Salpêtrière) dont une partie des travaux, via l’unité
Inserm 582 dirigée par Pascale Guicheney, est tournée
vers le cardiovasculaire (13).
6766© INSERM. Myocarde.
Au sein de ces sites hospitalo-universitaires, les
cardiologues et chirurgiens cardiaques, souvent
enseignants dans les facultés de médecine, dirigent (ou
appartiennent à) des laboratoires de l’Inserm et des
universités - Paris 13 (« Paris-Nord », Villetaneuse), Paris
12 Val-de-Marne (Créteil), Paris 7 (« Denis Diderot »,
Paris), Paris 6 (Pierre et Marie Curie) Paris 5 (« René
Descartes », Paris), Paris 11 (« Paris-Sud », Orsay et
Châtenay-Malabry) -, plus rarement des unités mixtes de
recherche (UMR) du CNRS et de l’Inra. Afin de mettre en
commun les moyens techniques, lancer des projets
communs, faciliter les liens avec la clinique, ces groupes
sont parfois organisés en Instituts fédératifs de recherche
(IFR). Ces IFR peuvent être à dominante cardiovasculaire,
comme à Bichat (IFR 02 « Claude Bernard ») (4) ,
Lariboisière (IFR 139, ex IFR 06) (5), à la Pitié-Salpêtrière
(IFR 14 « Cœur, muscle et vaisseaux ») (6, voir l’article
sur cet IFR), ou pluridisciplinaires, comme au centre des
Cordeliers (IFR 58 « Régulations et communications
cellulaires », Paris, qui devrait déboucher sur un nouveau
centre intégré de recherches) (7), à Bicêtre (IFR 93) (8),
à Créteil - Institut Mondor de médecine moléculaire, IM3
ou IFR10 (9), et début 2007 Institut Mondor de recherche
biomédicale, IMRB), ou encore à la faculté de pharmacie
de Châtenay-Malabry (Université Paris Sud) avec l’Institut
de signalisation et innovation thérapeutique (ISIT, IFR 75)
(10). S’ajoutent à ces structures de recherche cinq
centres d’investigations cliniques (CIC) travaillant entre
autres dans le domaine cardiovasculaire (Henri-Mondor,
HEGP, Necker, Saint-Antoine, Bichat), l’Institut de
cardiologie de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), structure mixte
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
de soins et de recherche (11), l’Institut des vaisseaux et
du sang (IVS), une structure associative financée sur
fonds privés (12), et l’Institut de myologie de l’Association
française contre les myopathies (AFM, site de la Pitié-
Salpêtrière) dont une partie des travaux, via l’unité
Inserm 582 dirigée par Pascale Guicheney, est tournée
vers le cardiovasculaire (13).
Une recherche de renom mais fragmentée
Ainsi, la recherche cardiovasculaire francilienne compte
des équipes renommées, qui s’appuient sur des services
hospitaliers et une recherche clinique de qualité. Ces
équipes sont souvent impliquées dans des essais
thérapeutiques multicentriques qui permettent d’améliorer
par petites touches la prise en charge des patients, à
l’exemple des « registres d’angioplastie » qui ont permis
d’optimiser l'administration de traitements
antithrombotiques adjuvants pour réduire l'incidence des
complications majeures de l’angioplastie, une technique
de revascularisation d’une artère coronaire obstruée (14).
Mais cette recherche peu apparaître trop fragmentée et
sans moyens suffisants. En effet, quelques sites
d’importance où la recherche cardiovasculaire a une
tradition expérimentale et clinique partagée entre
plusieurs équipes, comme Bichat, Lariboisière, la Pitié-
Salpêtrière et Broussais/HEGP, voisinent avec des équipes
isolées dans cette thématique, que ce soit dans des
services hospitaliers ou des unités de recherche, à
l’exemple de l’équipe de Pierre Ducimetière au sein de
l’unité Inserm 780 dirigée par Thierry Moreau (Recherche
en épidémiologie et biostatistique, Paul-Brousse, Villejuif,
IFR 69 santé publique Paris-Sud) (15), ou de l’unité 770
pilotée par Dominique Meyer (Hémostase et dynamique
cellulaire vasculaire, IFR 93, CHU de Bicêtre, Kremlin-
Bicêtre), pour ne citer qu’elles.
Les bienfaits du regroupement
Notons cependant que la fragmentation n’empêche bien
évidemment pas les collaborations interdisciplinaires
fructueuses entre équipes, notamment entre équipes de
l’Inserm. C’est ainsi en travaillant avec l’unité 545 du
département d’athérosclérose de l’Institut Pasteur de Lille
que l’équipe d’épidémiologistes dirigée par Pierre
Ducimetière (alors Inserm U. 258, Villejuif) et l’unité 525
de génétique animée par François Cambien (Pitié-
Salpêtrière, IFR 14) ont pu montrer, dans le cadre de
l’étude épidémiologique PRIME (Prospective
Epidemiological Study of Myocardial Infarction), que
l’interleukine 18 constitue un facteur de risque de
l’athérothrombose (16).
Toutefois, afin de mieux organiser cette recherche, de lui
donner plus de cohérence, de moyens et d’efficacité,
plusieurs initiatives « de terrain » tentent d’aller plus loin
que la classique structuration en IFR en regroupant des
laboratoires et en mutualisant les plates-formes
techniques, ou en créant de nouveaux réseaux et des
centres de recherche : lancement et coordination du
réseau européen de génomique vasculaire (EVGN, né en
janvier 2004, voir l’article), création début janvier 2005
du « Centre de recherche cardiovasculaire Inserm
Lariboisière » (CRCIL, Unité Inserm 689) à l’hôpital du
même nom (voir l’article à ce sujet), perspective à
confirmer d’un « Centre thématique de recherche et de
soins » (CTRES) dans le domaine cardiovasculaire à
l’hôpital Bichat, et construction de novo du Centre de
recherche de l’hôpital Pompidou (HEGP) (voir les articles
sur ces différentes structures).
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A Créteil, l’orientation reste multithématique : en janvier
2007, l’« Institut Mondor de Recherche Biomédicale »
(IMRB) sera créé dans les locaux actuels à partir du
regroupement en cinq départements des équipes locales
de l’Inserm et, à terme, de l’université Paris 12. L’un de
ces départements, à direction tournante, traitera de «
Biologie et thérapeutique du cœur, des poumons et du
foie » et comprendra huit équipes, dont trois à
spécialisation cardiovasculaire : Cardioprotection et
pharmacologie des insuffisances coronaire et cardiaque
(Responsable : Pr Alain Berdeaux) ; Stratégies
thérapeutiques innovantes dans les insuffisances
coronaire et cardiaque : validation des concepts et
évaluation préclinique (Responsable: Pr Luc Hittinger) ;
Insuffisance cardiaque et remodelage tissulaire
(Responsable : Dr. Françoise Pecker). L'atout de ces
équipes est leur collaboration étroite avec l’Ecole
Nationale Vétérinaire d’Alfort, la Fédération de
Cardiologie, le Service de Chirurgie Cardiovasculaire et le
Centre d’Investigation Clinique de l’Hôpital Henri Mondor,
l’objectif général de l’IMRB étant de développer un pôle de
compétence de recherche fondamentale, pré-clinique et
clinique dans le domaine de l’inflammation, de la fibrose
et du remodelage tissulaire.
Les porteurs de ces projets structurants insistent sur les
améliorations que ces réseaux et centres ne manqueront
pas d’insuffler : mutualisation des moyens techniques,
communication permanente entre équipes, projets
communs, évaluation plus performante des résultats,
ouverture vers de nouveaux projets scientifiques, liens
constants avec la recherche clinique via les cinq centres
d’investigations cliniques (CIC) de l’AP-HP impliqués dans
le domaine cardiovasculaire… semblent en effet de bons
moyens de rendre la recherche plus efficace et plus «
lisible ».
Le décalage de la recherche industrielle
Cependant, il existe, dans le domaine cardiovasculaire
plus que dans d’autres, un fossé entre découvertes de
pistes thérapeutiques et mise au point clinique de
thérapies, autrement dit entre recherche académique et
recherche industrielle : très peu d’entrepreneurs se sont
lancés dans ce secteur, réputé à risques, Myosix étant
actuellement une exception permise par le double
investissement de l’américain Genzyme et de l’AP-HP.
Certains chercheurs osent néanmoins le pari, et c’est ainsi
qu’une société est sur les rails pour développer un projet
de vaccination contre l’athérosclérose ! (voir l’article à ce
sujet).
Quant à l’industrie pharmaceutique française, elle se
contente la plupart du temps d’investir dans les
médicaments déjà sur le marché et dans quelques
molécules expérimentales, et d’entretenir quelques
bourses de recherche. Elle cherche peu à co-organiser et
financer des projets communs et durables avec les
laboratoires académiques, dont proviendront pourtant la
grande majorité des découvertes à venir, que ce soit pour
la prévention des accidents vasculaires résultant de
l’athérosclérose, la pharmacologie de l’hypertension
artérielle ou pour la prise en charge de l’insuffisance
cardiaque.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
240 © INSERM. Image du cœur en IRM
En Ile-de-France, ce sont surtout les « pharmas »
étrangères, à l’image de GlaxoSmithKline, qui investissent
dans la recherche cardiovasculaire en nouant des
partenariats avec des équipes académiques (voir l’article
sur le centre GSK des Ulis). L’industrie française est
surtout représentée dans le domaine cardiovasculaire par
des professionnels de l’imagerie. Guerbet (Villepinte et
Aulnay-sous-Bois) s’est ainsi fait une place de choix dans
la recherche sur les produits de contraste utilisés en
imagerie médicale, et pilote le projet ATHIM (imagerie de
l’athérothrombose) du pôle de compétitivité Medicen Paris
Région (cf l’article sur ATHIM).
Biotechnologie et recherche translationnelle
Les restructurations projetées répondront-elles donc au
manque de liens constructifs entre recherche
fondamentale et développement thérapeutique ? En partie
peut-être, si plus de lisibilité signifie plus de contacts
industriels. On peut observer toutefois que ce problème se
joue à plusieurs niveaux, que les Anglo-saxons résument
sous le terme de recherche translationnelle, le « bench to
bedside » (17). Dans un premier temps, il faut identifier
les processus clés en jeu dans une pathologie ; puis
élaborer des produits thérapeutiques issus de cette
recherche expérimentale en vue d’une utilisation clinique,
avec toutes les garanties de sécurité nécessaires ;
l’industrie biotechnologique est la mieux placée pour cela,
les chercheurs académiques ne pouvant pas et ne sachant
pas tout faire ; enfin, intervient la traduction concrète,
sous forme d’essais cliniques de grande ampleur, du
produit ainsi mis au point.
Or aucun des projets parisiens de centre de recherche
cardiovasculaire n’a vraiment intégré la dimension
biotechnologique, si ce n’est marginalement, et bien que
l’AP-HP cherche à développer cette dimension avec ses
plates-formes de partenariat industriel dont la première
est active à l’hôpital Saint-Louis (voir dossier médicament
de Paris Développement). Les sources de financement, les
agences de soutien à l’innovation restent peu nombreuses
et les projets sélectionnés par l’Agence nationale de la
recherche (ANR) sont forcément limités en nombre. On
peut espérer que la constitution de plusieurs centres de
recherche en Ile-de-France améliorera cette situation.
Le programme national de recherche
cardiovasculaire
Le cas de la thérapie cellulaire cardiaque pourrait être une
piste à suivre. Voilà une découverte de chercheurs
hospitaliers et de l’Inserm qui donne lieu, en 2000, au
dépôt d’un brevet, à la création dans la foulée d’une
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 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

entreprise de biotechnologie, Myosix, et dix mois plus tard

à un partenariat avec l’une des premières sociétés
biomédicales mondiales, Genzyme (Cambridge,
(1) Ministère de la santé, Données sur la situation
Massachusetts). Cette configuration, remarquable en
sanitaire et sociale en France en 2005
France, donne naissance dès 2002 à une étude clinique
http://www.sante.gouv.fr/drees/donnees/donnees2005
internationale de phase II, MAGIC, sur la première
.pdf
génération de thérapie cellulaire de l’insuffisance
(2) Programme national de réduction des risques
cardiaque – sponsorisée par l’AP-HP et Genzyme. Même si
cardiovasculaires 2002-2005,
ses résultats semblent relativement décevants, l’opération
http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/31_020205.htm
paraît rondement menée ! (voir l’article « Vers la thérapie
(3) Source : APM Santé
cellulaire de l’insuffisance cardiaque ? ») Pourtant, elle
(4) http://www.bichat.inserm.fr/
reste unique à ce jour en région parisienne. Et le
(5) http://www.ifr139.idf.inserm.fr/
coordonnateur de l’étude, le Pr Philippe Menasché, qui
(6) http://ifr93.kb.inserm.fr/
s’est engagé dans l’utilisation des cellules souches
(7) http://www.chups.jussieu.fr/ext/IFR14/index.htm
embryonnaires, a encore du mal, malgré sa renommée, à
(8) http://www.upmc.fr/cordeliers/recherche.htm
réunir les financements nécessaires, bien qu’adossé
(9) http://www.im3.inserm.fr/
désormais à une équipe du nouvel Institut des cellules
(10) http://www.isit.u-psud.fr/
souches (I-Stem, Evry).
(11) http://www.adicare.com/Adipresentation.php
(12) http://www.ivs-vbi.org/
Des signes positifs peuvent toutefois être notés depuis le (13) http://www.institut-myologie.org/
lancement en 2004 du Programme national de recherche (14) G. Montalescot et al. (2006) N Engl J Med.
sur les maladies cardiovasculaires (PNRC), qui vise à « 355(10):1006-17. G. Montalescot et al. (2005) Heart
promouvoir la mise en place ou le développement de 91(1):89-90.
projets d’interface entre recherche fondamentale et http://heart.bmjjournals.com/cgi/content/full/91/1/89
clinique (ou vice-versa) » (18). En 2006, les appels à (15) http://ifr69.vjf.inserm.fr/
projets s’adressaient à des chercheurs de moins de (16) S. Blankenberg et al. (2003) Interleukin-18 and the
quarante ans, mais pour un budget global de 150 000 Risk of Coronary Heart Disease in European Men. The
euros répartis sur quatre à huit subventions allouées pour Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction
des frais de fonctionnement et de petit équipement. Un (PRIME), Circulation 108:2453.
financement limité qui paraît peu à même de bouleverser http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/108/20/2453
la donne. (17) voir F.M. Marincola (2003) Translational Medicine: A
two-way road, Journal of Translational Medicine 1:1.
http://www.translational-medicine.com/content/1/1/1
Faudra-t-il orienter la recherche cardiovasculaire vers la
(18)http://www.inserm.fr/fr/inserm/programmes/nationa
création d’un « cardiopôle » ou insister sur la coordination
ux/recherches/PNRC.html ;
des centres de recherche créés ou en cours de création,
https://www.gep.inserm.fr/GEP/docaap/aap-PNRC-
sur leurs modes de financement et sur les réseaux
2006.pdf
européens ? Comment inciter les chercheurs du public à
se lancer dans l’aventure biotechnologique, compte tenu
des risques ? Comment organiser efficacement
l’association entre recherche publique et développements
industriels, sans brider la première et en évitant les Pour aller plus loin
conflits d’intérêts ? Quels pourraient être les rôles des
associations de patients et des fondations, à côté de ceux
Dossier cardiologie d’Inserm-Actualités, novembre
de l’Etat et des collectivités locales et régionales ?… Des
2005
questions et réflexions décisives pour les années qui
viennent! http://www.inserm-actualites.com/index.php?id=326

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Un panorama des innovations
biomédicales dans le domaine
cardiovasculaire en Ile-de-France
Eric Mallard et denis Le Bouteiller, Innovaction
Riche en travaux porteurs d’innovations médicales
dans le domaine cardiovasculaire, l’Ile-de-France
reste handicapée par le manque de projets
valorisables au niveau industriel. Revue de détail…
Le nombre de patients atteints de dysfonctionnements du
système cardiovasculaire ne cesse d’augmenter,
notamment à cause du diabète et de l’obésité. En 2003, la
prévalence de l’hypertension dans les pays développés est
de l’ordre de 22 %, tandis que celle des dyslipidémies
atteint 43 %.
Le domaine cardiovasculaire a connu pourtant depuis
quarante ans, date d’apparition des bêtabloquants, de
grandes avancées thérapeutiques, qui ont mené au
développement de nombreuses molécules appartenant à
plusieurs grandes classes thérapeutiques :
q les anti-hypertenseurs et les hypolipémiants,
traitements chroniques des facteurs de risque
q les anti-thrombotiques pour le traitement des
accidents thrombovasculaires
q les autres thérapies cardiaques pour le traitement
des arythmies, insuffisances cardiaques et angines
de poitrine.
Il devient aujourd’hui difficile d’innover en termes de
molécules : les essais cliniques coûtent chers (de larges
cohortes de patients sont nécessaires pour montrer un
bénéfice thérapeutique) et la concurrence, existante et en
développement, demeure très importante. Ainsi dix-neuf
produits sont en développement clinique pour le
traitement post-infarctus du myocarde . Il est souvent
plus intéressant de développer des molécules analogues à
celles qui existent déjà (dites « me too ») comme le
montre le nombre de statines (7) sur le marché des
hypolipémiants. Néanmoins, en France, plusieurs «
biotechs » se sont lancées dans le développement de
nouvelles molécules pour traiter certaines pathologies
cardiométaboliques :
q Cerenis (Toulouse) cherche à développer des
thérapies innovantes modulant le HDL, le « bon
cholestérol » chargé d’éliminer le « mauvais »
(famille d’agonistes de PPAR delta)
q NicOx (Nice) possède dans son portefeuille de
médicaments donneurs d’oxyde nitrique un
composé dérivé de l’acide acétylsalicylique, en
phase II de développement pour le traitement de
l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs
(AOMI)
q Genfit (Lille) possède un pipeline de produits bien
garni, avec notamment une molécule en phase II
pour le traitement des dyslipidémies.
En région parisienne, alors que la R&D de nouvelles
molécules en cardiovasculaire est pris en charge
par les pharmas et mid-pharmas (Sanofi, Servier,
Ipsen…), il existe un certain nombre d’initiatives
innovantes qui touchent au diagnostic, à la
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
chirurgie, au développement de nouvelles
approches thérapeutiques, qui impliquent différents
acteurs de la biotech aux équipes hospitalières.
Des approches innovantes en imagerie
Le diagnostic des accidents cardiovasculaires est un
domaine où d’importants progrès sont réalisés,
notamment en ce qui concerne les équipements
permettant des analyses non invasives. Par exemple, le
coroscanner (scanner des coronaires) connaît aujourd'hui
un développement accéléré et pourrait concurrencer la
coronarographie d’ici quelques années. La
coronarographie est un examen invasif, pratiqué sous
anesthésie, et utilisé pour visualiser les artères coronaires
via une technique de radiographie aux rayons X et
l'injection d'un produit de contraste iodé. Les atouts du
coroscanner sont constitués par son caractère
relativement peu invasif et par la possibilité d'obtenir des
images tridimensionnelles, grâce à des logiciels de
reconstruction de plus en plus puissants.
Différentes approches innovantes développées en région
parisienne ambitionnent d’améliorer certains diagnostics.
Pendant longtemps, on a mesuré le degré de
rétrécissement (sténose) de la lumière de l’artère carotide
grâce à différentes techniques (artériographie,
échographie…). A la suite d’un premier accident vasculaire
cérébral (AVC), cette mesure permet de savoir si le
patient doit être opéré de la carotide afin de supprimer la
plaque d’athérome à l’origine de l’AVC et éviter ainsi une
récidive. Or la décision d’opérer est difficile à prendre en
cas de rétrécissement plus modéré, cause de plus d’un
tiers des AVC. Une meilleure caractérisation des plaques
d’athérosclérose permettrait d’identifier les plaques
relativement stables de celles susceptibles de se détacher
et causer un accident.
Catherine Oppenheim, neuroradiologue à l'hôpital Sainte-
Anne au sein du groupe de Jean-François Meder , et Jean-
François Toussaint, cardiologue à l’Hôtel-Dieu ont
développé une technique de visualisation des plaques
d’athérome en imagerie par résonance magnétique. L’IRM,
utilisé notamment pour le diagnostic des accidents
ischémiques transitoires (AIT) au niveau du cerveau,
pourrait permettre aussi de mieux caractériser les
composants des plaques d’athérome (chape fibreuse,
cœur lipidique, infiltrat leucocytaire…) (cf l’article « Voir la
plaque d’athérome pour prévenir l’infarctus ») De plus,
cette caractérisation peut être améliorée par l’utilisation
de produits de contraste qui permettent d’obtenir une
image moléculaire de la plaque : nanoparticules de fer
captés par les macrophages, anticorps dirigés contre
certaines molécules d’adhésion... Les équipes parisiennes
y prennent une part active.
C’est l’enjeu du projet ATHIM (Imagerie moléculaire de
l’athérothrombose) mené dans le cadre du pôle de
compétitivité Medicen Santé. Ce projet est un bel exemple
de collaboration entre une société bien établie et leader
dans son domaine (Guerbet), une biotech spécialisée en
imagerie (Mauna Kea ) et des équipes de recherche
scientifique et hospitalière de renom : U. 652 (François
Alhenc-Gelas - Cordeliers), U. 660 (Alain Berdeaux,
Créteil), U689 (Bernard Levy,Lariboisière) et U. 698
(Jean-Baptiste Michel,Bichat). La société Guerbet,
7

installée depuis quatre-vingt ans en région parisienne, est
spécialisée dans le développement et la commercialisation
d’agents de contraste .
Pour visualiser la plaque d’athéroclérose, les ultrasons ne
sont pas en reste. En effet, en parallèle de l’approche par
IRM, l’équipe de Lori Bridal et Jean-Michel Corréas
(professeur à l’hôpital Necker), au sein du laboratoire
d’imagerie paramétrique (CNRS - Université Paris 6),
s’est focalisée sur des techniques d’imagerie ultrasonore
et a mis au point des méthodes acoustiques pour
caractériser cette même plaque. Cette équipe développe
aussi des produits de contraste adaptés aux ultrasons. En
effet, de nombreuses pathologies (i.e. tumorales,
artérielles) peuvent entraîner une modification dans le flux
sanguin (perfusion) d’un organe. La quantification de la
réponse ultrasonore de microbulles de gaz injectées dans
le système vasculaire permet l’évaluation de la perfusion
et la détection d’éventuelles anomalies.
Signalons enfin que les ultrasons ne sont pas utiles qu’en
imagerie. La société Theraclion est spécialisée dans le
développement des Ultrasons Focalisés de Haute Intensité
(HiFu), alternative à la chirurgie pour certaines
pathologies. Bien que les domaines d’applications
concernent pour l’instant le traitement des nodules
thyroïdiens et des varices vasculaires, il est envisageable
que cette technique puisse aider au transfert de vecteurs
en thérapie génique vasculaire ou aux ablations
épicardiaques.
Innovations en chirurgie cardiovasculaire
La chirurgie cardiovasculaire a été transformée lorsque les
robots et les modélisations informatiques lui ont permis
d’optimiser les gestes sur des organes en mouvement. Le
Pr Daniel Loisance (hôpital Henri Mondor à Créteil) est un
des précurseurs de la chirurgie cardiaque assistée par
ordinateur. Il a été un des premiers à essayer en 2000 le
système Da Vinci, développé par la société californienne
Intuitive Surgical , dont le bureau européen est à Saint-
Germain en Laye. Cette machine complexe permet une
vision interne en trois dimensions rendue à l’aide de deux
caméras, et est munie d’un poignet articulé pour effecteur
les gestes techniques à l’intérieur du corps du patient.
L’ensemble est manipulé à distance par un chirurgien dont
les gestes sont reproduits en temps réel par un ordinateur
ultra puissant. Bien que la France possède des praticiens
de renommée mondiale – à l’exemple de l’équipe de
chirurgie cardiovasculaire de la Pitié-Salpêtrière dirigée
par le Pr Iradj Gandjbakhch il faut cependant reconnaître
qu’elle n’est pas un acteur industriel majeur dans le
domaine de la robotique médicale. En 2002, 93 % du
chiffre d’affaires des services et produits en robotique
médicale réalisés en Ile-de-France provenaient des Etats-
Unis et du Japon.
L’innovation concerne aussi les stents. Le stent est un
petit ressort glissé dans une cavité naturelle humaine
pour la maintenir ouverte. Il est essentiellement utilisé
dans des artères au cours d'une angioplastie (dilatation
d’une artère rétrécie à l’aide d’un ballon). Le principal
inconvénient de cette technique est le taux important de
resténose, c'est-à-dire de récidive du rétrécissement (près
de la moitié des cas). Il fait donc l’objet d’approches
innovantes.
La société Medtronic , spécialisée dans le traitement des
affections cardiaques, est bien implantée à Paris, et a
régulièrement bénéficié du dynamisme des équipes
médicales françaises pour développer en partenariat avec
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
elles des thérapies innovantes. Elle est notamment
impliquée dans l’étude MAGIC (voir plus loin le
paragraphe sur la thérapie cellulaire). Dernièrement, ils
ont conçu le système ENDEAVOR, premier système en
alliage à base de cobalt sur le marché des stents à
libération de principe actif. Les stents à libération de
principe actif sont des stents recouverts de médicament,
qui se sont avérés être supérieurs aux stents métalliques
nus conventionnels pour réduire la resténose. Il est en
cours d’enregistrement. Soulignons l’originalité du stent
développé par OrbusNeich : il est coaté avec des
anticorps (anti-CD34), pour capter les précurseurs des
cellules endothéliales et former ainsi une couche cellulaire
capable de limiter le phénomène de sténose. A Bichat, une
équipe pluridisciplinaire animée par Didier Letourneur et le
Pr Laurent Feldman (Inserm U. 698) est aussi engagée
dans la mise au point de stents capables de libérer des
molécules actives (voir l’article « La bioingénierie
cardiovasculaire »).
Les prothèses vasculaires font aussi l’objet d’innovations.
Les prothèses synthétiques, conçues avec du Dacron, ne
fonctionnent que pour les remplacements d’artères de
diamètre important (au moins 6 mm). Une alternative
consiste à concevoir le raccord avec des biomatériaux.
L’Ile de France est depuis longtemps une région pionnière
dans l’utilisation des biomatériaux en médecine
cardiovasculaire. Rappelons qu’en 1968, l’équipe
parisienne d’Alain Carpentier parvint à greffer chez
l’homme une « bioprothèse » de valve cardiaque, d’origine
porcine. L’équipe de Didier Letourneur, spécialisée en
bioingénierie des polymères cardiovasculaires, développe
des prothèses de taille bien inférieure (2 mm de diamètre
interne), conçue à partir de polysaccharides et viennent
de les tester avec succès chez le rat.
Immunothérapie, thérapie cellulaire et génique…
A l’image du cancer, il est intéressant de souligner
qu’aujourd’hui, en parallèle des approches classiques qui
ont permis de mettre sur le marché les médicaments
existants, de nouvelles approches (immunothérapie,
thérapie génique, thérapie cellulaire…) sont en train
d’investir la sphère cardiovasculaire.
En plein boom dans l’immunothérapie du cancer, les
anticorps monoclonaux connaissent aussi un succès
croissant en cardiovasculaire. Un produit est sur le marché
: l’abciximab. Fabriqué par Centocor et distribué par Eli
Lilly sous le nom commercial ReoPro, il s’agit d’un
inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, utilisé pendant et
après des interventions telles que l’angioplastie. D’autres
produits sont en développement clinique : le pexelizumab
en traitement adjuvant de l’infarctus aigu du myocarde,
un anti-facteur VIII pour le traitement des thromboses...
En parallèle, des projets de vaccination voient le jour. La
biotech Suisse Cytos développe un vaccin visant à
produire des anticorps anti-angiotensine II, pour le
traitement de l’hypertension. Le produit est actuellement
en phase II. Une autre approche vise à inverser le
phénomène d’inflammation caractéristique de
l’athérosclérose. L’équipe d’Alain Tedgui, à l’hôpital
Lariboisière, développe un vaccin qui stimulerait
spécifiquement les lymphocytes T régulateurs au niveau
de la plaque d’athérome, provoquant ainsi une réponse
anti-inflammatoire et une diminution de l’infiltrat
leucocytaire responsable de la déstabilisation de cette
plaque (voir les articles « Un réseau européen de biologie
des vaisseaux » et « Un vaccin contre l’athérosclérose »).
Plusieurs groupes concurrents sont en train d’investiguer
cette nouvelle voie.
8
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Les programmes de thérapie cellulaire connaissent des
succès mitigés. Fin 2005, Genvec (Gaithersburg,
Maryland) a vendu son projet de traitement de
l’insuffisance cardiaque à une nouvelle petite biotech
spécialisée en thérapie cellulaire, Mytogen, pour se
concentrer sur ses produits de thérapie génique, dont un
cible les pathologies coronariennes (le Biobypass,
délivrance du gène codant la protéine VEGF nécessaire à
la formation de vaisseaux sanguins). En France, la société
Myosix (dont le capital est détenu à 49 % par Genzyme)
développe une technique de thérapie cellulaire pour tenter
de réduire les problèmes d'insuffisance cardiaque post-
infarctus qui trouvent souvent leur origine dans la mort
chronique des cellules du cœur (voir l’article « Myosix, une
affaire de muscle »). Un essai de phase II (MAGIC) a été
mis en place sous la coordination de l’équipe de Philippe
Menasché. Cependant, Genzyme, co-promoteur de l’étude
avec l’AP-HP, a décidé d’interrompre les inclusions dans
cet essai, après avoir analysé les résultats préliminaires et
conclu qu’il y a une faible probabilité que l’étude MAGIC
montre l’amélioration de la fonction cardiaque supposée
(voir l’article « Vers la thérapie cellulaire de l’insuffisance
cardiaque ? »). Pourtant, la société américaine Bioheart a
publié des résultats positifs d’une étude similaire, et son
produit cellulaire, Myocell, issu de cultures de myoblastes,
doit entrer en phase II/III.
Enfin, la thérapie génique n’est pas en reste. Rappelons
que l'équipe du professeur Jeffrey Isner à Boston a lancé
les premières études sur la néoangiogenèse dans le
myocarde ischémique en transférant le gène codant pour
le facteur de croissance angiogénique VEGF. Ces travaux
ont conduit à la création de Vascular Genetics, devenue
maintenant Corautus Genetics . Le programme Biobypass
de Genvec est un concurrent direct.
l’Agence nationale de la recherche (ANR) en 2006 nous
laisse sceptiques quant à l’émergence à court terme de
projets de haute valorisation dans le domaine
cardiovasculaire. Néanmoins, les initiatives de
regroupement (EVGN, pôle de compétitivité…) semblent
produire des résultats, et l’avenir passera peut-être par la
création d’un institut de recherche cardiovasculaire de
renommée mondiale, à l’image des instituts de la vision et
du cerveau et de la moelle, en cours de construction.
(1) Business Insights, The Cardiovascular Market Outlook
to 2009, 2004
(2) Decision Resources, post-myocardial infarction, 2005
(3) http://www.cerenis.com
(4) http://www.nicox.com
(5) http://www.genfit.com
(6) http://www.ch-sainte-
anne.fr/fr/services/specialise/imagerie/presentation.htm
(7) http://www.maunakeatech.com
(8) http://www.guerbet.com/
(9) http://www.labos.upmc.fr/lip/
(10) http://www.theraclion.fr
(11) http://www.intuitivesurgical.com
(12) http://www.medtronic.fr
(13) http://www.orbusneich.com/genous/
(14) http://www.cytos.com
(15) http://www.bioheartinc.com/
(16) http://www.corautus.com
(17) http://www.theheart.org/article/665981.do

Face à ces biotechs américaines, l’innovation en France en

est au stade de la recherche académique et hospitalière.
L’équipe de Marc Fiszman (U582, Institut de myologie)
s’intéresse aux techniques de transfert de gènes dans le
cœur, tandis que l’unité INSERM U. 660 (Physiopathologie
et pharmacologie des insuffisances coronaires et
cardiaques, dirigée par Alain Berdeaux à Créteil) a des
projets de thérapie génique dans le cadre de l'ischémie
myocardique et de l'insuffisance cardiaque, tandis que
Laurent Feldman, à Bichat (U. 698), s’intéresse à la
thérapie génique artérielle par stents.

Côté développement clinique, les tentatives de thérapie

génique sont rares. Cependant, l'essai TALISMAN 201
(Therapeutic Angiogenesis Leg Ischemia Study for the
Management of Arteriopathy and Non-healing ulcers),
destiné à évaluer l'efficacité d'une thérapie génique par le
gène du Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1), s’est soldé par
des résultats très encourageants . L'essai a été mené en
Europe chez 107 patients, atteints d'ischémie critique des
membres inférieurs, et non éligibles pour la
revascularisation. Une phase III devrait être lancée, sous
la conduite de Sanofi-Aventis, qui détient les droits sur le
plasmide NV1FGF.

La région francilienne produit un grand nombre

d’innovations biomédicales dans le domaine
cardiovasculaire. Ces innovations sont portées
essentiellement par la recherche hospitalo-universitaire et
quelques grandes sociétés de produits hospitaliers (agents
de contraste, implants…). En revanche, le secteur
biotechnologique est plutôt absent, Myosix demeurant un
cas isolé en Ile–de-France. L’examen des résultats des
appels à projets EMPB (Emergence et maturation de
projets de biotechnologie à fort potentiel de valorisation)
et RIB (Recherche et innovation en biotechnologie) de

9

L'IFR 14 "Coeur, muscle et vaisseaux"
de la Pitié-Salpêtrière
L 'IFR 14 du Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière constitue
un des pôles forts de la recherche cardiovasculaire et
musculaire française. Ses trois axes de recherche sont la
génétique des maladies cardiovasculaires et musculaires,
la physiopathologie cellulaire et moléculaire des
pathologies cardiovasculaires et musculaires, et la
thérapeutique médicamenteuse cardiovasculaire.
Il fédère 7 laboratoires de recherches et 12 services
hospitaliers du CHU de la Pitié-Salpêtrière, et représente
un effectif d’environ 300 personnes, chercheurs, médecins
hospitaliers, étudiants, ingénieurs et techniciens.
• Inserm U. 621 / Université Pierre et Marie Curie
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/index.htm
Directeur Scientifique : Florent Soubrier (Inserm U.
525)
Directrice Administrative : Marie-Claude Lacronique
Laboratoires de recherche
• Inserm U. 525 / Université Pierre et Marie Curie
(Paris VI) - Génétique épidémiologique et
moléculaire des pathologies cardiovasculaires
Dir. : François Cambien
L’unité 525 comprend quatre équipes. Elle étudie
la régulation de l’expression génétique en
physiologie et pathologie vasculaires, les
méthodes d’épidémiologie génétique, le
polymorphisme des gènes candidats, l’expression
et la fonction des gènes inflammatoires dans
• Inserm U. 678 / Université Pierre et Marie Curie
l’athérosclérose et l’angiogenèse.
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/EqTh/U525.htm
http://www.chups.jussieu.fr/ext/IFR14/Insu525/Theme_
INSU525.html
• Inserm U. 551 / Université Pierre et Marie Curie
(Paris VI) - Dyslipoprotéinémies et athérosclérose
: Génétique, métabolisme et thérapeutique
Dir . : John Chapman
L’U. 551 s’organise en deux équipes qui
s’intéressent respectivement au pouvoir
pathogène des lipoprotéines (LDL, HDL) et à
l’implication des monocytes et des macrophages
dans le développement de l’athérosclérose.
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/EqTh/U551.htm
• UPRES EA 2397 - Biologie et Physiologie des
• Inserm U. 582 / Université Pierre et Marie Curie
(Paris VI) - Physiopathologie et thérapie du
muscle strié
Dir. : Pascale Guicheney, directrice adjointe de
l’IFR
Cette unité, localisée dans l’Institut de myologie
de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière
(http://www.institut-myologie.org/), comprend 7
équipes. Sa recherche est orientée vers
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
l’identification des bases génétiques et la
physiopathologie de plusieurs maladies :
cardiomyopathies hypertrophiques, arythmies
cardiaques, dystrophies musculaires congénitales
(DMC), affections génétiques de la synapse
neuromusculaire, maladies mitochondriales,
entre autres. Elle développe des essais
thérapeutiques sur les pathologies du muscle
strié.
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/EqTh/U582.htm
http://www.institutmyologie.org/ewb_pages/r/recherche
_inserm.php
(Paris VI) - Physiopathologie, génétique et
pharmacologie du remodelage cardiovasculaire
Dir. : Stéphane Hatem
L’unité est organisée en trois équipes qui
s’intéressent aux facteurs génétiques impliqués
dans la survenue et le pronostic des
cardiopathies, aux mécanismes qui régulent les
canaux ioniques dans les membranes cardiaques
et leurs implications dans les arythmies telles que
la fibrillation auriculaire, aux anomalies
électrophysiologiques des cardiopathies, et à
l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques
cardiovasculaires.
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/EqTh/U621.htm
(Paris VI) – Laboratoire d’imagerie fonctionnelle
(LIF)
Dir. : Alain Herment
L’unité est focalisée sur l’imagerie fonctionnelle
cérébrale (IRMf et Imagerie de médecine
nucléaire), cardiovasculaire (IRM et
échocardiographie) et oncologique (TEP et
Echographie). En recherche cardiovasculaire, elle
utilise l'imagerie microscopique et l'imagerie IRM
du petit animal pour étudier le risque associé aux
plaques d'athérome et analyse les liens entre
l'hémodynamique et les caractéristiques
morphologiques et fonctionnelles (mouvement,
élasticité) de la paroi des vaisseaux sanguins.
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/EqTh/U678.htm
interactions neurorespiratoires et
cardiopulmonaires
Dir. : Marc Zelter
Cette « unité propre de recherche de
l’enseignement supérieur » étudie la fonction des
muscles respiratoires, les mécanismes de
contrôle de la respiration, les interactions
système respiratoire-système nerveux et les
aspects pneumologiques et neurologiques du
sommeil.
10
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

cardiovasculaire sur le petit animal (rat et souris) ainsi

• Laboratoire AFM-CEA de Résonance magnétique
que l’analyse d’images de coupes histologiques.
nucléaire biomédicale
Dir. : Pierre Carlier
Inserm U. 525 / Université Pierre et Marie Curie (Paris VI)
Ce laboratoire du CEA, localisé dans l’Institut de - Génétique épidémiologique et moléculaire des
myologie, est financé par l’Association française pathologies cardiovasculaires
contre les myopathies (AFM). Il travaille sur la Dir. : François Cambien
mise au point d’outils de suivi des thérapies
musculaires, sur des outils d'évaluation de la
L’unité 525 comprend quatre équipes. Elle étudie la
fonction cardiaque sous intervention
régulation de l’expression génétique en physiologie et
thérapeutique dans divers modèles de petits
pathologie vasculaires, les méthodes d’épidémiologie
animaux, sur l’étude musculaire dynamique
génétique, le polymorphisme des gènes candidats,
multiparamétrique par résonance magnétique
l’expression et la fonction des gènes inflammatoires dans
nucléaire (RMN) et par spectroscopie musculaire.
l’athérosclérose et l’angiogenèse.

http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/EqTh/U525.htm
• U587 - dirigée par David Sassoon, s’organise en http://www.chups.jussieu.fr/ext/IFR14/Insu525/Theme_INSU525.
html
5 équipes s’intéressant respectivement à :

1 – Régulation des cellules souches chez l’adulte

et le role de p53 dans le stress cellulaire
(Sassoon) PW1

2 – Potentiel thérapeutique des cellules souches

musculaires et leur régulation au cours de
l’apoptose et la senescence (Butler-
Browne/Mouly)

3 – Etude des programmes embryonnaires et

post-nataux gouvernant la spécification et la
maintenance des cellules souches du muscle
(Relaix)

4 – Contrôle des mouvements des organelles et

de la cytoarchitecture cellulaire (Gomes).

5 – Utilisation de stratégies génétiques pour

traiter les maladies du muscle et l’étude du
maintient musculaire (Garcia).

Les services cliniques

Douze services cliniques du CHU de la Pitié-Salpétrière

participent aux recherches de l’IFR Cœur, Muscle et
Vaisseaux :

o Biochimie et Biochimie médicale

o Anesthésie et Réanimation
o Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
o Cardiologie
o Radiologie vasculaire
o Chirurgie vasculaire
o Pharmacologie
o Laboratoire d’anatomo-pathologie
o Diabétologie-Métabolisme
o Endocrinologie
o Hématologie Biologique
o Médecine interne

Plateau technique

Expérimentation cardiovasculaire permettant la réalisation

de programmes de recherche en exploration

11
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

GSK : retour au fondamental

Le centre de recherche de GlaxoSmithKline (GSK),

créé en 1987 et situé aux Ulis (Essonne), est dédié à
la découverte de candidats médicaments dans le
domaine cardiovasculaire, plus spécifiquement les Pour en savoir plus
dyslipidémies (taux anormaux de lipoprotéines),
l’athérosclérose et l’hypertension artérielle. GSK, centre des Ulis
http://www.glaxosmithkline.fr/gsk/gsk_france/ulis.html
Rassemblant quelque 110 collaborateurs, il est capable de
gérer l’ensemble du processus de « drug discovery »,
explique son directeur, le biologiste Jorge Kirilovsky , «
depuis l’identification des cibles biologiques jusqu’aux
travaux de chimie médicinale et de pharmacocinétique qui
permettront de sélectionner des molécules et de les
améliorer pour en faire des candidats médicaments ».
Depuis sa création, sept molécules issues du centre ont
fait l’objet d’études cliniques chez l’homme. Il s’est ainsi
fait connaître dans les années 1990 par la découverte et
la mise en développement du Cialis (tadalafil), un
concurrent du Viagra (sildénafil) commercialisé à l’heure
actuelle par Lilly.

Cette activité de R&D n’hésite pas à se frotter à la

recherche fondamentale. Cet axe de recherche permet
d’établir des liens privilégiés avec la recherche publique.
Ainsi, début 2006, le centre des Ulis a signé avec l’Inserm
une convention de partenariat créant un réseau de
recherche clinique financé à 100 % par GSK. Objectif :
élucider les mécanismes d’action de l’acide nicotinique,
molécule connue de longue date pour réduire le mauvais
cholestérol sanguin (LDL) et augmenter le « bon »
cholestérol (HDL) sans que l’on sache par quels processus.
Quatre équipes de l’Inserm sont associées au projet :
celles de John Chapman à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière
(Inserm U. 551), de Dominique Langin à Toulouse,
d’Hubert Vidal et Martine Laville à Lyon, et le groupe de
Michel Krempf à Nantes.

« Pour faire de la bonne recherche, il est essentiel de

garder des contacts avec les équipes académiques. Outre
l’intérêt purement scientifique de cette collaboration, nous
espérons en tirer des enseignements qui nous permettront
d’identifier des nouvelles molécules avec une efficacité
supérieure à celle de l’acide nicotinique pour la
prévention cardiovasculaire », précise Jorge Kirilovsky.
Dans le même esprit, GSK a impulsé des partenariats
scientifiques qui permettent la réalisation de thèses dans
les laboratoires des Ulis, sous la co-direction d’un
chercheur de la firme et d’un scientifique du secteur
public. Deux thèses sont ainsi consacrées à l’absorption
du cholestérol au niveau intestinal et à la biologie du tissu
adipeux, en collaboration avec Jean Chambaz (Inserm U.
505, Centre des Cordeliers) et Pascal Ferré (Inserm U.
671, Centre des Cordeliers). Le Centre contribue aussi à la
formation par la recherche en co-finançant des thèses de
doctorat en chimie dans des laboratoires publics. Deux
collaborations sont actuellement mises en place avec les
groupes de recherche de Charles Mioskowski (UMR 7175,
Illkirch) et de Jacques Royer (UMR 8638, Paris) afin de
réaliser des projets novateurs dans le domaine de la
chimie organique et bio-organique.

12

Pompidou structure sa recherche
cardiovasculaire
La construction du centre de recherches de l’hôpital
Georges-pompidou, dans le XVe arrondissement de
Paris, est en voie d’achèvement. Une grande partie
du centre sera consacrée au domaine
cardiovasculaire.
Presque cinq ans après son ouverture, l’hôpital européen
Georges-Pompidou (HEGP) est devenu le pôle biomédical
de référence du sud-ouest parisien, ou si l’on préfère du «
Groupement hospitalier universitaire ouest » (GHU ouest),
auquel appartiennent également, parmi d’autres, les
hôpitaux Cochin, Necker-Enfants Malades, Broussais ou
Ambroise-Paré (Boulogne). Ouvert en juillet 2000, et
inauguré officiellement le 21 décembre 2000 à la suite du
déménagement des activités biomédicales des hôpitaux
Laënnec, Boucicaut et d’une partie de Broussais - fermés
pour cause de vétusté et vendus depuis par l’Assistance
publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) -, l’HEGP avait
pourtant connu des débuts difficiles : défauts de
construction, inondations, pannes informatiques, tensions
liées au reclassement des personnels venus des hôpitaux
abandonnés, épidémie de légionellose en septembre
2000…
Finalement, sa modernité s’est imposée, à l’image de son
organisation en six pôles d’activités médicales dirigés par
des coordonnateurs élus, mais aussi de ses plateaux
techniques ou de sa gestion informatisée des dossiers
patients et de la logistique.
Tout naturellement, le projet de création d’un centre de
recherches jouxtant l’hôpital est revenu sur les rails.
Imaginé au milieu des années 1990 parallèlement aux
premiers travaux de l’hôpital, il avait été laissé en
sommeil faute de moyens. L’AP-HP l’a réveillé en 2003, et
ce centre de recherches se dresse du côté de l’entrée sud-
est de l’établissement. Edifié sur sept étages offrant 3 650
m² de surface, selon les plans d’Aymeric Zubléna, le
concepteur de l’HEGP (et l’un des architectes du Stade de
France), il va accueillir en 2007 des unités de recherche
du secteur public et des laboratoires financés par la
fondation Carpentier, créée par le célèbre chirurgien du
cœur Alain Carpentier. Coût de l’opération : environ 32
M€, pris en charge principalement par l’AP-HP, la ville de
Paris (1,5 M€), la fondation Carpentier (2,8 M€), la région
lle-de-France (1,5 M€) et l’Inserm, l’université Paris 5
étant en outre partenaire du projet.
Culture de cellules
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Un havre pour la recherche expérimentale
Pierre Corvol, directeur de l’unité 36 de l’Inserm
(Pathologie vasculaire et endocrinologie rénale) (1) au
Collège de France, et praticien hospitalier dans le service
de médecine vasculaire et d’hypertension artérielle de
l’HEGP, est l’un des animateurs et conseillers du projet. Il
explique que le bâtiment va être essentiellement dévolu à
la recherche sur les pathologies du cœur et des vaisseaux,
qui demeurent la première cause de mortalité dans les
pays industrialisés. La fondation Carpentier bénéficiera de
850 m2, aux deux derniers étages : y seront développées
des recherches en chirurgie cardiovasculaire (procédés
innovants de greffe, thérapie cellulaire dans l’insuffisance
cardiaque, robotisation des actes chirurgicaux, etc.).
Le reste du bâtiment, soit moins de 2 000 m² si l’on
soustrait la superficie requise par les équipements
communs - l’animalerie (rongeurs, moutons, porcs) et les
plate-formes techniques (banque de cellules et d’ADN,
imagerie, analyse de l’expression des gènes et des
protéines) -, accueillera les équipes de recherche, dont les
unités Inserm et universitaires qui gravitent actuellement
autour de l’hôpital (voir l’encart). Une telle configuration,
où la moitié de l’espace est réservée aux activités
communes, à la culture de cellules par exemple, est
particulièrement originale, souligne Pierre Corvol ; elle
permettra une véritable mutualisation des moyens. Afin
d’adapter au mieux le bâti à cette ambition et de stimuler
la communication entre les équipes de recherche, les
porteurs de projet ont imaginé une architecture flexible à
base de surfaces modulables de 50 m2 environ.
Une montée en puissance en deux phases
Avec ce centre, il s’agit une fois de plus, poursuit Pierre
Corvol, d’articuler de manière efficace la recherche
fondamentale et une recherche thérapeutique de haute
qualité en s’appuyant sur les services de l’hôpital, sur son
centre d’investigations cliniques (CIC) (2, 3) et sur son
centre d’épidémiologie clinique.
La constitution des équipes procède en deux étapes.
L’Inserm a tout d’abord lancé un appel d’offres au niveau
national et international, clos le 31 octobre 2006, afin de
recruter le directeur du centre. Ses résultats seront jugés
par un jury international. « Le directeur du centre devra
être reconnu internationalement dans son domaine, être
porteur d’un projet de recherche et être capable d’agir en
bon gestionnaire et manageur au profit de tous », projette
Pierre Corvol. Dans un deuxième temps, un deuxième
appel à candidatures permettra de sélectionner les
équipes de recherche. Il n’est en outre pas exclu que des
laboratoires de biotechnologies puissent s’implanter dans
le nouveau centre, attirées là par le réseau de recherche
expérimentale et clinique et par le « gisement » de
patients qu’offre l’HEGP.
La relativement petite taille du bâtiment consacrée à la
recherche suscite cependant des critiques. A raison de
100 m² par équipe, l’HEGP risque de ne pouvoir accueillir
là qu’une quinzaine de groupes de recherche. Les équipes
de l’Inserm ou de l’université Paris V René-Descartes
actuellement rattachées à l’HEGP, ou qui collaborent avec
lui via l’implication de certains chercheurs cliniciens (voir
13

l’encadré), y trouveront-ils leur place, si elles sont
retenues, sans trop limiter l’accès du centre à des groupes
venus d’autres laboratoires franciliens ou d’autres régions
? L’ouverture à des équipes étrangères sera-t-elle
suffisante ?
Financer les équipements
La place disponible ne permet pas d’envisager un centre
de recherches de plus grande taille, répondent ses
promoteurs. Et l’on tend de plus en plus, dans la
recherche actuelle, à travailler par équipes de 4 à 6
personnes, pour lesquelles une surface de 50 m² est
suffisante, estime Pierre Corvol. Dans ces conditions, une
véritable sélection des projets pourra s’opérer.
Les dés sont donc jetés. En 2007, le centre de recherches
de l’HEGP devrait accueillir au moins 200 personnes, dont
une vingtaine seront chargées de la maintenance et de
l’administration. Son coût de fonctionnement hors
salaires, de 1 M€ par an, sera pris en charge à parts
égales par l’AP-HP, l’Inserm et l’université Paris V René-
Descartes.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Unités Inserm ou universitaires liées à l’HEGP
• Centre d’Investigations Cliniques (CIC), AP-
HP/Inserm, localisé dans l’HEGP
Dir. : Michel Azizi, PU-PH
http://www.drrc.ap-hop-paris.fr/cic/cic_hegp.htm
• Unité de Recherche Clinique (URC) et Centre
d'Epidémiologie Clinique (CEC), AP-HP/DHOS/Inserm,
localisé dans l’HEGP
Dir. : Gilles Chatellier, PU-PH
http://www.drrc.ap-hop-paris.fr/urc/
• Inserm U. 633/Université Paris V, Thérapie cellulaire
en pathologie cardio-vasculaire, Hôpital Broussais, 96
rue Didot 75014 Paris
Dir. : Philippe Menasché, PU-PH en chirurgie
cardiaque et vasculaire à l’HEGP.
http://www.inserm-iledefrance.fr/pdf/U633.pdf
• Inserm U. 681 (ex U. 430), Immunopathologie et
immunointervention thérapeutique, Centre biomédical
des Cordeliers, 15 rue de l’Ecole de médecine 75006
Paris
Dir. : Srini Kaveri. L’ancien directeur de l’unité, Michel
Kazatchkine, est PU-PH au service d’immunologie de
l’HEGP (pôle Urgence-réseaux).
http://www.u430.bhdc.jussieu.fr/
• Inserm U. 36, Pathologie vasculaire et endocrinologie
rénale, Collège de France, 11 place Marcelin Berthelot
75231 Paris cedex 05
Dir. : Pierre Corvol, praticien hospitalier en
hypertension artérielle à l’HEGP. Xavier Jeunemaître,
membre de l’unité, PU-PH, est responsable du
département de génétique de l’HEGP. Il a fait une
demande de création de nouvelle Unité INSERM,
Gènes et pression artérielle, en cours d'évaluation en
2005.
http://www.college-de-france.fr/chaires/chaire24/
• Inserm U. 428/Université Paris V, Risque
thrombotique et mécanismes de l’hémostase, Faculté
des sciences pharmaceutiques et biologiques, 4 av.
de l’observatoire 75270 Paris cedex 06.
Dir. : Martine Aiach, PU-PH chef de service
d’hématologie A de l’HEGP. Anne-Marie Fisher, PU-PH
chef du service d’hématologie B, Pascale Gaussem ,
PU-PH sont rattachées à cette structure. Joseph
Emmerich est PU-PH dans le service de médecine
vasculaire et hypertension artérielle de l’HEGP. Il a
fait une demande de recréation de cette Unité
INSERM qui est en cours d'évaluation en 2005.
http://www.pharmacie.univ-paris5.fr/
• Equipe mixte Inserm (EMI) 0016, Faculté de
Médecine Paris-Descartes (Université Paris V)
Dir. : Antoine Lafont, PU-PH en cardiologie à l’HEGP.
Il est aussi coordonnateur du Plateau Technique …/…
14
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Invasif Coronaire de l'HEGPhttp://www.univ-paris5.fr/

• Equipe AVENIR Inserm, Epidémiologie de la mort (1) http://www.college-de-france.fr/chaires/chaire24/

subite, Faculté de Médecine Paris-Descartes (2) http://www.drrc.ap-hop-paris.fr/cic/cic_hegp.htm
(Université Paris V) (3)http://www.inserm.fr/do/bir/research/structure?type=
Dir. : Xavier Jouven, PH en cardiologie à l’HEGP. CIC&id=009201

• Inserm U. 255, Immunologie cellulaire et clinique,

Centre biomédical des Cordeliers, 15 rue de l’Ecole de
médecine 75006 Paris
Dir. : Wolf-Hervé Fridman, PU-PH, responsable du
Département d’immunologie de l’HEGP.
Eric Tartour, PU-PH dans le service d'Immunologie
Biologique est rattaché à cette structure.
http://www.ifr58-cordeliers.jussieu.fr/

• Inserm U. 652, Physiologie et pharmacologie

vasculaire et rénale, Centre biomédical des
Cordeliers, 15 rue de l’Ecole de médecine 75006 Paris
Dir. : François Alhenc-Gelas
Stéphane Laurent et Patrick Bruneval, membres de
cette unité, sont PU-PH respectivement chefs du
service de pharmacologie et d'anatomopathologie.
Pascal Houillier, PU-PH dans le service physiologie-
explorations fonctionnelles et radio-isotopes de
l’HEGP dirige une équipe dans cette unité.
http://www.ifr58-cordeliers.jussieu.fr/

• Inserm U. 426, Transports épithéliaux : bases

structurales, modulations, modèles pathologiques,
Faculté de Médecine Paris Descartes, Université Paris
5, Unité faisant partie d'un projet de Centre de
Recherche sur le site de l'hôpital Necker en cours
d'évaluation en 2005
Dir. : Gérard Friedlander
PU-PH Chef du service physiologie-explorations
fonctionnelles et radio-isotopes de l’HEGP,
coordonnateur du pôle imagerie et explorations
fonctionnelles de l'HEGP
http://www.univ-paris5.fr/

• Inserm UMR 490/Université Paris V, Toxicologie

moléculaire, 45 rue des Saints-Pères, 75270 Paris
cedex 06
Dir. : Philippe Beaune, coordonnateur du pôle
biologie de l'HEGP.
Pierre Laurent-Puig est PU-PH dans le service de
chirurgie générale, digestive et oncologique de
l’HEGP. Il a fait une demande de création de nouvelle
unité Inserm, Bases moléculaires de la réponse aux
xénobiotiques, en cours d'évaluation en 2005.
http://www.biomedicale.univ-paris5.fr/u490/

• Inserm U729, Ingénierie des connaissances en santé,

Centre biomédical des Cordeliers, 15 rue de l’Ecole de
médecine 75006 Paris
Dir. : Marie-Christine Jaulent
Patrice Degoulet, PU-PH, chef du Département
d'Informatique Médicale de l'HEGP et Gilles Chatellier,
PU-PH, Pierre Durieux, MCU-PH sont rattachés à cette
structure.
http://www.spim.jussieu.fr/

15
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Lariboisière explore la biologie

vasculaire

L’hôpital Lariboisière s’est fait une réputation dans
le domaine de la biologie des vaisseaux et du sang.
Le regroupement récent de ses savoir-faire en ce
domaine sous forme de centre de recherche
cardiovasculaire devrait lui donner une nouvelle
impulsion.
Début 2005, la recherche cardiovasculaire parisienne s’est
dotée d’un nouveau « pôle d’excellence » avec la
naissance du Centre de recherche cardiovasculaire Inserm
Lariboisière (CRCIL), l’unité Inserm 689, créé en
partenariat avec l’université Paris 7. Dirigé par Bernard
Lévy, le CRCIL rassemble aujourd’hui près de 140
personnes, dont une vingtaine de chercheurs statutaires,
une vingtaine d’universitaires hospitaliers et une trentaine
de thésards et de chercheurs post-doctorants. Une taille
moyenne qui ne l’empêche pas de se vouloir à la fois
centre de recherches expérimentales et cliniques, et plate-
forme de formation.
Autre originalité, l’évaluation scientifique du CRCIL repose
sur deux conseils scientifiques : le premier, interne,
regroupe tous les leaders des groupes de recherche et
prend particulièrement à cœur le suivi des doctorants et
les relations transversales axées sur les projets communs
; le second, externe, comprend trois membres européens
reconnus dans leur domaine : Elisabetta Dejana (Milan),
Pavel Hamet (Montréal) et Alan Nurden (Bordeaux). « Ces
experts suivent les résultats et projets des différentes
équipes, précise Bernard Lévy. Les membres du centre se
sont engagés à respecter leurs recommandations et donc
à se remettre en question le cas échéant. »
(1) Institut des vaisseaux et du sang
http://www.ivs-vbi.org/home.htm

Côté recherche, le centre approfondit quatre thèmes

majeurs : l’athérosclérose et l’inflammation des vaisseaux
(équipe de Chantal Boulanger et Ziad Mallat) ;
l’angiogenèse, c’est-à-dire la formation des vaisseaux
sanguins dans les tissus (équipe d’Elisabeth Pinard et Jean
Sébastien Silvestre), et les cibles thérapeutiques liées à
l’inhibition ou la stimulation de ce phénomène (équipe de Pour en savoir plus
Jean Plouët) ; l’insuffisance cardiaque (équipe de
Catherine Coirault et Christophe Heymes) ; et enfin la
biologie des plaquettes du sang, éléments cellulaires en Fiche Inserm de l’unité 689
jeu dans la formation des caillots ou thrombus (équipe de http://www.inserm-
Jean-Philippe Rosa). Les deux premiers thèmes sont en iledefrance.fr/pdf/U%20689.pdf#search=%22crcil%20lari
outre explorés en collaboration avec des équipes boisi%C3%A8re%22
européennes via le réseau européen de génomique
vasculaire EVGN, dirigé par Alain Tedgui (voir cet article).

Côté enseignement, le CRCIL participe au Master de

Sciences techniques et santé « CardioVasculaire,
hémostase et respiration » (Paris-Sud, Paris 5 et Paris 7),
et coordonne notamment le parcours « Biologie vasculaire
et hémostase ».

Le CRCIL entretient des contacts étroits avec les services

cliniques de Lariboisière et avec l’Institut des vaisseaux et
du sang (IVS), institut privé voisin avec lequel plusieurs
recherches sont en cours. Dirigé par Gérard Tobelem,
l’IVS met ainsi en pratique sa vocation d’interface entre
recherche publique et recherche industrielle privée (1).

07899© Inserm. Pacemaker.

16
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

L'Institut des Vaisseaux du Sang :

l’angiogenèse cent pour cent

L’institut des vaisseaux et du sang (IVS), créé en

1989 sous une forme associative sur le site de
l’hôpital Lariboisière, détonne quelque peu dans le
Pour en savoir plus
paysage de la recherche francilienne.

D’une part, il se consacre quasi exclusivement à la

Site de l’IVS
question de l’angiogenèse, c’est-à-dire aux mécanismes
http://www.ivs-vbi.org/home.htm
de formation des vaisseaux sanguins, avec des objectifs
thérapeutiques en cancérologie (on cherche alors à inhiber
ce phénomène pour asphyxier les tumeurs) et dans le
domaine des maladies cardiovasculaires (on stimule dans
ce cas la vascularisation dans les zones lésées). D’autre
part, en tant qu’association reconnue d’utilité publique, il
est financé, fonctionnement et salaires compris, à 30 %
par le mécénat et les dons privés et à 70 % par des
contrats avec l’industrie pharmaceutique.

Ainsi en juin 2005, l’institut a pu signer un contrat

important de coopération scientifique avec Servier selon
lequel, en échange de la cession de licence d’un brevet
détenu par l’institut, les deux parties s’associent pour
développer un peptide anti-angiogénique découvert et
breveté par l’IVS. La phase clinique du projet devrait
débuter fin 2007.

En amont de ces partenariats industriels, l’institut s’appuie

sur le tissu académique pour avancer vers de nouvelles
applications du contrôle de l’angiogenèse. A commencer
par les laboratoires les plus proches telle l’unité Inserm
689 (Centre de recherche cardiovasculaire Inserm
Lariboisière, CRCIL) dirigée par Bernard Lévy. Avec le
groupe animé par Jean-Sébastien Silvestre dans cette
unité, co-découvreur en 2005 d’une molécule clé de
l’angiogenèse, la lactadhérine, l’IVS s’est attaqué à une
stratégie de thérapie cellulaire des pathologies
ischémiques du cœur.

Il s’agit d’injecter dans la zone asphyxiée des cellules

endothéliales, afin qu’elles s’organisent pour constituer la
paroi de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces cellules sont
produites in vitro par différenciation de cellules souches
issues de sang de cordon ombilical. Or les tentatives de
thérapie cellulaire se heurtent pour l’instant au médiocre
rendement d’obtention des cellules à injecter et à la faible
efficacité des cellules injectées, explique Gérard Tobelem,
directeur de l’IVS. Les chercheurs de l’institut ont donc
mis au point un traitement des cellules endothéliales qui
accroît leur activité vascularisatrice en stimulant une de
leurs molécules de surface, une ephrine, procédé qui a fait
l’objet d’un brevet. Grâce au modèle souris d’ischémie
aiguë de la patte maîtrisé par le groupe de J.-S. Silvestre
et à toute une logistique de contrôle, l’équipe a pu
montrer que les cellules ainsi activées génèrent 50 % de
nouveaux vaisseaux en plus par rapport à des souris
témoins. Cette méthode inédite devrait intéresser des
sociétés de biotechnologie, escompte Gérard Tobelem, qui
prévoit une entrée en phase clinique I-II d’ici une
quinzaine de mois.

17

Bichat organise la lutte contre les
maladies cardiovasculaire
A l’hôpital Bichat, au Nord de Paris, un projet de «
Centre thématique de recherche et de soins »
(CTRES) vise à regrouper une centaine de médecins,
infirmières, chercheurs et techniciens afin de
structurer la recherche cardiovasculaire, du
fondamental à la clinique.
Face aux maladies cardiovasculaires, qui restent la
première cause de morbidité et de mortalité dans les pays
industrialisés devant les cancers, et qui progressent dans
les pays en développement, on ne peut plus se passer
d’une organisation articulée et cohérente des activités de
soins, de recherche et d’enseignement présentes sur un
site, explique Jean-Baptiste Michel, directeur de l’unité
698 de l’Inserm « Hématologie, bioingénierie et
remodelages cardiovasculaires », à l’hôpital Bichat. Il faut
dépasser la simple complémentarité des équipes pour
engager des projets communs et interdisciplinaires. Cette
équipe Inserm a donc mis sur pied un projet de « Centre
thématique de recherche et de soins » (CTRES).
Il vise à explorer trois grandes pathologies du système
cardiovasculaire : l’athérothrombose (formation d’un
bouchon artériel, ou thrombus, par suite de la rupture ou
de l’érosion d’une plaque d’athérome), l’anévrisme
(dilatation localisée d’une artère) et les valvulopathies
(dysfonctionnements des valves cardiaques). Ces trois
pathologies deviennent de plus en plus fréquentes avec le
vieillissement de la population. Il s’agit en fait de maladies
dégénératives des tissus cardiovasculaires, autrement dit
de « remodelages » tissulaires pathologiques - d’où
l’intitulé de l’unité 698, précise Jean-Baptiste Michel. Par
exemple, le rétrécissement aortique est devenu la
valvulopathie la plus fréquente dans les pays
industrialisés. Il touche les plus de 70 ans, soit par suite
de la calcification de la valve aortique, qui perd toute
mobilité (RAC, rétrécissement aortique calcifié), soit dans
une moindre mesure (20 % des cas) en conséquence du
rhumatisme articulaire aigu, d’origine infectieuse
(streptocoque).
03250 © Inserm médecine nucléaire.
Coron, ventricule gauche.
Les équipes du site Bichat ont acquis une véritable
expertise dans ces domaines, aussi bien pour la prise en
charge préventive, avec l’unité commune de prévention «
diabétologie, cardiologie, neurovasculaire », que pour la
prise en charge médicale, avec les unités de soins
intensifs en cardiologie, neurologie (accidents vasculaires
cérébraux), en chirurgie et la maîtrise des technologies
d’intervention dans l’athérothrombose coronaire et les
valvulopathies.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
La recherche expérimentale (pré-clinique) et cognitive
conduite sur le site se concentre sur les bases
moléculaires et cellulaires communes aux pathologies
dégénératives cardiovasculaires, autrement dit sur la mise
en évidence de marqueurs biologiques de ces pathologies
: composants plaquettaires impliqués dans
l’athérothrombose, enzymes protéolytiques et leurs
inhibiteurs, facteurs génétiques en jeu dans la
susceptibilité aux complications cardiovasculaires dans le
diabète (unité 695 « Déterminants génétiques du diabète
de type 2 et ses complications vasculaires », dirigée par
Michel Marre).
L’un des objectifs du futur centre sera d’évaluer ces cibles
moléculaires comme outils diagnostiques et
thérapeutiques, puis en clinique en liaison avec le Centre
d’investigations cliniques (CIC) de Bichat. En recherche
clinique, le site est également bien placé : plusieurs
protocoles d’essais multicentriques internationaux y sont
coordonnés, des études cliniques y sont menées, comme
AMISTAD, étude prospective sur l’athérosclérose coronaire
dans les accidents vasculaires aigus.
Le site bénéficie des plates-formes de l’IFR 02, à
l’exemple des services de microscopie et du Centre
d'explorations fonctionnelles intégrées du petit animal
(CEFI), et également d’une importante banque
cardiovasculaire humaine (biothèque ou Centre de
Ressources Biologiques), qui rassemble près de 900
prélèvements carotidiens et plusieurs centaines de
prélèvements valvulaires et d’anévrismes. Cette biothèque
pourra permettre de réaliser par exemple des études de
protéomique ou de « métabolomique », d’analyse
simultanée d’un grand nombre de protéines ou de petites
molécules, les métabolites, produites par l’organisme.
Dans l’immédiat, Joëlle Benessiano coordonne une étude
d’assurance qualité, de certification et de valorisation de
cette biothèque, dans le cadre du programme CEBS
(Collection d’Échantillons Biologiques de la Santé) soutenu
par l’Agence nationale de la recherche (ANR).
Le projet de Centre thématique de recherche et de soins
de Bichat n’est toutefois pas acquis. Il doit être entériné
par le ministère de la Recherche dans le cadre de
prochains appels d’offre découlant de l’inscription de ces
centres dans la loi de programme pour la recherche du 18
avril 2006. S’il est sélectionné, le CTRES de Bichat
intègrera des équipes cliniques, des laboratoires du site
spécialisées dans le domaine cardiovasculaire, comme les
unités Inserm 695 et 698, des groupes associés
(médecine nucléaire et radiologie, anesthésiologie,
explorations fonctionnelles), des structures en perspective
comme l’équipe de recherche clinique consacrée à
l’athérosclérose coronaire et carotidienne, dont le projet
est porté par Pierre Amarenco et Gabriel Steg ; mais aussi
des équipes hors site à l’instar du Centre cardiologique du
Nord, à Saint-Denis, de la Consultation Marfan à l’hôpital
Ambroise Paré (Boulogne-Billancourt), ou des laboratoires
de chimie et de biochimie de l’université Paris-Nord. « Le
centre a en effet une vraie vocation à s’ouvrir vers la
banlieue nord de Paris », souligne Jean-Baptiste Michel.
Au quotidien, le centre aura quatre sources de
financement : l’Etat, via l’Inserm, qui apporte par exemple
275 000 euros annuels à l’unité 698 en budget de
fonctionnement ou via les « contrats d’interface » qui
permettent à de jeunes cliniciens de dégager du temps
pour réaliser de la recherche durant trois ans ; les
fondations, notamment la fondation Leducq, réseau
transatlantique sur l’athérosclérose, qui a financé
18
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

l’équipement de protéomique à hauteur de 200 000 euros

; l’Europe, via le 6e et le 7e PCRD ; et les contrats avec
l’industrie du médicament (Sanofi-Aventis, Servier, GSK,
AstraZeneca, Boeringher Ingelheim, Pfizer…), l’industrie
agroalimentaire (Danone), et l’industrie des produits de
contraste en imagerie (Guerbet), de la protéomique
(Ciphergen), les entreprises de diagnostic (Ischemia
Technologies) et d’imagerie (Topspin Medical), ou des
entreprises de biotechnologie telles que Pharmaleads
(projet sur le développement de nouveaux peptides pour
l’imagerie du thrombus et des hématomes).

Pour en savoir plus

Contacts :

Jean-Baptiste Michel
jbmichel@bichat.inserm.fr

IFR 02 (faculté Bichat)

http://www.bichat.inserm.fr/

Centre cardiologique du Nord

http://www.se-ccn.fr/index1.html

Fondation Leducq
http://www.fondationleducq.org/

Pharmaleads
http://www.pharmaleads.com

19

Un réseau européen de biologie des
vaisseaux
Les connaissances de la biologie des vaisseaux
sanguins, clé de manifestations pathologiques aussi
importantes que l’athérosclérose évoluent très
rapidement. Un réseau européen coordonné à Paris
joue là un rôle moteur.
Né le 1er janvier 2004, le réseau européen de génomique
vasculaire, EVGN (European Vascular Genomics Network),
vise à promouvoir et accélérer le transfert des
connaissances scientifiques pour améliorer le diagnostic et
le traitement des maladies cardiovasculaires, en
particulier l’athérosclérose. Il rassemble trente-cinq
laboratoires académiques appartenant à vingt-sept
institutions, dont plusieurs unités parisiennes de l’Inserm
(voir l’encart), répartis dans huit pays de l'Union
européenne et deux pays associés, Israël et la Suisse. S’y
ajoutent deux sociétés de biotechnologie - ARK
Therapeutics (Londres) et Technoclone (Vienne) - et une
société de management, Inserm-Transfert, filiale privée
de l'Inserm qui administre le réseau.
L’inflammation, moteur de l’athérosclérose
L’EVGN est l'un des « réseaux d'excellence » du sixième
programme cadre de recherche et de développement
technologique (PCRD) de l'Union européenne (1). Il
dispose d'un budget de fonctionnement de 9 M€ sur cinq
ans, dont 70 % sont consacrés aux programmes de
recherche, sous forme de 17 ateliers de travail
(workpackages). Chaque atelier jouit donc de cent mille
euros par an. Les deux premiers séminaires d’ateliers ont
été consacrés à la génomique et à la protéomique de la
plaque instable, et à la bioinformatique.
Pour Alain Tedgui, coordonnateur scientifique du réseau et
directeur de recherche dans l’unité Inserm 689 à l’hôpital
Lariboisière (voir l’article sur le centre de recherche
Lariboisière), « l’EVGN permet aux scientifiques
européens d'atteindre la masse critique nécessaire pour
renforcer la compétitivité de l'Europe dans le domaine de
la biologie vasculaire ». Il constitue une réponse concrète
à la reconnaissance de l’importance pathologique des
cellules qui tapissent la paroi des vaisseaux sanguins, les
cellules endothéliales. Ainsi, l’athérosclérose, la principale
cause des crises cardiaques et des accidents vasculaires
cérébraux, trouve son origine dans les mécanismes
complexes d’inflammation qui affectent la paroi vasculaire,
en particulier parce que les cellules endothéliales attirent
des globules blancs qui sécrètent des substances
inflammatoires.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Aussi le réseau EVGN se concentre-t-il pour l’heure sur
trois thèmes : le dysfonctionnement des cellules
endothéliales, qui fait l’objet de six ateliers de travail ; la
prévention de l'instabilité des plaques d’athérosclérose,
cause principale de la thrombose artérielle ; et
l'angiogenèse thérapeutique, qui ambitionne d’améliorer
l'oxygénation du cœur chez les patients à risque en
stimulant la croissance des vaisseaux sanguins.
Un réseau qui ne se veut pas à côté de la plaque
Par exemple, concernant la formation et l’évolution de la
plaque d’athérosclérose, trois approches thérapeutiques
sont envisagées – s’ajoutant aux médicaments anti-
cholestérol tels que les statines , explique Alain Tedgui. La
première vise à limiter l’inflammation en ciblant les
molécules d’adhérence de globules blancs impliqués dans
l’inflammation ou en bloquant des molécules (les
chimiokines) qui attirent ces cellules. La deuxième tente
de stabiliser les plaques déjà formées en inhibant les
enzymes qui sont impliquées dans son instabilité. Le
troisième axe consiste en une vaccination anti-plaque qui
exploiterait l’existence de cellules régulatrices et de
médiateurs comme l’interleukine 10 et le TGF bêta, qui
inhibent la formation des plaques d’athérome (voir
l’article).
L’EVGN a facilité la mise en place de plusieurs plates-
formes technologiques ouvertes à tous les laboratoires
membres du réseau. Les quatres premières sont axées
l’une sur la bioinformatique (Amsterdam), la seconde sur
la protéomique (Londres), la troisième (Milan) sur l’étude
du poisson zèbre, un modèle animal très utile pour
analyser les aspects moléculaires du développement
tissulaire, et la quatrième sur la détection des
microparticules circulantes par cytométrie en flux (plate-
forme coordonnée par Chantal Boulanger à Lariboisière).
Le budget de l’EVGN lui permet aussi de développer aussi
bien des programmes de formation – la seconde école
d’été de biologie vasculaire s’est tenue en septembre
2006 en Sicile – et d’échanges de chercheurs entre
laboratoires, que des activités de communication, avec
une conférence européenne annuelle de biologie
vasculaire dont la prochaine aura lieu du 11 au 14
décembre 2006 à Toulouse.
(1) Le Réseau d’excellence est un nouvel instrument
européen dont l'objectif principal est de lutter contre la
fragmentation des efforts de recherche en Europe à
travers la structuration et l’intégration durable des
moyens de recherche.
20
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Les laboratoires parisiens impliqués dans l’EVGN

• Inserm U. 689, Centre de recherche

cardiovasculaire Inserm Lariboisière (CRCIL), dir. :
Bernard Lévy

• Inserm U. 525, Génétique épidémiologique et

moléculaire des pathologies cardiovasculaires,
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Dir. : François
Cambien

• Inserm U. 652, Physiologie et pharmacologie

vasculaire et rénale, Centre biomédical des
Cordeliers, Dir. : François Alhenc-Gelas

• Inserm U. 36, Pathologie vasculaire et

endocrinologie rénale, Collège de France, dir. :
Pierre Corvol

En savoir plus

Contacts

Alain Tedgui, Inserm U689

alain.tedgui@larib.inserm.fr

Catherine Clusel, Project-Manager d'EVGN, Inserm-

Transfert
catherine.clusel@tolbiac.inserm.fr

Sites utiles

EVGN
http://www.evgn.org

Inserm Transfert
http://www.inserm-transfert.fr

Ark Therapeutics
http://www.arktherapeutics.com

Technoclone
http://www.technoclone.com

21

Un vaccin contre l’athérosclérose
Vacciner contre la cause première de l’infarctus du
myocarde : le pari semble démesuré. En fait, il
repose sur des données scientifiques indéniables.
Quant à mettre en place un protocole d’étude d’un
tel procédé chez l’homme, il y a un grand pas à
franchir. Une perspective qui ne décourage pas les
chercheurs, notamment à Paris.
Voilà seulement dix ans, parler de cause inflammatoire
pour caractériser la genèse de l’athérosclérose et de
l’infarctus du myocarde aurait fait sourire plus d’un
cardiologue. Les temps ont bien changé. Dans les années
1990, des expériences menées sur des souris
transgéniques qui développaient une athérosclérose en
accéléré ont permis une « dissection » moléculaire des
mécanismes à l’origine du développement de la plaque
d’athérome. Elles ont révélé que certaines cellules
immunitaires (des lymphocytes T), en réponse à une
activation par une molécule de la plaque, produisent des
médiateurs (ou cytokines) très inflammatoires :
l’interféron gamma (IFNγ), l’interleukine 1 bêta,
l’interleukine 4 ou encore l’interleukine 18. De plus, en
clinique, on s’est aperçu que d’autres médiateurs de
l’immunité sont associées à un risque accru de thrombose
et d’infarctus. C’est le cas de l’interleukine 8 ou du TNF
alpha.
La composante immunitaire et inflammatoire de la
formation de la plaque d’athérome est donc désormais
bien établie parmi les scientifiques. Il serait donc logique
d’essayer d’inhiber les molécules en jeu. Le problème,
c’est que ces cytokines sont indispensables à l’activation
des défenses immunitaires ; si bien qu’une telle tentative
risquerait d’accroître énormément le risque d’infections.
Eduquer les cellules T
Comment dès lors réduire l’inflammation artérielle sans
provoquer des effets dommageables ? Les équipes d’Alain
Tedgui et Ziad Mallat (Centre de recherche
cardiovasculaire Inserm Lariboisière CRCIL, Inserm U.
689), de David Klatzmann et Benoit Salomon (Unité mixte
de Recherche 7087, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière)
et de Göran Hansson (Institut Karolinska, Stockholm) ont
découvert en 2005 qu’une sous-population de
lymphocytes T régulateurs (qui portent le marqueur
CD25) est capable d’inactiver les cellules T qui favorisent
l’inflammation artérielle chez plusieurs modèles de souris.
Ils sécrètent en effet de l’interleukine 10 (IL-10) et du
TGF bêta, deux cytokines puissamment anti-athérogènes.
Ainsi, un taux sanguin réduit d’IL-10 semble être un
indicateur de plaque instable et d’un risque de thrombose.
Si les cellules T pouvaient être « éduquées » pour
répondre à des molécules présentes uniquement dans la
plaque d’athérome, et si l’on pouvait les stimuler in vivo,
on disposerait d’un procédé de vaccination spécifique
contre la formation de plaques d’athérome instables,
estiment les chercheurs parisiens. Cette inhibition ne
serait sans doute pas totale mais réduirait
significativement le risque d’accident vasculaire, en
complément d’autres thérapeutiques. C’est l’objectif d’un
projet de recherche que coordonne Alain Tedgui et Ziad
Mallat à Paris et qui devrait déboucher d’ici la fin 2006 sur
la création d’une entreprise de biotechnologie. Les
chercheurs réfléchissent déjà au mode d’administration du
vaccin.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Cette voie de vaccination thérapeutique a le vent en
poupe puisque des projets d’immunomodulation de la
formation de la plaque d’athérome – visant quant à eux
plutôt les lipoprotéines LDL, en charge du « mauvais »
cholestérol - sont menés en Suède par Jan Nilsson
(Hôpital de Malmö, Université de Lund) en collaboration
avec Prediman Shah (Cedars-Sinai Medical Center, Los
Angeles), et également aux Pays-Bas par Johan Kuiper et
Theo Van Berkel (Leyde, Amsterdam).
Pour en savoir plus
Association for eradication of heart attack (AEHA).
http://www.aeha.org/
http://www.aeha.org/Immunomodulation%20and%20vac
cination%20-
%20Association%20for%20Eradication%20of%20Heart%
20Attacks.htm
Articles
• J. Nilsson et al. (2005) Immunomodulation of
Atherosclerosis. Implications for Vaccine
Development, Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology 25:18.
http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/25/1
/18
• A. Tedgui et Z. Mallat (2006) Cytokines in
atherosclerosis : pathogenic and regulatory
pathways, Phys. Rev. 86, 515-581.
• G.K. Hansson, P. Libby (2006) The immune
response in atherosclerosis: a double-edged
sword, Nature Reviews Immunology 6, 508-519
• Une nouvelle cible pour bloquer le
développement des tumeurs ou traiter l’infarctus,
communiqué de l'Institut Curie, avril 2005
http://www.curie.fr/upload/presse/natmed-
angiogenese.pdf#search=%22tedgui%20mallat
%20filetype%3Apdf%22
• H. Ait-Oufella et al. (2005) Nature Medicine
12:178-180
http://depts.washington.edu/rheum/JC%202-
14.pdf#search=%22tedgui%20nature%20medici
ne%22
• Z. Mallat, A. Tedgui (2004) Apoptose et
syndromes coronariens aigus, Médecine-sciences
20:298-303
http://www.erudit.org/revue/ms/2004/v20/n3/0
07849ar.pdf#search=%22tedgui%20athero%20f
iletype%3Apdf%22
• Z. Mallat et al. (2003) Induction of a Regulatory
T Cell Type 1 Response Reduces the
Development of Atherosclerosis in Apolipoprotein
E–Knockout Mice, Circulation 108:1232
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/108/1
0/1232
22

Vers la thérapie cellulaire de
l’insuffisance cardiaque ?
L’insuffisance cardiaque frappe 500 000 personnes
en France et 20 millions dans le monde. L’un des
traitements envisagés consiste à régénérer la zone
du cœur lésée après un infarctus grâce à des
cellules souches.
En janvier 2001, une équipe parisienne (Hôpital Bichat &
Inserm) révéla une première mondiale dans la revue
britannique The Lancet. Un homme de 72 ans atteint
d’une insuffisance cardiaque grave consécutive à un
infarctus du myocarde avait reçu au cours d’un pontage
coronaire l’injection de quelques 800 millions de cellules
d’origine musculaire dans la partie nécrosée du muscle
cardiaque. Ces cellules avaient été obtenues à partir d’un
prélèvement effectué trois semaines auparavant dans un
muscle de la cuisse du même patient. Cinq mois après la
greffe, la zone affectée avait retrouvé une certaine
contractilité, mesurable par échographie (1). En avril
2003, cette amélioration fut confirmée chez neuf autres
hommes (2). D’après cette étude et les expériences
menées chez l’animal, le possible effet thérapeutique
constaté proviendrait sans doute des cellules
transplantées, appelées myoblastes, cellules souches
adultes prélevées dans le muscle squelettique et qui ont la
capacité de se diviser et de se différencier en fibres
musculaires. Encore fallait-il l’attester. Or le premier
patient mourut dix-sept mois après l’opération des suites
d’une occlusion artérielle, indépendante de la
transplantation ; l’analyse histologique post-mortem
montra que la zone cardiaque greffée comportait des
cellules musculaires viables (3). Il apparaissait ainsi que la
thérapie cellulaire par injection de myoblastes constituait
une voie à explorer pour traiter l’insuffisance cardiaque.
Néanmoins, un essai de plus grande ampleur devait être
mené pour le confirmer.
Les essais cliniques
En 2002, l’équipe parisienne, menée par Philippe
Menasché, professeur-praticien hospitalier (PU-PH) dans
le service de chirurgie cardiaque de l’Hôpital Européen
Georges-Pompidou (HEGP) et directeur de l’unité Inserm
633, est donc passée à l’étape suivante de cette
exploration thérapeutique: un essai clinique international
de phase II sous l’égide de l’Assistance publique des
hôpitaux de Paris (AP-HP), en collaboration avec la société
américaine Genzyme, et toujours sur la base du procédé
de culture de myoblastes développé par Myosix S.A. et
utilisé dans la Phase I. Appelée MAGIC (Myoblast
Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy, Greffe
de myoblastes autologues dans la cardiomyopathie
ischémique), cette étude randomisée, sous contrôle
placebo et en double aveugle implique environ trente
centres investigateurs cliniques dans plusieurs pays
(France, Allemagne, Italie, Royaume-Uni, Belgique).
L’objectif de cet essai est d’évaluer l’activité thérapeutique
et les effets possibles secondaires de la thérapie cellulaire
à partir de myoblastes ou solution placebo. Quatre-vingt-
dix-sept patients ont été traités par injection de
myoblastes dans les zones nécrosées du cœur. Les
résultats préliminaires, qui portent sur un suivi à six mois,
seront annoncés par le Pr. Menasché lors du congrès
international de l’American Heart Association, le 15
novembre 2006.
Des enjeux à surmonter
Pour l’heure, le procédé actuel de thérapie à partir de
myoblastes se heurte à une difficulté de taille, explique le
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Pr. Menasché. Seule une faible proportion (3 %) des
cellules injectées restent dans le cœur ; les autres sont
évacuées dans la circulation générale. De plus, parmi les
cellules qui restent dans le myocarde, beaucoup périssent.
« De telles cellules, isolées les unes des autres, ne
trouvent pas l’environnement tissulaire tridimensionnel
qui leur est nécessaire », analyse le chercheur. L’une des
solutions pourrait être d’associer les cellules
thérapeutiques à une matrice extracellulaire adaptée.
© Dr Jean-François Vilquin/
Inserm/AFM/CNRS
La voie des cellules souches embryonnaires
Le Pr. Philippe Menasché croit beaucoup à une autre voie
d’amélioration. Son unité Inserm 633 mène des travaux
expérimentaux in vitro ou chez l’animal (rat, mouton,
singe) afin d’évaluer la « deuxième génération » de
cellules pour la thérapie cellulaire cardiaque : les cellules
souches embryonnaires, connues pour leur grande «
plasticité », c’est-à-dire leur capacité à se différencier en
un grand nombre de types cellulaires. Cet effort est
réalisé avec le groupe de Michel Pucéat, pionnier des
greffes cardiaques de cellules souches embryonnaires
chez le rat et qui a rejoint le nouvel Institut des cellules
souches d’Evry (I-Stem) début 2006. En septembre 2005,
ces scientifiques ont obtenu des résultats encourageants
chez le mouton. Ils ont d’abord traité des cellules souches
embryonnaires de souris par un facteur de croissance, qui
permit de les « pré-orienter » vers un devenir de cellules
cardiaques. Puis ils les ont injectées dans le cœur de neuf
moutons qui avaient préalablement subi un infarctus
expérimental. Un mois plus tard, ces cellules
embryonnaires avaient terminé leur différenciation en
cellules cardiaques et avaient colonisé 20 à 30 % de la
zone cardiaque nécrosée (4).
Prochaine étape, peut-être dès 2007 : l’homme…
(1) P. Menasché et al. (2001) The Lancet 357: 279-280.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS014
0673600036175/fulltext
(2) P.Menasché et al. (2003) J Am Coll Cardiol. 41(7):
1078-1083.
(3) A.A. Hagège et al. (2003) The Lancet 361: 491-492.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS014
0673603124580/fulltext
(4) C. Menard et al. (2005) Lancet 366: 1005-1012.
23
 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Pour en savoir plus

J.-T. Vilquin, J.-P. Marolleau (2004) Thérapie cellulaire de

l’insuffisance cardiaque, médecine/sciences
http://www.erudit.org/revue/ms/2004/v20/n6-
7/008684ar.html

Myosix
http://www.myosix.com

MG Biotherapeutics
http://www.mgbiotherapeutics.com/

Bioheart Inc.
http://www.bioheartinc.com/

GenVec
http://www.genvec.com/

24

La bioingénierie cardiovasculaire
Dans le vaste champ en devenir de la médecine
réparatrice, l’ingénierie biologique a une carte
maîtresse à jouer par sa capacité à conjuguer des
savoir-faire issus de la chimie, de la biologie, de la
médecine ou de la science des matériaux. Le
traitement des pathologies du cœur et des
vaisseaux sanguins en est l’une des applications.
Dans les années soixante, le rhumatisme articulaire aigu,
d’origine infectieuse, sévissait encore largement dans les
pays industrialisés et frappait surtout les enfants en
provoquant, entre autres dommages, le rétrécissement de
certaines valves cardiaques, les soupapes naturelles qui
régulent le flux sanguin entre les compartiments du cœur.
Sous l’impulsion d’Albert Starr, des chirurgiens américains
mirent alors au point des prothèses mécaniques capables
de remplacer les valves déficientes et purent sauver des
milliers de vies.
Valves, stents et vaisseaux
Depuis lors, la médecine cardiovasculaire est entrée dans
l’ère des « biomatériaux », c’est-à-dire de matériaux non
vivants, synthétiques ou naturels, capables d’interagir
avec les tissus vivants. En 1968, l’équipe parisienne
d’Alain Carpentier parvient à greffer chez l’homme une «
bioprothèse » de valve cardiaque, d’origine porcine. En
1986 et 1987, l’équipe de Jacques Puel, à l’hôpital Purpan
de Toulouse, et celle d’Ulrich Sigwart, à Lausanne,
réussissent les premières implantations humaines d’une
prothèse intravasculaire, ou « stent » (tuteur), dans une
artère coronaire (qui alimente le muscle cardiaque).
Formé d’un cylindre en treillis métallique, un stent agit à
la manière d’un petit ressort pour maintenir la circulation
dans une artère dont le conduit s’est rétréci (sténose).
Ces prothèses sont désormais implantées, chaque année
dans le monde, chez plus d’un million et demi de patients
souffrant de sténose coronaire, à l’occasion d’une
angioplastie (opération de dilatation artérielle).
L’autre grande innovation permise par l’utilisation de
biomatériaux est le remplacement de portions d’artères
par des tubes souples constitués de matériaux
synthétiques comme le Dacron. Application majeure : les
pontages artériels, essentiellement au niveau des jambes,
mais aussi des coronaires.
Cependant, ces progrès spectaculaires ont leurs limites.
Dans au moins 20 % des cas, les stents n’empêchent pas
une nouvelle sténose du vaisseau ; ils provoquent une
inflammation de la paroi vasculaire et une prolifération de
cellules musculaires lisses qui conduisent à la diminution
du conduit artériel. De même, les prothèses vasculaires
synthétiques ne fonctionnent que pour les raccords de
gros calibre (6 mm au minimum) ; en deçà, ils ont
tendance à s’obstruer. Quant aux prothèses de valves
cardiaques, les mécaniques imposent un traitement
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
anticoagulant tout au long de la vie, tandis que les
biologiques ont une durée de vie limitée qui restreint leur
usage aux patients âgés.
Les innovations du génie tissulaire
Depuis la fin des années 1990, une nouvelle technologie,
le génie tissulaire, propose de remplacer les tissus
défaillants par des tissus reconstruits ou régénérés à
partir de cellules vivantes et de biomatériaux synthétiques
ou naturels.
Une première démarche consiste à modifier la surface des
matériaux par des composés chimiques qui induisent une
réaction biologique. Par exemple, on implante des « stents
bioactifs » recouverts d’un polymère depuis lequel de
l’ADN (à des fins de thérapie génique chez l’animal) ou un
agent pharmacologique utilisé chez l’homme peut diffuser
progressivement. Cependant, le rappel en France des
stents coronaires EXPRESS 2 et TAXUS EXPRESS 2 de la
société Boston Scientific en juillet 2004, suite à plusieurs
cas de non-dégonflement du ballonnet lors de la pose du
stent, et la publication en 2004 de quatre cas d’infarctus
du myocarde après pose d’une telle prothèse remettent en
question cette technique (bien qu’il semble que, dans le
deuxième cas, ces accidents aient été consécutifs à l’arrêt
du traitement anti-agrégant plaquettaire du type
aspirine).
Toutefois, son champ d’applications est tel qu’elle devrait
encore connaître des développements thérapeutiques.
Ainsi à l’hôpital Bichat (Paris), l’équipe Inserm de Didier
Letourneur, l’une des rares en France à étudier l’ingénierie
tissulaire cardiovasculaire (voir l’encadré), s’intéresse
particulièrement à des polysaccharides par exemple issus
d’algues brunes, les fucoïdanes, dont elle a montré qu’ils
limitent fortement la sténose artérielle.
Une deuxième approche, qui reste expérimentale, consiste
à reconstituer artificiellement un vaisseau sanguin en «
ensemençant » des biomatériaux comme le Dacron, ou
biodégradables tels certains polymères, avec des cellules
endothéliales, qui constituent la paroi naturelle des
vaisseaux sanguins. Ces cellules peuvent être modifiées
génétiquement pour les rendre plus adhérentes au
biomatériau et donc plus résistantes au flux sanguin. On
peut aussi utiliser des cellules souches de la moelle
osseuse, des cellules issues du tissu graisseux ou des
cellules musculaires lisses. L’approche préliminaire
utilisant des cellules endothéliales donne déjà lieu à des
essais cliniques.
Régénération in vitro
La troisième technique du génie tissulaire, peut-être la
plus ambitieuse, consiste à reconstituer entièrement des
vaisseaux sanguins à partir de cellules. Elle apparaît
réalisable depuis que des chercheurs du LOEX
(Laboratoire d’Organogenèse Expérimentale, Hôpital du
Saint-Sacrement, Québec) ont réussi, en 1998, à
fabriquer un vaisseau in vitro en cultivant séparément les
diverses couches cellulaires qui constituent sa paroi.
Pour toutes ces techniques de génie biologique appliquées
au domaine cardiovasculaire, le passage à la clinique
prendra encore des années. Il faut en effet, d’un côté,
mettre au point des matériaux synthétiques ou naturels,
ou des tissus vivants, à la fois biocompatibles (acceptés
par l’organisme hôte) et bioactifs (réalisant l’action
biologique ou pharmacologique souhaitée), de l’autre
25

élucider expérimentalement et chez l’animal les
mécanismes biologiques qui sont mis en jeu une fois ces
biomatériaux ou ces tissus greffés. Un double travail -
auquel s’ajoute la veille technologique et le dépôt de
brevets ! - pour lequel la nécessaire collaboration
interdisciplinaire entre chimistes, biologistes, médecins,
radiologues, physiciens ou encore pharmaciens ne
s’improvise pas…
Pour en savoir plus :
• J.F. Deux et al. (2002) Low Molecular Weight
Fucoidan Prevents Neointimal Hyperplasia in Rabbit
Iliac Artery In-Stent Restenosis Model, Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 22: 1604-1609.
http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/22/10/16
04
• B. Chevalier et al. (2003) De l’usage des
endoprothèses coronaires, Arch. Mal. Cœur Vaiss. 96
: 163-174.
http://www.webcardio.com/newsletter/pdf/Groupe_A
C_chevalier_163.pdf
• Helen M. Nugent, Elazer R. Edelman (2003) Tissue
Engineering Therapy for Cardiovascular Disease,
Circulation Res. 2003;92:1068
http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/92/10/
1068
• N. L’Heureux et al. (1998) A completely biological
tissue-engineered human blood vessel, FASEB J.
1998;12:47-56.
http://www.fasebj.org/cgi/content/full/12/1/47
http://www.fmed.ulaval.ca/loex/FASEB.html#fra
• P. Dupouy (2000) Stents coronaires : de la
conception à l’utilisation, Sang Thrombose Vaisseaux
12 : 89-96.
http://www.john-libbey
eurotext.fr/fr/revues/medecine/stv/e-
docs/00/03/D1/47/article.md?type=text.html
• A. Meddahi-Pellé et al. (2004) Biomatériaux
vasculaires : du génie biologique et médical au génie
tissulaire, Médecine/Sciences 20 : 679-684.
• LOEX (Laval)
http://www.fmed.ulaval.ca/loex/LAEX.html
• Biomaterials Network
http://www.biomat.net/
• Biomatériaux, ingénierie tissulaire et médecine
régénérative en France
http://www.biomat.fr
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Le laboratoire Bio-ingénierie de Polymères
Cardiovasculaires (LBPC)
Dirigé par Didier Letourneur, directeur de recherche au CNRS,
ce laboratoire est l’une des composantes de l’unité
Inserm 698 (voir l’entretien avec Jean-Baptiste Michel).
Rattaché à l’Université Paris 13 (Institut Galilée, Villetaneuse),
il a obtenu pour 2005-2008 le statut d’« équipe de recherche
technologique » (ERT) de l’université Paris 7.
Créé en 2002, il compte une quinzaine de chercheurs et
techniciens et une dizaine d’étudiants (thèses, post-docs,
Masters). Pluridisciplinaire, il se situe à l’interface entre la
chimie, l’ingénierie des matériaux, la biologie, l’imagerie
biomédicale et la recherche cardiovasculaire. Didier
Letourneur a ainsi une formation d’ingénieur en matériaux et
de chimiste, et s’est ensuite formé à la biologie vasculaire.
Le principal objectif du LBPC est d’élaborer des biomatériaux
polymères, notamment à base de polysaccharides (sucres)
naturels ou synthétiques, qui pourront être employés comme
prothèses intravasculaires (stents), ou afin de reconstituer
des vaisseaux. Une thématique unique en Ile-de-France, et
rare en France. Ce travail a d’ores et déjà une application
concrète et brevetée, développée avec la société Biopredic
(http://www.biopredic.com) : la réalisation de supports «
naturels » de cellules, de tissus et d’organes permettant de
les transporter dans un conditionnement protecteur qui leur
évite d’être endommagés.
Un deuxième programme d’activités porte sur la thérapie
génique artérielle : il s’agit de mettre au point des
biopolymères capables de faire s’exprimer des gènes et de
libérer progressivement dans la paroi des artères les protéines
correspondantes, qui agiront à des fins anti-thrombotiques,
anti-inflammatoires ou pour inhiber la migration des cellules
musculaires lisses.
Enfin, un troisième programme concerne l’imagerie par
résonance magnétique (IRM) de la plaque d’athérosclérose
pour laquelle l’équipe développe de nouveaux agents de
contraste spécifiques d’éléments présents dans ces dépôts, de
manière à détecter ceux qui peuvent donner lieu à un accident
vasculaire (cf l’article « Voir la plaque d’athérome »). Ce
programme s’inscrit dans le projet ATHIM (Imagerie
moléculaire de l’athérothrombose) du pôle de compétitivité
Meditech Santé, piloté par la société Guerbet avec comme
partenaires Mauna Kea Technologies, l’unité 698 et trois
autres équipes Inserm (U. 652, U. 660, U. 689).
LBPC
http://www-galilee.univ-paris13.fr/institut/labo/lbpc1.php
Artères iliaques de lapin 14 jours après angioplastie et pose
d’un stent. A gauche (A et C) groupe témoin ; à droite (B et
D), artères traitées par un fucoïdane. On voit que ce
polysaccharide limite la prolifération de cellules musculaires
lisses qui, dans le groupe témoin, envahissent la lumière
artérielle (sténose, flèche).
Source : J.F. Deux et al. (2002) Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 22: 1604-1609.
26

Voir la plaque d'athérome pour
prévenir l'infarctus
La détection précoce des plaques d’athérome
instables permettrait de réduire les accidents
thrombotiques (infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux,…), première cause de
mortalité et de handicap dans les pays
industrialisés. L’imagerie par résonance magnétique
de haute résolution semble bien placée pour jouer
ce rôle de surveillance.
A l’intérieur de nos artères, sur et dans leurs parois, se
forment inéluctablement au fur et à mesure de la vie des
dépôts graisseux et fibreux, les plaques d’athérome (du
grec athara : bouillie de farine). C’est l’athérosclérose.
Certaines de ces plaques peuvent se rompre ou s’éroder
et entraîner la formation d’un bouchon, ou thrombus,
dans les artères (embolie). S’il s’agit d’une artère
coronaire, le thrombus peut provoquer une asphyxie du
muscle cardiaque, qui se manifeste par une angine de
poitrine (angor instable) ou, pire, un infarctus du
myocarde voire une mort subite ; si c’est une artère
carotide qui est affectée, un accident vasculaire cérébral
(AVC) peut survenir et provoquer la mort ou de graves
séquelles.
Plus que le degré de rétrécissement de la lumière d’une
artère (sténose) ou que la taille de la plaque d’athérome,
c’est la composition de cette dernière, ajoutée à la
réaction inflammatoire locale, qui détermine le risque de
thrombose. Ce sont en effet ces deux facteurs associés
qui influencent la probabilité que la plaque soit
déstabilisée.
Identifier les lésions à risque
Les plaques stables à faible risque vasculaire possèdent
une chape fibreuse épaisse. Les plaques à haut risque,
dites vulnérables, possèdent un noyau riche en lipides et
en macrophages (un type de cellules de « nettoyage »
actives dans l’inflammation), recouvert d’une très fine
chape fibreuse qui a tendance à se fissurer. Si l’on pouvait
visualiser ces plaques et en déduire leur composition, on
pourrait peut-être déterminer les risques de rupture de la
chape et prévenir les accidents thrombotiques.
Plaque d’athérosclérose instable
De l’idée à la réalisation, il y a cependant un gouffre.
Plusieurs techniques d’imagerie ont été testées :
invasives (angiographie par rayons X, angioscopie
coronaire, échographie intravasculaire, tomographie par
cohérence optique…) ou non invasives : scintigraphie,
tomographie par émission de positons (TEP), échographie,
entre autres ; mais aucune d’elles ne permet vraiment de
caractériser la composition de la plaque d’athérome et
donc d’identifier les plaques instables, à haut risque.
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
La méthode d'avenir dans ce domaine est l'imagerie de
résonance magnétique (IRM). Non invasive, n'utilisant
aucun produit radioactif, elle permet d'atteindre de
grandes résolutions spatiales, de l'ordre de 300 µm,
contre 6 mm pour la TEP par exemple. Le scanner de
dernière génération (tomographie par rayons X à
multidétecteurs) permet quant à lui de visualiser la
lumière des artères coronaires de façon non invasive,
mais il délivre toutefois des radiations à haute dose et
offre moins de détails que l'IRM.
IRM : de la théorie à la pratique
L’IRM repose sur la capacité qu’ont les atomes
d’hydrogène, les protons, de s’orienter dans un champ
magnétique et d’absorber et rendre de l’énergie. Elle
mesure l’aimantation des protons d’un tissu lorsqu’on lui
applique un champ magnétique intense. Les images
obtenues après traitement informatique tirent parti du fait
que la qualité et l’intensité des signaux renvoyés varient
selon la composition et la concentration moléculaires du
tissu. En appliquant différentes « séquences d’imagerie »
donnant des informations complémentaires, on peut
quantifier l’importance des principaux composants
lipidiques, fibreux ou calcifiés de la plaque d’athérome et
donc apprécier le degré d’évolution de la plaque
d’athérome.
Du moins en théorie, ou ex vivo. In vivo, l’affaire se corse
car il faut d’abord annuler le signal engendré par le flux de
sang circulant ; une technique dite en « sang noir » est
employée à cette fin. Il faut ensuite parvenir, explique
Jean-François Toussaint, cardiologue du « Pôle Imagerie
et Explorations Fonctionnelles » de l’Hôtel-Dieu et l’un des
pionniers de cette technologie en France (voir l’article sur
ce pôle), à compenser en temps réel les artefacts créés
par les mouvements respiratoires et cardiaques. C’est en
particulier très difficile pour les artères coronaires dont
l’épaisseur de paroi est très petite (inférieure à 1 mm) et
qui sont soumises « de plein fouet » aux mouvements
cardiaques. Plus la résolution exigée est grande, ce qui est
le cas pour de petits vaisseaux, plus le temps nécessaire à
l’acquisition des images est important, et plus la
sensibilité aux artefacts se fait sentir. Il faut donc tenter
de synchroniser l’acquisition des images sur le rythme
cardiaque ou « faire la moyenne » de plusieurs images
obtenues lors de plusieurs battements cardiaques, avec
un risque de déperdition en qualité.
Malgré tout, depuis cinq ans, suite et parallèlement à des
études réalisées sur le lapin et le porc, les équipes de
Warren Manning (Harvard Medical School, Cambridge) et
de Valentin Fuster (Mount Sinai School of Medicine, New
York) ont montré que l’identification par IRM de plaques
coronaires est possible in vivo chez l’homme. Pour l’heure
toutefois, l’application clinique de l’IRM concerne
essentiellement le terrain carotidien et les gros vaisseaux
tels que l’aorte.
Parviendra-t-on à utiliser un jour « en routine » cette
technologie ? On peut l’espérer. Toutefois, explique
Gérard Helft, cardiologue à l’Institut de cardiologie de la
faculté de médecine de la Pitié-Salpêtrière et ancien
collaborateur de l’équipe de Valentin Fuster, « la
multiplicité des plaques chez un individu est telle qu’il est
difficile de savoir celles qu’il faudra analyser par IRM ; on
est face à une vraie complexité d’adaptation de cette
technologie ». Sans doute faudra-t-il conjuguer les forces.
Pas toujours facile cependant si l’on en croit l’expérience
27

du Pr Helft qui ne peut accéder pour des recherches sur
l'imagerie de la plaque aux appareils d’imagerie de la
Pitié-Salpêtrière, « barrés » par les radiologues.
IRM in vivo d'artères du cœur humain montrant une plaque
lipidique (A), une plaque fibreuse (B) de la coronaire gauche et
une lésion ectasique de la coronaire droite (C). RV: ventricule
droit; LV: ventricule gauche
Prédire le risque
L’un des objectifs immédiats des recherches consiste à
vérifier si les paramètres de l’imagerie sont prédictifs d’un
risque individuel de récidive d’accident vasculaire cérébral
et de valider le concept de « plaque instable », en liaison
avec les paramètres cliniques et biologiques.
A cette fin, Catherine Oppenheim, neuroradiologue à
l’hôpital Sainte-Anne (département d'imagerie
morphologique et fonctionnelle), et Emmanuel Touzé,
neurologue, au sein de l’équipe d’accueil de l’Université
Paris 5 « Accidents vasculaires cérébraux : déterminants
du pronostic et apports de l’imagerie », dirigée par le Pr
Jean-Louis Mas), coordonnent une étude prospective qui
intègrera 350 patients : HIRISC (High Resolution
magnetic resonance Imaging in patients with Stenosis of
Carotid artery, IRM haute résolution des sténoses
athéroscléreuses de l’artère carotide). Financée par un
Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC),
HIRISC réunit sept centres universitaires français et des
équipes pluridisciplinaires de neurologues et d’imageurs
(Sainte-Anne et Hôpital européen Georges Pompidou,
Hôtel-Dieu, Pitié-Salpêtrière, CHRU Lille, hôpitaux de
Poitiers, de Rouen, de Nancy, Montpellier). Les résultats
définitifs sont attendus pour 2008.
Les évaluations intermédiaires ont montré que les
mesures des paramètres quantitatifs de l’imagerie
(volume de la plaque et du cœur lipidique) sont fiables
même s’il existe un certain degré de variabilité dans
l’interprétation des images, variabilité qu’il faudra prendre
en compte pour interpréter les résultats des essais
thérapeutiques qui utiliseront cette technique pour juger
de l’efficacité des traitements médicamenteux, note
Catherine Oppenheim.
Vers une imagerie moléculaire des plaques
d'athérosclérose
L’un des perfectionnements attendus de l’IRM à haute
résolution passe par l’utilisation de nouveaux « agents de
contraste ». Ces produits sont injectés pour opacifier les
vaisseaux que l’on visualise. En IRM, ce sont
généralement des complexes de gadolinium ou de ferrite.
Modifiés de manière à « cibler » des cellules ou des
facteurs spécifiques (macrophages, molécules impliquées
dans l’inflammation, etc.), ils conduisent à une imagerie
cellulaire et moléculaire des vaisseaux sanguins. Sur ce
point, plusieurs équipes sont engagées dans le projet
ATHIM (Imagerie moléculaire de l’athérothrombose) mené
dans le cadre du pôle de compétitivité MediTech Santé
(désormais Medicen Paris Region) et coordonné par la
société Guerbet (Villepinte et Aulnay-sous-Bois) (voir
l’article sur Athim). Outre Guerbet, le projet rassemble
Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006
Mauna Kea Technologies et quatre équipes de l’Inserm :
l’unité 652 Physiologie et pharmacologie vasculaire et
rénale, centre des Cordeliers, l’unité 689 Centre de
recherche cardiovasculaire Lariboisière ; l’unité 698
Hématologie, bioingénierie et remodelages
cardiovasculaires, hôpital Bichat ; et l’unité 660
Physiopathologie et pharmacologie des insuffisances
coronaire et cardiaque, Créteil. Par exemple, un agent de
contraste à base de nanoparticules d’oxyde de fer appelé
USPIO (Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron
Oxide) est capté préférentiellement par les macrophages
et pourrait donc servir à identifier les plaques
d’athérosclérose à risque.
Les chercheurs tablent aussi sur la technique dite
d’imagerie par diffusion, développée dans les années 1980
aux Etats-Unis puis au CEA d'Orsay par l'équipe de Denis
le Bihan (Service Hospitalier Frédéric Joliot). Elle
caractérise la diffusion des molécules d’eau dans un tissu
; or cette diffusion est ralentie dans les plaques
d’athérosclérose. Cette technique est l’un des principaux
fers de lance de la future plate-forme NeuroSpin du CEA
de Saclay, en voie d’achèvement.
L’adaptation de l’IRM à l’analyse des plaques
d’athérosclérose prendra encore quelques années, « tant
la complexité des paramètres en jeu est grande, ce qui
rend difficile la standardisation des pratiques », explique
Jean-François Toussaint. Mais une fois maîtrisée, cette
technique pourrait permettre d’une part d’identifier in vivo
les lésions artérielles à risque avant l’apparition des
premiers symptômes, d’autre part de suivre l’évolution
des plaques d’athérome sous traitement médicamenteux.
L’outil pourrait donc se révéler très utile pour le
développement clinique de nouvelles molécules anti-
athérosclérose, qui représentent un marché annuel de
plusieurs milliards d’euros.
Pour en savoir plus
V. Fuster, R.J. Kim (2005) Frontiers in Cardiovascular
Magnetic Resonance, Circulation 112:135-144.
http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/1/135
M. Sirol et al. (2003) Molecular imaging for the diagnosis
of High-Risk Plaques, Archives des Maladies du cœur et
des Vaisseaux 96: 1219-1224.
http://www.webcardio.com/Fonds_documentaire/AMC/96
_12/AMC_96_12_1219.pdf
R.P. Choudhury et al. (2004) Molecular, Cellular and
Functional Imaging of Atherothrombosis, Nature Reviews
Drug Discovery 3: 913-925.
http://www.sai.org/publications_choudhury_2004.pdf
Society of Atherosclerosis Imaging (SAI)
http://www.sai.org/
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 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Un pôle d'imagerie à l'hôtel dieu

Appuyé sur les services de radiologie, de médecine

nucléaire, et l’unité Sommeil et vigilance, dirigés
respectivement par les professeurs Dominique Vadrot,
Jean-Luc Moretti et Damien Léger, le Pôle d’imagerie et
d’explorations fonctionnelles de l’Hôtel-Dieu, créé début
2006, s’inscrit dans le développement accéléré du secteur
en région parisienne depuis deux ans (cf l’article « voir la
plaque d’athérome… »).

Equipés d’un scanner multibarettes (c’est-à-dire

multidétecteurs), d’appareils d’échographie et de
scintigraphie, et début 2007 d’une scintigraphie couplée
au scanner et d’une machine d’IRM de 1,5 Tesla, ses
quelque trente chercheurs et cliniciens souhaitent
développer l’imagerie à des fins de dépistage et de
prévention, notamment des affections coronariennes et
des cardiopathies ischémiques chez les patients à haut
risque, explique Jean-François Toussaint, cardiologue et
enseignant-chercheur, qui a rejoint l’Hôtel-Dieu en février
2006 après plusieurs années passées à l’hôpital Pompidou
(HEGP). « Ces technologies doivent viser à éviter les
complications fréquentes des accidents ischémiques :
infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux,
insuffisance cardiaque », souligne Jean-François
Toussaint.

Plaque Fibrolipidique vue en IRM

Le pôle a engagé des collaborations suivies, tournées vers

cet objectif de prévention : avec l’unité Inserm 652
(Physiologie et pharmacologie vasculaire et rénale) dirigée
par François Ahlenc-Gelas au Centre des Cordeliers, unité
dont Jean-François Toussaint est membre, avec l’équipe
de Catherine Oppenheim, Jean-François Méder et Jean-
Louis Mas à Sainte Anne, l’équipe d’Alain Tedgui au sein
de l’unité Inserm 689 dirigée par Bernard Lévy (voir
l’article sur cette unité), le laboratoire Bioingénierie de
polymères cardiovasculaires (LBPC) qu’anime Didier
Letourneur à Bichat (Inserm U. 698), ou encore avec le
centre de recherche de la société Guerbet (Aulnay-sous-
Bois). Toutes ces équipes se retrouvent au sein du projet
ATHIM (imagerie de l’athérothrombose) du pôle Medicen
Paris Région (voir l’article sur Athim).

L’Hôtel-Dieu offre parallèlement, pour amplifier cette

démarche de prévention cardiovasculaire, des points de
convergence entre spécialistes de l’imagerie et cliniciens
grâce à la présence de services renommés en nutrition (Pr
Arnaud Basdevant), en diabétologie (Pr Christian Boitard)
ou du centre de diagnostic (Pr Jacques Blacher).

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 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

L’imagerie moléculaire de
l’athérothrombose : le projet ATHIM

Comment détecter au plus tôt les plaques
d’athérome instables, dites vulnérables, qui
risqueront de provoquer la formation d’un caillot
dans une artère et par suite un infarctus du
myocarde ou un accident vasculaire cérébral ?
Un défi pas insurmontable pour Eric Lancelot, qui estime
que le projet est sur de bons rails, avec quatre
programmes bien avancés et des projets de publications.
Rendez-vous dans quelques mois pour un nouveau bilan.

Une question aussi complexe implique de faire travailler

ensemble des « fondamentalistes », des cliniciens et des
industriels. Sont ainsi mises en commun les connaissances Les acteurs d’ATHIM
sur les mécanismes d’évolution des plaques, leur
composition cellulaire et moléculaire, et les méthodes
d’imagerie susceptibles d’identifier les caractéristiques des Quatre équipes de l’Inserm :
plaques d’athérome et leur évolution vers une forme
instable.
• Unité 652, Physiologie et pharmacologie vasculaire et
Depuis décembre 2005, le projet ATHIM (imagerie de rénale, centre des Cordeliers (Université Paris 5),
l’athérothrombose) du pôle de compétitivité Medicen Paris responsable scientifique : JF. Toussaint
Région (anciennement MediTech santé) met en musique http://www.inserm-iledefrance.fr/pdf/U%20652.pdf
un tel réseau avec l’objectif de produire d’ici 2009 des
nouveaux agents de contraste exploitables en imagerie
par résonance magnétique (IRM) afin de détecter les • Unité 689, Centre de recherche cardiovasculaire
plaques d’athérome vulnérables. Piloté par la société Inserm Lariboisière, Université Paris 7, responsable
Guerbet, dont le centre de recherche se trouve à Aulnay- scientifique : A. Tedgui
sous-Bois (Seine-Saint-Denis), il associe une cinquantaine http://www.inserm-iledefrance.fr/pdf/U%20689.pdf
de chercheurs de quatre équipes Inserm, de Guerbet et de
la société Mauna Kea Technologies, qui est à l’avant-garde
de l’imagerie cellulaire in vivo avec le Cellvizio, après avoir • Unité 698, Hémostase, bio-ingénierie et remodelage
été à l’origine du projet Œil, au centre hospitalier des cardiovasculaires, hôpital Bichat, Universités Paris 7
Quinze-Vingt (voir Dossier ophtalmologie). Chaque équipe et Paris 13, responsable scientifique : D.Letourneur
a par ailleurs son propre réseau de collaborations qu’elle http://www.inserm-iledefrance.fr/pdf/U%20698.pdf
peut mettre à profit. La Région Ile-de-France et le
Département de Paris financent le projet à hauteur de 970
531 euros, pour un coût global sur trois ans de 1 746 809 • Unité 660, Physiopathologie et pharmacologie de
euros. l’ischémie myocardique, Créteil, responsable
scientifique : Jérôme Garot
Après une phase « juridique » durant laquelle ont été http://www.inserm-iledefrance.fr/pdf/U%20660.pdf
clarifiés les rôles et responsabilités de chaque partenaire
et les aspects de propriété intellectuelle, ATHIM met en
œuvre aujourd’hui cinq programmes, explique Eric
Lancelot, coordonnateur du projet chez Guerbet. Cinq
programmes qui concernent autant de cibles biologiques
et qui passent par le perfectionnement de modèles in vitro
et in vivo (souris transgéniques, rats, lapins - Mauna Kea Technologies
athéromateux). Ces cibles sont les métalloprotéinases http://www.maunakeatech.com/
(MMP), qui fragilisent les plaques en dégradant la matrice
extracellulaire, les cellules en apoptose, qui meurent en
réponse à certains stimuli, l’endothélium inflammatoire, - Guerbet, pilote du projet
qui surexprime divers biomarqueurs qui contribuent à http://www.guerbet.com
l’instabilité de la plaque, le caillot, qui peut se former en
surface ou à l’intérieur de la lésion, et enfin les
lipoprotéines, dont l’accumulation marque aussi l’évolution
pathologique de l’athérome.

Face à chacune de ces cibles, il s’agit d’identifier et de Un projet mené par :

mettre au point les modèles les plus pertinents pour tester
les produits de contraste et faire le tri parmi eux. « Dans
ce travail complexe, le réseau rassemble des compétences
complémentaires et partagées », souligne Eric Lancelot.
Par exemple, les équipes échangent leurs connaissances
en biologie vasculaire afin de mettre au point ensemble
les modèles expérimentaux, de développer les protocoles
de caractérisation de la paroi artérielle avec le Cellvizio et
d’évaluer le potentiel des nouveaux agents de contraste
en IRM.
Le défi du projet consiste également à synthétiser et à
greffer chimiquement des pharmacophores (entités
capables de reconnaître spécifiquement l’une des cibles
visées) sur des contrastophores (chélates de gadolinium
ou particules de fer), et ce en quantités suffisantes pour
les tester dans un premier temps chez l’animal.
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 Dossier d’actualités Cardiologie – Octobre 2006

Sites Internet

Organismes internationaux

• OMS Atlas of heart diseases and stroke

http://www.who.int/cardiovascular_diseases/reso • World Heart Federation
urces/atlas/en/ http://www.worldheart.org/

• Global Cardiovascular Infobase (OMS/Université

d’Ottawa) Recherche
http://www.cvdinfobase.ca/
• Institut de myologie (AFM, Pitié-Salpêtrière)
• World Heart Day
http://www.institut-myologie.org/
http://www.worldheartday.org/Home/index.asp
• IFR Cœur muscles et vaisseaux (IFR 14 Pitié-
Sociétés et associations Salpêtrière)
http://www.ifrcmv.chups.jussieu.fr/index.htm
• Fédération française de cardiologie • Mayo Clinic (Etats-Unis)
http://www.fedecardio.com/ http://www.mayoclinic.org/cardiovascular-rst/
• Société Française de Chirurgie Thoracique et
• Mount Sinai Medical Center (New York)
Cardio-Vasculaire
http://www.mssm.edu/cvi/
http://www.fstcvs.org/
• Société française de cardiologie • National Heart, Lung and Blood Institute (NIH)
http://www.sfcardio.fr/ http://www.nhlbi.nih.gov/

• Société française d’imagerie cardiaque et • EVGN (Réseau européen de génomique

vasculaire (SFICV) vasculaire)
http://www.sficv.com http://www.evgn.com
• Groupe de Réflexion sur la Recherche
Cardiovasculaire (GRRC) Sites d’information
http://www.sfcardio.fr/scripts/sfc_filgrp9.asp
• Groupe d’étude et de recherche sur les lipides et • Heart Information
les lipoprotéines (GERLI) http://www.heartinformation.com/home/home.as
http://www.gerli.com/index.htm#top • Cardiosource
• Nouvelle société française d’athérosclérose, née http://www.cardiosource.com/
de la fusion de l’ARCOL (Comité français de
• e-Cardiologie
coordination des recherches sur l'athérosclérose
http://www.e-cardiologie.com/
et le cholestérol) et de la Société française
d’athérosclérose • InCirculation (Astra Zeneca)
http://www.nsfa.asso.fr/ http://www.incirculation.net
• Médecine vasculaire et angiologie • ZoomCardio (sanofi aventis)
http://www.angionet.org/ http://www.zoomsante.com/
• Fondation pour la recherche médicale
http://www.frm.org • Angiocardio
http://www.angiocardio.com/
• Fondation Cœur et Artères
http://www.fondacoeur.com/ • VascularWeb (Society for Vascular Surgery)
http://www.vascularweb.org/
• Fondation Leducq
http://www.fondationleducq.org/ • Hartford Hospital (Etats-Unis)
• European Society for Cardiovascular Surgery http://www.harthosp.org/cardi/des.htm
http://www.escvs.org/default.aspx • MedlinePlus (US National Library of Medicine)
• European Society for Vascular Surgery http://medlineplus.gov/
http://www.esvs.org/start/index.asp
• European Society of Cardiology
http://www.escardio.org
• European Society of hypertension
http://www.eshonline.org/esh/index.asp
• American Heart Association
http://www.americanheart.org/ Dossier réalisé par :
• Society for Atherosclerosis Imaging
http://www.sai.org/ Vivant Editions
www.vivantinfo.com
• International Society for Vascular Specialists
http://iscvs.vascularweb.org/ International
Retrouvez les dossiers d’actualité du pôle santé sur
Atherosclerosis Society
www.parisdeveloppement.com
http://www.athero.org/
Contact: Emmanuel Gutman
• International Task Force for Prevention of Tél. 01 55 65 33 46
Coronary Heart Disease egutman@parisdeveloppement.com
http://www.chd-taskforce.de/
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