APPROCHE DE L’OPTIMISATION DE LA

COMPRESSION DANS L’INDUSTRIE

PHARMACEUTIQUE

ETUDE

par

Georges FARES
SOMMAIRE
I. INTRODUCTION ............................................................................ 5
II. GENERALITES SUR LES COMPRIMES .................................................. 7
1. CARACTERISTIQUES ............................................................... 7
1.1 Définition ............................................................................. 7
1.2 Caractéristiques physiques des comprimés ......................................... 7
1.2.1 La Masse ........................................................................ 7
1.2.2 La dureté ou résistance à la rupture ......................................... 7
1.2.3 L’épaisseur ....................................................................... 7
1.3 Autres caractéristiques des comprimés ............................................. 7
1.3.1 La désagrégation ................................................................ 7
1.3.2 Aspect ........................................................................... 8
1.3.3 Humidité ou perte à la dessiccation ........................................... 8
1.3.4 Friabilité......................................................................... 8
1.4 Conclusion ............................................................................. 8
2 COMPOSITION DES COMPRIMES ...................................................... 9
2.1 Principe actif ......................................................................... 9
2.2 Principaux excipients ................................................................. 9
2.2.1 Diluants .......................................................................... 9
2.2.2 Liants ............................................................................ 9
2.2.3 Lubrifiants...................................................................... 10
2.2.4 Désintégrants .................................................................. 10
2.3 Excipients complémentaires ......................................................... 10
2.3.1 Edulcorants ..................................................................... 10
2.3.2 Aromatisants ................................................................... 10
2.3.3 Colorants ....................................................................... 11
III. ETAPE GALENIQUE PREALABLE : LA GRANULATION .............................. 12
1 LES DIFFERENTS TYPES DE PREPARATION DU GRAIN ............................ 12
1.1 La granulation humide ............................................................... 12
1.2 La granulation sèche ................................................................ 13
1.3 La compression directe ............................................................. 13
1.4 Les autres étapes ................................................................... 14
1.4.1 Le séchage ..................................................................... 14
1.4.2 Le calibrage .................................................................... 14
1.4.3 Le mélange ..................................................................... 14
2 CARACTERISTIQUES ATTENDUES ................................................... 16
2.1 Aptitude à l’écoulement des poudres ............................................... 16
2.2 Volume apparent ..................................................................... 18
2.3 Répartition granulométrique ........................................................ 18
III LE CYCLE DE COMPRESSION ............................................................ 19
1. DEFINITION.............................................................................. 19
2. MACHINES ALTERNATIVES ............................................................ 20
2.1 Le remplissage ....................................................................... 20
2.2 L’arasage ............................................................................. 21
2.3 Compression .......................................................................... 21

2
 2.4 Ejection .............................................................................. 21
2.5 Considérations « techniques » ...................................................... 22
2.5.1 Réglage du remplissage de la matrice (« poids ») ........................... 22
2.5.2 Mouvement des poinçons inférieurs ........................................... 22
2.5.3 La phase d ‘éjection ........................................................... 23
2.5.4 Mouvement des poinçons supérieurs .......................................... 23
2.5.5 Réglage de la compression .................................................... 23
2.5.6 Conclusions ..................................................................... 24
3. MACHINES ROTATIVES ................................................................. 25
3.1 L’outillage ............................................................................ 26
3.1.1 Le corps ........................................................................ 26
3.1.2 La tête ......................................................................... 26
3.1.3 La partie active ................................................................ 27
3.1.4 Force de compression maximale admise ...................................... 27
3.2 Système de protection des poinçons ............................................... 28
3.2.1 Les compensateurs hydrauliques .............................................. 28
3.2.2 Le punch saving system ........................................................ 29
3.3 Le cycle de compression ............................................................ 29
3.3.1 Le remplissage ................................................................. 29
3.3.2 Le dosage ....................................................................... 29
3.3.3 L’arasage ....................................................................... 29
3.3.4 La précompression ............................................................. 30
3.3.5 La compression ................................................................. 30
3.3.6 L’éjection ....................................................................... 30
3.3.7 Conclusions ..................................................................... 31
3.4 Les jauges de contrainte et capteurs de déplacement ........................... 32
3.5 Principes de régulation .............................................................. 33
3.5.1 La régulation primaire ........................................................ 33
3.5.2 La régulation secondaire ...................................................... 33
3.5.3 Ajustement de la hauteur d’âme .............................................. 34
IV. QUALIFICATION ET OPTIMISATION DES PARAMETRES DE PRODUCTION D’UNE
PRESSE À COMPRIMER ........................................................................ 35
1. PRINCIPES DE QUALIFICATION D’UNE PRESSE À COMPRIMER ................... 35
1.1 Définitions ........................................................................... 35
1.2 Démarche générale de qualification .................................................. 35
1.2.1 Qualification de conception ................................................... 36
1.2.2 Qualification d’installation .................................................... 36
1.2.3 Qualification opérationnelle ................................................... 37
1.2.4 Qualification de performance ................................................. 38
2. ORGANISATION DOCUMENTAIRE DE LA QUALIFICATION ....................... 39
2.1 Plan directeur de validation .......................................................... 39
2.2 Protocole de qualification ............................................................. 40
2.3 Fiches de tests ........................................................................ 41
2.4 Fiches d’incident ....................................................................... 41
2.5 Rapport de qualification ............................................................... 41
2.6 Procès-verbal de qualification ........................................................ 42
3. OPTIMISATION DES PARAMETRES DE PRODUCTION .............................. 43
3.1 Détermination de la came de surremplissage ...................................... 43
3.2 Détermination de la cadence de la machine ....................................... 44
3.3 Détermination du couple précompression / compression .......................... 44

3
 3.4 Détermination de la pénétration optimale du poinçon supérieur à la
précompression et à la compression ....................................................... 45
3.5 Détermination de la vitesse optimum des distributeurs .......................... 46
3.6 Détermination de la tolérance et de l’hystérèse (courbe de linéarité) .......... 47
3.6.1 Principes théoriques et exigences réglementaires .......................... 47
3.6.2 Détermination des tolérances ................................................ 48
3.6.3 Optimisation de la régulation, détermination de l’hystérèse .............. 51
3.6.4 Calcul du paramètre d’ajustement de l’écartement des galets en fonction
de la dilatation des poinçons ............................................................ 52
3.6.5 Vérification du pas et du respect de l’hystérèse .......................... 52
3. QUELQUES EXEMPLES PRATIQUES .................................................... 53
3.1 Vérification des jauges ............................................................... 53
3.2 Tolérance et hystérèse ............................................................... 54
3.3 Calcul du paramètre d’ajustement de l’écartement des galets en fonction de la
dilatation des poinçons ..................................................................... 55
3.4 Vérification des paramètres de régulation .......................................... 55
3.4.1 Vérification dynamique sans régulation .......................................... 55
3.4.2 Vérification dynamique avec régulation primaire (régulation sur les forces) . 60
3.4.3 Vérification dynamique avec régulation primaire (régulation sur les forces) et
secondaire (régulation sur la masse) ................................................... 64
V. CONCLUSION ............................................................................... 69
BIBLIOGRAPHIE ................................................................................ 71

4
I. INTRODUCTION

La compression se fait à l’aide de machines alternatives ou rotatives. Les

premières furent fabriquées par Remington en 1875. C’est un procédé largement
répandu dans l’industrie du médicament qui représente environ 60% de la
production.
Au niveau d’un site pharmaceutique formes sèches, l’atelier de compression est
reconnu comme étant l’atelier le plus sensible, car c’est à son niveau que sera
déterminée la masse du comprimé, et donc la dose de principe actif délivrée au
patient.
Dans le cas des machines rotatives, poinçons et matrices sont disposés dans des
tourelles entraînées simultanément dans un mouvement horizontal rotatif. La
tête des poinçons glisse sur des cames dont la pente varie de telle sorte qu’ils se
déplacent également dans le sens vertical pour pénétrer ou sortir de leur
matrice.

Chaque ensemble PI, PS, matrice, passe successivement devant les postes
constituant les quatre phases du cycle de compression :

- Remplissage : retrait maximum du PI et remontée réglable

- Arasage : par racleur et reprise du granulé par le distributeur
- Compression : passage des poinçons entre deux galets ; réglage de la position
de remontée du PI et réglage de la force de compressions par un
compensateur sur l’un des deux galets.
- Ejection : par racleur après remontée du PI

De nombreux ateliers doivent travailler avec des formulations anciennes, et

même si de nombreux progrès galéniques ont été fait ces dernières années, il est
difficile de modifier la composition ou les process en raison des exigences
réglementaires de notre pays ; en effet, chaque variation doit faire l’objet
d’études lourdes qui peuvent mener jusqu’à la remise en cause du médicament par
nos autorités.

5
L’objectif de cette thèse est donc d’explorer les possibilités que donnent les
presses à comprimer, qui permettent bien souvent de trouver des solutions aux
compressions les plus difficiles ;

Après quelques généralités sur les comprimés, nous nous intéresserons à la

granulation qui est primordiale pour une bonne compression ; puis nous
évoquerons les principes généraux de la compression et les principes de calcul
des paramètres de compression dont la compréhension permet de trouver
souvent la solution aux compressions les plus difficiles. Il est à noter que la
bonne façon d’optimiser ces paramètres est peu connue par les industriels, car ils
se contentent souvent des préréglages proposés par les fabricants de presses à
comprimer, qui suffisent bien souvent, mais qui ne sont pas satisfaisants pour les
produits les plus difficiles à comprimer.

6
II. GENERALITES SUR LES COMPRIMES

1. CARACTERISTIQUES

1.1 Définition

Les comprimés sont des préparations de consistance solide, contenant chacun

une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par
compression un volume constant de particules.

1.2 Caractéristiques physiques des comprimés

1.2.1 La Masse

Elle s’exprime en grammes et représente l’un des points clé de la qualité. Il

faut surveiller tant les masses individuelles que les écarts entre les
différents comprimés (écart type). La masse moyenne n’est qu’un
indicateur.

1.2.2 La dureté ou résistance à la rupture

Elle s’exprime généralement en Newton et a une incidence sur la

désagrégation du comprimé et sur son aspect.

1.2.3 L’épaisseur

Elle se mesure en millimètres et n’est qu’un indicateur en compression.

Cependant, elle a toute son importance lors du pelliculage (le cas échéant)
et/ou au conditionnement.

Ces trois paramètres physiques sont tributaires les uns des autres. Ainsi par
exemple, pour des comprimés de masses identiques, une variation de l’épaisseur
engendrera une variation de dureté.

1.3 Autres caractéristiques des comprimés

1.3.1 La désagrégation

7
 Ce qu’on détermine est en fait le temps de désagrégation des comprimés.
Il est mesuré en minutes. La pharmacopée européenne impose un temps de
désagrégation en fonction des différentes catégories de comprimés.

1.3.2 Aspect

L’aspect est contrôlé visuellement. Les principaux points à vérifier sont

l’absence de comprimés cassés ou ébréchés, l’absence d’amorce de clivage,
de points noirs…

1.3.3 Humidité ou perte à la dessiccation

L’humidité des comprimés intervient sur plusieurs caractéristiques

importantes comme la stabilité et la dureté par exemple.

1.3.4 Friabilité

Ce contrôle est un contrôle mécanique dont le principe est déterminé par

la pharmacopée européenne. Il permet de déterminer la friabilité à partir
de la perte de masse.

1.4 Conclusion

La fabrication d’un comprimé doit se faire selon une formule bien déterminée, et
en respectant un certain nombre de normes établies visant à satisfaire le
patient. Le mélange de poudres à comprimer ou le granulé doivent posséder
toutes les caractéristiques nécessaires à leur machinabilité (au niveau du
mélange et de leur aptitude à la compression). Ces caractéristiques sont diverses
et certaines d’entre elles peuvent sembler assez contradictoires :

- Ne pas coller à l’outillage, mais conserver une bonne cohésion ;

- Présenter une bonne cohésion, mais rester dans les normes imposées de
désagrégation ;
- Présenter une dureté correcte mais pas trop importante pour éviter le clivage
ou une désagrégation non conforme…

La formulation du produit doit permettre de répondre à toutes ces

caractéristiques. Le type et la qualité des matières premières, ainsi que leurs
transformations sont des éléments essentiels pour permettre une bonne
compression.

8
2 COMPOSITION DES COMPRIMES (1)

Les comprimés sont constitués d’un ou plusieurs principes actifs, d’excipients

principaux tels que les liants ou adjuvants de charge, les liants, les lubrifiants et
les désagrégants et d’autres excipients comme les édulcorants, les colorants et
les aromatisants.

2.1 Principe actif

Le principe actif est la substance qui va agir sur l’organisme. C’est en quelques
sortes la raison d’être du comprimé.

2.2 Principaux excipients

Le rôle principal des excipients est de permettre la mise en forme du principe

actif, c’est à dire de lui apporter toutes les caractéristiques nécessaires à sa
comprimabilité.
Chaque excipient est ajouté dans un but bien déterminé. Il doit rester neutre
pour le patient et, dans la mesure du possible, ne pas influer sur les
caractéristiques du mélange en dehors de sa fonction principale.

2.2.1 Diluants

Ils représentent 10 à 90% dans une formule et leur rôle est de permettre
au comprimé d’atteindre une taille convenable, et de diminuer l’agressivité
de certains principes actifs sur la muqueuse digestive.
Exemples : amidon, lactose, phosphate dicalcique…

2.2.2 Liants

Ils représentent 2 à 10% d’une formule et leur rôle est de lier entre elles
les particules non comprimables directement et de permettre de réduire
la force de compression.
Exemples : gommes arabiques et adragantes, méthylcellulose,
carboxyméthylcellulose, gélatine, amidon (sous forme d’empois), PEG 4000
et PEG 6000, saccharose, glucose, sorbitol…

9
 2.2.3 Lubrifiants

Ils représentent 1 à 10% dans une formule. Leurs rôle est de prévenir le
grippage en diminuant l’adhérence du grain à la matrice, de prévenir le
collage en réduisant les frictions entre les particules pendant la
compression, assurant ce faisant une meilleure transmission des forces
dans la masse du mélange pulvérulent ou du grain diminuant ainsi
l’adhérence aux poinçons, et enfin de favoriser l’écoulement en améliorant
la fluidité du grain permettant un meilleur remplissage de la chambre de
compression, ce qui est important pour obtenir une bonne régularité de la
masse et éviter une surrégulation de la presse. Ils permettent en outre
l’obtention d’un aspect brillant et non poussiéreux, doivent être ajoutés
après la phase de granulation et sont hydrofuges pour la plupart (sauf le
benzoate de sodium, les PEG).
Exemples : stéarate de magnésium, talc, amidons, silice colloïdale, acide
stéarique…

2.2.4 Désintégrants

Ils représentent 2 à 5% d’une formule. Ils sont aussi appelés délitants ou

désintégrants et leur rôle est d’accélérer la désagrégation du comprimé
pour permettre la libération du principe actif dans l’eau ou les sucs
digestifs.
Exemples : amidons, carboxyméthylcellulose sodique, carboxyméthyl
amidon sodique, poudre de silice…

2.3 Excipients complémentaires

Le rôle de ces excipients complémentaires n’est pas d’améliorer les

caractéristiques physiques des poudres mais d’apporter du confort visuel ou
gustatif au patient. Les quantités de ces excipients sont réduites.

2.3.1 Edulcorants

Ils apportent une saveur sucrée.

Exemples : sorbitol, mannitol, saccharose.

2.3.2 Aromatisants

Ils permettent de masquer le goût de certaines matières. Ils sont parfois

associés à un colorant afin de renforcer leur effet.

10
Exemple : framboise, anis…

2.3.3 Colorants

Ils améliorent le plaisir visuel rendu par le comprimé. Ils sont en liaison
avec l’arôme. On les obtient à partir d’extraits de plantes, ou par
synthèse. Ils sont souvent concentrés, et de ce fait peuvent présenter
des difficultés d’homogénéité.
Exemples : érythrosine, cassis…

11
III. ETAPE GALENIQUE PREALABLE : LA GRANULATION

Avant d’être comprimées, les matières premières doivent être pesées et

mélangées, mais le plus souvent aussi, subir une opération préliminaire de
granulation.
Le but de la granulation est multiple :
- Apporter une propriété (comprimabilité) ;
- Assurer une répartition uniforme du principe actif, insensible à la
ségrégation ;
- Réduire l’empoussièrement ;
- Fixer une porosité interne ;
- Densifier (par diminution de la surface spécifique.

1 LES DIFFERENTS TYPES DE PREPARATION DU GRAIN (2)

1.1 La granulation humide

La plupart des comprimés font l’objet d’une granulation humide. Les étapes de la
granulation sont :

- Mélange des poudres

- Ajout d’une solution de mouillage
- Granulation
- Séchage

Le mouillage du mélange de poudres est effectué à l’aide d’un liant liquide,

solvant (eau, alcools), directement versé ou pulvérisé sur le mélange, et
contenant déjà éventuellement des agents favorisant la cohésion (amidon de
maïs, sucres, gommes…). Le choix du solvant est effectué en fonction des
solubilités du produit, de façon à ce qu’une dissolution superficielle provoque un
« collage » des particules entre elles, formant au séchage une liaison solidifiée.
Les dangers liés à l’emploi des solutions hydro alcooliques, incitent à préférer
l’eau comme solvant quand son usage est compatible avec le produit, même si les
phases de séchage peuvent être plus longues.
Le principe de la formation du grain est ainsi établi: le liquide de mouillage va
créer des liaisons entre les particules, que l’on appelle des « ponts liquides »,

12
formant un véritable ciment inter particulaire. La croissance des grains est
proportionnelle à la quantité de solution de mouillage et fonction de l’agitation
mécanique. La granulation va s’opérer en trois phases successives :

- 1ère étape : nucléation, c’est-à-dire apparition de nucléi sous l’effet conjugué

de la répartition du liant et de l’agitation mécanique ;
- 2ème étape : transition, qui correspond à une phase de croissance contrôlée
du grain ;
- 3ème étape : grossissement, qui est la phase de réunion de plusieurs grains
entre eux.
Diamètre des grains

GROSSISSEMENT
Eau capillaire

TRANSITION
Eau funiculaire

NUCLEATION
Eau pendulaire

Quantité de liquide de mouillage

Le mouillage va provoquer une coalescence des particules : le liquide libre se

trouvant en surface va créer la force de liaison entre les grains, tout en
produisant une déformation plastique de leur surface. Cette plasticité va
engendrer un certain arrondissement des grains créés, favorisé par une agitation
mécanique et les chocs des particules entre elles.
Le grain obtenu est alors calibré, tamisé, et mélangé avec les autres matières
afin d’obtenir le mélange final. La granulation humide permet d’obtenir un
mélange dont les caractéristiques faciliteront la compression.

1.2 La granulation sèche

La granulation sèche consiste à compacter et broyer soit une matière première,

soit un prémélange, ou même un mélange complet. Elle permet de maîtriser la
forme et la densité des grains, et vise à favoriser l’homogénéité du mélange ainsi
que la comprimabilité. Cette technique présente le désavantage d’augmenter la
température des matières premières de manière assez conséquente.

1.3 La compression directe

13
Pour certaines formulations et lorsque les caractéristiques des matières
premières le permettent, il est possible d’utiliser la compression directe. Ce
procédé a l’avantage de simplifier considérablement le processus de fabrication
des comprimés, mais il ne convient pas à toutes les formules et à toutes les
matières premières.

1.4 Les autres étapes (3)

1.4.1 Le séchage

Le séchage est une opération critique. En effet, l’humidité qui reste

dans le grain avant la compression doit être maîtrisée :
- un grain trop humide entraîne du collage
- un grain trop sec est friable et entraîne du clivage
L’humidité peut être absorbée en surface ou emprisonnée dans le grain.
Cette couche d’eau aura une grande influence sur l’écoulement et la
cohésion. L’humidité globale modifie les déformations plastiques, le
drainage (électricité statique), la dissolution du comprimé et la stabilité
du produit fini. Les conséquences de la présence d’humidité dépendent
aussi de la formule (risques de transformations polymorphiques, charge
microbiologique…)
La vitesse du séchage dépend de nombreux facteurs :
- vitesse d’évaporation de l’eau superficielle et de migration de l’eau
intra granulaire ;
- Humidité relative de l’air de l’enceinte ;
- Surface du solide qui doit être la plus grande possible, d’où l’intérêt
de sa division avant séchage ;
- Pression : plus elle est basse et plus on peut opérer à basse
température (produits thermosensibles) ;
- Quantité de calories fournies

1.4.2 Le calibrage

Il permet de donner au grain une taille maximale définie.

1.4.3 Le mélange

Le mélange ou recherche de l’homogénéité permet d’assurer la

reproductibilité des doses. Il conditionne en effet l’homogénéité de

14
teneur (la pharmacopée parle d’uniformité de masse et de teneur).
Différentes variables influencent le mélange :

- Variables liées aux poudres : distribution et taille des particules,

densité particulaire, hygroscopicité, plasticité et élasticité,
électricité statique ;
- Variables liées au matériel : le type du mélangeur choisi est fonction
du but à atteindre et la géométrie, le matériau et les dimensions
devront être prises en compte ;
- Variables liées aux conditions opératoires : temps de mélange, taux
de remplissage, conditions extérieures, rapport des quantités du
composé mineur et du composé majeur, vitesse de rotation.

15
2 CARACTERISTIQUES ATTENDUES

Toutes ces étapes ont pour but d’obtenir un mélange pulvérulent ou un granulé
qui permettront la fabrication de comprimés dans de bonnes conditions. Les
qualités attendues sont :

- la coulabilité (rhéologie): le mélange doit avoir un écoulement favorable à son

transfert dans la chambre de compression pour une alimentation régulière
des matrices ;
- Compressibilité (diminution du volume) : le mélange doit de réarranger et se
tasser rapidement pour faciliter la phase de compression ;
- Comprimabilité : le grain doit avoir un bon indice de cohésion.

2.1 Aptitude à l’écoulement des poudres (4)

Il existe plusieurs tests décrits par la pharmacopée qui permettent de prédire le

comportement en production d’un mélange de poudre ou d’un granulé :

- angle de repos : il exprime les frictions inter particulaires ou la résistance au

mouvement liée à l’interaction des particules ; pour le définir, deux méthodes
sont proposées que sont la détermination de l’angle de repos en déversement.

Aptitude à l’écoulement Angle de repos

(degrés)
Excellente 25-30
Bonne 31-35
Assez bonne (facilitation non nécessaire) 36-40
Passable (risque de blocage) 41-45
Médiocre (facilitation nécessaire par agitation ou vibration) 46-55
Très médiocre 56-65
Extrêmement médiocre > 66

16
- indice de compressibilité et indice de Hausner : ce sont des outils de
mesure indirecte d’un ensemble de propriétés caractérisant l’écoulement des
poudres (densité vrac, taille et morphologie, surface spécifique, humidité,
cohésivité. Il se calcule en mesurant un volume apparent (V0) non tassé puis un
volume final (Vf) obtenu par tassement jusqu’à obtention d’un volume constant.
Indice de compressibilité = ((V0 – Vf) / V0) x 100
Indice de Hausner = V0 / Vf

Indice de Aptitude à l’écoulement Indice de Hausner

compressibilité (pour
cent)
1-10 Excellente 1,00-1,11
11-15 Bonne 1,12-1,18
16-20 Assez bonne 1,19-1,25
21-25 Passable 1.,26-1,34
26-31 Médiocre 1,35-1,45
32-37 Très médiocre 1,46-1,59
> 38 Extrêmement médiocre > 1,60

- cellule de cisaillement : cette méthode permet la détermination de multiples

paramètres (critères de plasticité, résistance à la traction, coefficient
d’écoulement…). Il s’agit d’une méthode complète mais longue à mettre en
œuvre.

17
2.2 Volume apparent (5)

Ce test est notamment utile dans le calcul de la hauteur théorique de la hauteur

de la came de remplissage comme nous le verrons plus avant. Il s’agit de mesurer
un volume de poudre après tassements successifs

2.3 Répartition granulométrique

La connaissance de la répartition granulométrique donne des informations elle

aussi quant au comportement en production d’un granulé (par exemple trop de
fines peut engendrer des pertes, du grippage, des risques de sous dosage…).

18
III LE CYCLE DE COMPRESSION

1. DEFINITION

Les solides ne sont pas compressibles et le granulé représente une dispersion de

particules solides dans l’air (on trouve 40 à 60% d’air dans un granulé classique).
Aussi la compression peut-elle être définie comme suit :
« Sous l’effet de la force de compression, il y a réduction du volume du lit de
poudre qui produit l’élimination d’une partie de l’air inter particulaire ce qui pour
conséquence d’augmenter les surfaces de contact entre les particules donc de
faciliter les liaisons inter particulaires et donc d’obtenir des comprimés ».

La compression se fait à l’aide de machines alternatives ou rotatives. Les

premières machines furent fabriquées au Etats Unis par Remington en 1875.

- Dans le cas des machines alternatives, les opérations mécaniques de

remplissage et de compression mettent en jeu des pièces se déplaçant suivant
des mouvements linéaires alternatifs (distributeur et poinçons). La descente
des poinçons supérieurs et la remontée des poinçons inférieurs sont
commandées par des excentriques.

- Dans le cas des machines rotatives, poinçons et matrices sont disposés dans
des tourelles entraînées simultanément dans un mouvement horizontal
rotatif. La tête des poinçons glisse sur des cames dont la pente varie de telle
sorte qu’ils se déplacent également dans le sens vertical pour pénétrer ou
sortir de leur matrice.

19
La production dans l’industrie pharmaceutique se fait principalement à l’aide de
presses rotatives, mais nous rappellerons cependant en amont, les principaux
aspects liés au fonctionnement des presses alternatives.

2. MACHINES ALTERNATIVES

Une matrice horizontale, fixée sur une table de compression est percée de trous
verticaux. Dans chacun des trous se déplacent un poinçon inférieur et un poinçon
supérieur.
Le mélange à comprimer, réparti dans les trous de la matrice par un distributeur
horizontal, est comprimé entre les deux poinçons.

2.1 Le remplissage

Cette opération s’effectue en une seule fois. Le distributeur étant avancé au

maximum, les poinçons inférieurs descendent jusqu’au niveau de retrait préréglé
qui détermine ainsi le volume de la chambre de compression. Notons que les
poinçons inférieurs ne quittent cette position basse que pour éjecter les
comprimés.

20
Donc, au fur et à mesure que les poinçons inférieurs descendent, le mélange
remplit l ‘espace libre laissé dans les trous de la matrice.
Pour assurer un remplissage correct, le distributeur est animé d’un mouvement
de va et vient. D’autre part, la partie basse du distributeur est muni de petits
moulinets qui évitent au mélange de se tasser.
En faisant avancer le distributeur de granulé au dessus de la matrice (réglage de
l’avance), on facilite le remplissage.
Les poinçons inférieurs glissent avec un certain jeu dans la matrice. Cela évite le
grippage en laissant un espace libre par où s’échappent les « fines ».

2.2 L’arasage

Le distributeur enlève en reculant l’excédent de mélange. Les poinçons

supérieurs amorcent leur descente. Le distributeur doit être parfaitement
appliqué sur la table de compression. On veille à ce que la semelle du distributeur
qui est en contact avec la table (et la matrice) ne soit ni encrassée ni usée.

2.3 Compression

Les poinçons supérieurs descendent dans la matrice en comprimant le mélange

sur les poinçons inférieurs qui restent encore fixes pendant cette opération.
Le degré de compression dépend du point de descente maximum (réglable) des
poinçons supérieurs.

2.4 Ejection

Les poinçons supérieurs et inférieurs remontent simultanément. Les poinçons

supérieurs s’élèvent au-dessus de la table de compression pour laisser la place au
distributeur qui avance.
Les poinçons inférieurs remontent dans la matrice pour éjecter les comprimés
qui sont ensuite poussés vers l ‘avant par le distributeur.
On peut régler l’affleurement des poinçons inférieurs, mais en aucun cas, ils ne
doivent dépasser au point de toucher la semelle du distributeur.
Après avoir chassé les comprimés, le distributeur continue d’avancer, et ce n’est
que lorsqu’il est arrêté, que les poinçons inférieurs redescendent en permettant
le remplissage.

21
2.5 Considérations « techniques »

2.5.1 Réglage du remplissage de la matrice (« poids »)

Le volume de la chambre de compression dépend du point de retrait

maximum du poinçon inférieur.
Au repos, le bloc porte poinçons repose sur la face supérieure du tas de
guidage. La face inférieure de cette pièce est inclinée, car elle prend
appui en permanence sur le coin de réglage (appelé « carotte).
Le coin de réglage est prolongé d’une vis passant au travers d’un écrou
solidaire d’un volant :
- En tournant le volant vers la droite, on visse l’écrou ; celui-ci tire
vers l’arrière la vis du coin de réglage ; le coin de réglage recule et
le tas de guidage repose sur une partie moins épaisse. Les
comprimés seront plus lourds.
- En tournant le volant vers la gauche, le coin de réglage est repoussé,
les poinçons remontent, les comprimés seront moins lourds.

2.5.2 Mouvement des poinçons inférieurs

Système mécanique à bascule, constitué de deux groupes de pièces se

déplaçant verticalement et alternativement, vers le haut et vers le bas.
Ces pièces sont reliées entre elles par un levier de commande pivotant
autour d’un axe.
On trouve :

- Les pièces motrices : une tige avec d’une part, un galet poussé vers
le bas par une came excentrique entraînée par l’arbre moteur et,
d’autre part, un ressort qui, lorsque le galet est libéré, se détend en
prenant appui sur la bâti de la machine en repoussant vers le haut la
butée de la tige.
- La pièce de liaison : un levier de commande, avec une extrémité
traversée par la tige sur laquelle elle est maintenue par des écrous
et des contre-écrous (réglage de l’affleurement des poinçons) et
l’extrémité opposée qui est arrondie et se loge dans le dégagement
du porte poinçons qu’elle entraîne vers le haut et vers le bas.
- Les pièces entraînées : il s’agit d’un bloc de pièces emboîtées et
fixées par des vis.

22
2.5.3 La phase d ‘éjection

Pendant la phase d’éjection, les poinçons remontent, la came

excentrique vient appuyer sur le galet. Le ressort est comprimé, la tige
descend et fait basculer le levier de commande : le bloc
coulisseau/porte poinçons remonte.
Le tas de guidage ne bouge pas et reste sur le coin de réglage.

2.5.4 Mouvement des poinçons supérieurs

Le bloc porte poinçon/coulisseau est relié à un double excentrique

réglable. Le coulisseau est parfaitement guidé dans son déplacement
vertical par une douille très longue (solidaire du bâti de la machine)
puisque sa taille est égale aux deux tiers de celle du coulisseau.

- Montage : les poinçons sont montés serrés dans le porte poinçons.

En outre, lorsqu’on procède au montage d’une machine, on commence
à faire descendre les poinçons de la matrice, et ce n’est que lorsque
les poinçons sont introduits que l’on bloque définitivement la matrice
dans la table de compression.
- Mouvement : le mouvement vertical alternatif est donné par la
rotation d’une came excentrique à l’intérieur d’une bague elle même
excentrée. Cette bague présente une position réglable par rapport
au collier dans lequel elle est solidement maintenue par serrage
d’une vis à tête carrée. Le collier est terminé à sa base par une
genouillère sur lequel est fixé le coulisseau.
Dans la position la plus basse et dans la position la plus haute, le
collier de serrage est horizontal.
Dans les positions intermédiaires, le coulisseau est au même niveau,
le collier est incliné vers l’avant ou relevé vers l’arrière.

2.5.5 Réglage de la compression

Sur les machines alternatives en phase de compression, les poinçons

inférieurs ne bougent pas. Ce sont les poinçons supérieurs qui
descendent dans la matrice pour comprimer le granulé au-dessus des
poinçons inférieurs.
Le réglage mécanique consiste à faire varier l’épaisseur maximale de
l’excentrique en position basse et plus précisément, à faire varier
l’épaisseur de la bague excentrée à la verticale définie par l’arbre
moteur de la came et la genouillère du collier.

23
Après avoir desserré le collier, on peut faire tourner la bague en tirant
sa manette vers l’avant (remontée du coulisseau) ou en la repoussant
vers l’arrière (descente du coulisseau).
On procède au réglage lorsque la machine est arrêtée ou lorsque les
poinçons sont retirés de la matrice.

2.5.6 Conclusions

L’application de la force sur les machines alternatives se fait

uniquement par le poinçon supérieur.
La force appliquée par le poinçon supérieur (Fsup) n'est pas
intégralement transmise au poinçon inférieur. Ces phénomènes sont
responsables d’une hétérogénéité de densité.

24
3. MACHINES ROTATIVES (6)

On distingue six phases majeures dans le cycle de compression :

- Remplissage : retrait maximum du poinçon inférieur ;

- Dosage : remontée réglable du poinçon inférieur puis rasage par racleur
(araseur) et reprise du mélange par le distributeur ;
- Précompression : passage des poinçons entre deux galets et élimination de la
majorité de l’air du mélange ;
- Compression : passage des poinçons entre deux galets et formation du
comprimé ;
- Ejection : par racleur (barrette d’éjection) après remontée du poinçon
inférieur.

Cycle de compression

25
3.1 L’outillage

Un poinçon de machine rotative est une pièce mécanique unique, dont la tête est
en contact avec les cames et le galet de compression, et l’extrémité active avec
le mélange à comprimer. Entre les deux, le corps, partie cylindrique coulissant
verticalement dans le trou de la tourelle qui l’entraîne horizontalement.
Remarque : un poinçon inférieur se déplace la tête en haut et un poinçon
inférieur, la tête en bas. Les différentes parties constitutives d’un poinçon sont :

3.1.1 Le corps

Il est en général monobloc. C’est un cylindre dont le diamètre est

adapté à celui du trou de la tourelle. Il est parfaitement centré au
dessus de la matrice correspondante.
Les poinçons ronds peuvent tourner sur eux même dans la tourelle. Ceci
présente l’avantage de répartir l’usure des têtes de poinçons en contact
avec les cames de guidage dont la pente est accentuée.
Mais il existe certains poinçons munis d’une clavette de guidage, soit
parce que ce sont des poinçons qui ne sont pas ronds (on les appelle
alors poinçons de forme) et leur centrage n’admet alors qu’une seule
position (rotation sur eux même impossible), soit parce que le fabricant
a choisi ce mode de guidage, quelle que soit sa forme.
L’intérêt des clavettes est que la force exercée par la came sera bien
verticale, dans le même sens que le déplacement du poinçon. Avec de
tels poinçons, le risque de grippage sera moindre qu’avec des poinçons
démunis de clavette qui recevront une poussée oblique de leur came par
rapport à l’axe du poinçon.

3.1.2 La tête

Elle présente un profil accentué pour bien pénétrer dans les cames. La
tête est en général séparée du corps par une partie plus étroite qui
permet de mieux loger la tête entre les cames. Ceci est
particulièrement utile pour les poinçons inférieurs qui ont besoin d’être
bien rappelés vers le bas, notamment au niveau du poste de remplissage.
Dans tous les cas, les galets de compression appuient sur la tête des
poinçons, bien dans l’axe.

26
3.1.3 La partie active

Son diamètre ou sa forme correspondent parfaitement à celui ou à celle

de la matrice. Les poinçons inférieurs présentent un dégagement
annulaire pour permettre un dégagement de l’air et des poudres très
fines au moment de la compression.
La pression du compensateur d’une machine rotative est réglée en
fonction du diamètre et de la forme de l’extrémité active des poinçons.

3.1.4 Force de compression maximale admise (7)

La résistance de l’outillage aux contraintes dépendra de ses

caractéristiques propres (type de poinçons, format, qualité…) ; Il existe
une formule permettant d’évaluer la force maximale admise par
l’outillage et donner une indication donc sur les plages de compression à
ne pas utiliser en production :

F maxi = F unit. (QF) x SP

Pour pouvoir calculer cette F maxi pour toutes les formes (oblong, ovale
ou rond) et concavités (simple ou mixte) de comprimés, il suffit de
trouver l’équivalence ronde qui rassemble les contraintes maxima.

27
 Chaque contour doit être réduit à une forme dont les caractéristiques
seront maximisées dans le cas des concavités mixtes.
Le calcul de la F maxi nécessitera l’utilisation de plusieurs critères :

- QF : coefficient de forme
- QF= Fb / lb (Fb = F et lb = l pour les concavités simples)

QF se détermine en fonction de la flèche réelle et de la nature du

chanfrein, à l’aide de l’abaque « coefficient de forme » :

Il est à noter que les équipements récents sont capables de calculer

cette force maximale admise en fonction des données que l’on saisit.

3.2 Système de protection des poinçons

3.2.1 Les compensateurs hydrauliques

Il existe plusieurs systèmes permettant la compensation au niveau de la

compression dont l’utilisation de compensateurs hydrauliques.
Le principe est simple et semblable à celui de certaines voitures
françaises.
Le système de compensation hydraulique est assuré par une sphère à
membrane dont une partie est sous pression d’azote. Cette pression est
réglable et plus elle sera haute, plus le galet sera maintenu à forte
pression. Si la force de compression dépasse la force de réglage du
compensateur (pression exercée par l’azote sur la membrane), le
système de compensation joue son rôle d’amortisseur, le galet
s’escamote et le poinçon compensé se rétracte.

28
 3.2.2 Le punch saving system

Ce système arrête la presse lorsque la limite de compression supérieure

de précompression sélectionnée (paramétrable) est dépassée. Ainsi, le
poinçon qui a provoqué l’arrêt n’atteindra pas la compression principale,
où les contraintes seraient encore plus importantes ;
Ensuite, la presse écarte automatiquement les galets pour délester le
redémarrage, avant de reprendre les paramètres programmés par
l’opérateur de production.

3.3 Le cycle de compression

3.3.1 Le remplissage

Le remplissage commence juste après l’éjection du comprimé, le racleur

d’éjection (ou barrette d’éjection) étant appliqué contre le distributeur.
Dès que le poinçon inférieur quitte le poste d’éjection, il se retire en
aspirant du mélange, évitant ainsi que la matrice ne se remplisse d’air ce
qui pourrait provoquer du clivage. Il longe la came de remplissage et
atteint alors son point le plus bas (surremplissage), juste avant
d’atteindre le poste de dosage.
L’alimentation est assurée par un distributeur (filomatic, sabot) en
général constitué de deux rotors à ailettes tournant en sens contraire.

3.3.2 Le dosage

La came de dosage est la seule came réglable (en marche) du chemin de

came du cycle. Son réglage permet d’ajuster la hauteur du poinçon
inférieur et donc, le volume disponible pour le mélange dans la chambre
de compression.

3.3.3 L’arasage

Le racleur d’arasage est une barrette de métal tendre en général. C’est

une pièce d’usure qui va permettre d’éliminer le surplus de mélange (qui
sera récupéré par le distributeur). Juste après l’arasage, la came située
juste après la came de dosage (came de contrôle), va assurer une légère
descente du poinçon inférieur pour éviter la perte de mélange par effet
de la force centrifuge.

29
3.3.4 La précompression

La précompression permet de chasser la majorité de l’air du mélange

avant la compression. En effet, l’air emprisonné peut être à l’origine de
clivage. L’optimisation de cette phase est capitale, et la réduction de
volume doit se faire principalement au cours de cette étape.

3.3.5 La compression

Le rôle de la compression est d’agglomérer les particules afin d’obtenir

des comprimés de dureté conforme aux normes. La compression
s’effectue par rapprochement des poinçons supérieurs et inférieurs.
Au cours de cette opération, le mélange contenu dans la matrice va être
soumis à une force, la force de compression.
Pour assurer cette fonction, le poste de compression des presses à
comprimer est composé d’un galet fixe sur son axe (en général le galet
supérieur), et d’un second galet compensé à moins que le galet fixe ne le
soit (monté sur amortisseur en quelque sorte).

3.3.6 L’éjection

Le poinçon inférieur remonte, guidé par la came d’éjection. Le comprimé

est ainsi libéré de la matrice, et va être orienté par la barrette
d’éjection vers la descente de sortie.

3.2 7 Les dépoussiéreurs détecteurs

Il est fréquent d’avoir en sortie de presse des éléments permettant le

dépoussiérage des comprimés, souvent couplés à des détecteurs de
particules métalliques.
Pour les premiers il s’agit souvent d’un système présentant une spirale
assurant un chemin aux comprimés nouvellement produits. Les
comprimés remontent par vibration et une aspiration va permettre
d’éliminer l’empoussièrement de ces derniers.
Pour les seconds, il s’agit d’une tête de détection, dont le
fonctionnement est en général assuré par trois bobines générant un
champ magnétique sensible à la présence de particules métalliques.
Dans le cas où un comprimé présente en son sein une telle particule, le
champ va être perturbé et une trappe actionnée permettant l’éjection
du comprimé.

30
3.3.7 Conclusions

L’application de la force sur les machines alternatives se fait

uniquement par le poinçon supérieur. La force appliquée par le poinçon
supérieur (Fsup) n'est pas intégralement transmise au poinçon inférieur.
Ces phénomènes sont responsables d’une hétérogénéité de densité
Dans ces conditions, un certain nombre d’avantages liés aux machines
rotatives peut-être résumé:

• la compression est progressive et elle s’exerce sur les deux faces

du comprimé; le poinçon s’abaisse de manière à ce que la chambre de
compression accepte un léger excès de mélange puis dans un
deuxième temps, il remonte pour éliminer cet excès. Ce procédé
assure un remplissage plus régulier. Le poinçon inférieur se rabaisse
un peu pour que le poinçon supérieur entre en contact avec le
mélange au-dessous du niveau de la matrice. La dissémination de la
poudre est alors moindre.
• La cadence varie en fonction de la vitesse de rotation de la tourelle
et permet des cadences de production très grandes (jusqu’à
400 000 comprimés / heure et par sortie pour du poinçon simple
poste).

31
3.4 Les jauges de contrainte et capteurs de déplacement (8)

Nous le verrons plus avant mais la mesure de la force de compression est

primordiale pour maîtriser la compression et produire des comprimés conformes
en poids. Il existe différents systèmes mais le plus répandu est celui des jauges
de contrainte : au moment de la compression, la résistance générée par le grain
va entraîner une déformation du poinçon. C’est cette contraction qui va être
mesurée et traduite en pression. Les jauges de contrainte sont en effet des
pièces résistives qui vont subir des déformations élastiques proportionnelles à la
contrainte subie (donc à la force). Les déformations mécaniques entraînent une
variation du courant électrique (pont de Wheastone) et c’est ce signal électrique
variable qui sera mesuré et converti en force.

Il existe un autre système tout à fait différent : sur certaines presses

(technologie choisie par un fabricant de presses à comprimer), un compensateur
couplé à un capteur de déplacement est présent à la précompression. Ce
compensateur va laisser la poudre déplacer le galet de précompression et
mesurer ce déplacement, mais en fixant une limite (limite fixée par le
compensateur pneumatique ou hydraulique du poste de précompression). Ce
déplacement sera, de la même façon que peut l’être la déformation du pont de
Wheastone, converti en force.

32
3.5 Principes de régulation

3.5.1 La régulation primaire

Comme nous venons de le voir, la presse est capable de mesurer la force

(ou le déplacement) engendrée par la compression de chaque poinçon.
Ceci a son importance dans la gestion des comprimés non conformes,
comme nous le verrons lorsque nous aborderons le calcul des paramètres
de production, mais aussi dans la gestion de la régulation.

En effet, les process pharmaceutiques n’échappent pas à la loi normale,

et même si l’on tente au maximum de maîtriser les masses notamment,
produire des comprimés identiques est impossible ;

Cependant, et pour maximiser les chances de garder un poids stable

tout au long de la production, des systèmes de régulation sur les
presses à comprimer existent, le premier système étant la régulation
primaire. Elle intervient sur la came de dosage et donc sur le volume
contenu dans la chambre de compression ; La presse mesure la force
engendrée par la compression de chaque comprimé, puis calcule la force
moyenne nécessaire à la compression sur l’ensemble des stations. En
comparant la force moyenne à la force cible, la presse régulera ou non
selon qu’elle se trouve ou non dans l’hystérèse paramétrée.

3.5.2 La régulation secondaire

Selon la variation de la masse du comprimé, elle intervient sur la force

cible ou sur l’écartement des galets (selon la technologie choisie par le
constructeur). Elle n’est possible que sur les presses équipées de
testeurs en ligne.

Des prélèvements automatiques vont être effectués (acheminement des

comprimés jusqu’au testeur par gravité ou venturi), et le poids moyen va
être calculé. Si ce poids sort de l’hystérèse en masse, la presse
réajustera la force cible ou l’écartement des galets. Par exemple, si le
poids moyen mesuré est trop faible :

• Technologie « force cible » : dans la mesure ou le poids mesuré

est trop faible, le testeur va « demander » à la presse via
l’automate de cibler une force plus haute ; la régulation primaire

33
 prend le relais et augmente la hauteur de remplissage en rabaissant
la came de dosage pour permettre à la presse de revenir à la force
cible (par augmentation du volume de granulé dans la chambre de
compression), et donc d’augmenter le poids moyen.

• Technologie « galets » : ici, le testeur via l’automate va commander

l’écartement des galets de compression (infime, et qui ne jouera que
très peu sur l’épaisseur, mais significativement sur la force) ; la
force détectée diminue (puisque l’espace inter poinçon augmente, et
que le volume de poudre n’a pas changé), et la régulation primaire
prend le relais ; Encore une fois, elle réajuste la came de dosage
pour permettre à la presse de revenir à la force cible et le poids
moyen augmente.

3.5.3 Ajustement de la hauteur d’âme

L’un des constructeurs de presses à comprimer rotatives propose un

paramètre qui permet l’ajustement automatique et progressif de
l’écartement des galets en fonction de l’augmentation de la température
de la presse (augmentation de température qui provoque une dilatation
de poinçons et donc leurre la régulation primaire) ; C’est une correction
de ce phénomène que propose le constructeur.
Au cours de la chauffe machine (2 heures à 2 heures trente minutes
selon le type de machine et la cadence), les galets vont s’écarter
progressivement pour compenser la dilatation des poinçons.

34
IV. QUALIFICATION ET OPTIMISATION DES PARAMETRES DE
PRODUCTION D’UNE PRESSE À COMPRIMER

1. PRINCIPES DE QUALIFICATION D’UNE PRESSE À COMPRIMER (9)

1.1 Définitions

- Qualification de conception (QC) : vérification documentée que la

conception envisagée des locaux, systèmes et équipements répond aux
objectifs attendus.
- Qualification d’installation (QI) : vérification documentée que les locaux,
systèmes et équipements, suite à leur installation ou modification, sont
conformes aux exigences approuvées.
- Qualification opérationnelle (QO) : vérification documentée que les
locaux, systèmes et équipements, suite à leur installation ou modification,
fonctionnent comme attendu dans les plages d’utilisation préalablement
définies.
- Qualification de performance (QP) : vérification documentée que les
locaux, systèmes et équipements, une fois connectés les uns aux autres,
peuvent fonctionner efficacement et de manière reproductible
conformément à la méthode de process et à la spécification du produit
approuvées.
- Plan directeur de validation (PVD) : document définissant et documentant
clairement les éléments d’un programme de qualification ou de validation.
Ce document doit être clair, bref et concis.

1.2 Démarche générale de qualification (10)

La qualification d’une presse à comprimer peut comporter, comme toute

qualification, quatre étapes successives :

- Qualification de conception
- Qualification d’installation
- Qualification opérationnelle
- Qualification de performance

Il est généralement convenu que le début d’exécution d’une étape est conditionné
par la fin d’exécution et la conclusion de l’étape précédente. Toutefois, et comme
admis par les référentiels, la qualification de performance peut se dérouler
conjointement à la qualification opérationnelle.

35
1.2.1 Qualification de conception

Il s’agit de vérifier que l’équipement correspond à ce qui a été demandé

au niveau du cahier des charges, et notamment qu’il répond :

- Aux besoins définis par les utilisateurs

- Aux contraintes techniques
- Aux normes environnementales
- Aux attentes ergonomiques
- Aux exigences légales (législation du travail, BPF, commissions de
sécurité…)

Dans un premier temps, elle consiste en une vérification de l’approbation

des documents de base (cahier des charges, PVD, protocole de
qualification de conception) ; Cette étape se déroule avant l’installation
et peut-être complétée par une préréception chez le fournisseur,
d’autant plus pertinente lorsqu’il s’agit d’un équipement « sur mesure ».
Cette préréception ou « F.A.T. » (Factory Acceptance Tests) peut être
l’occasion d’une revue des résultats obtenus par le fabricant lors de la
réalisation de ses propres tests. Il convient de s’assurer que les
documents techniques et d’utilisation préparés par le fournisseur sont
sans ambiguïté (linguistique, technique…) et ont été mis à jour en
fonction des options choisies par le laboratoire acheteur.

1.2.2 Qualification d’installation

Cette étape doit permettre au laboratoire de prouver, par la réalisation

d’actions prédéfinies, que l’installation de l’équipement est maîtrisée.
Elle doit prendre en compte la presse à comprimer ainsi que son
environnement définitif et c’est pourquoi la préréception ne peut en
aucun cas s’y substituer.
Elle doit être initiée dès réception de l’équipement, par un contrôle du
bon de livraison par rapport au bon de commande, et un contrôle de
l’état des emballages de protection de l’équipement.
Par la suite, la vérification vérifiera notamment :

- Le déroulement de l’installation de l’équipement.

- La conformité des niveaux de remplissage des circuits hydrauliques
et de lubrification.
- La qualité des ponts d’assemblage (joints, soudures, …).
- La conformité des raccordements de l’équipement aux fluides.

36
- L’identification des pièces et de leur repérage.
- La conformité des matériaux de construction de l’équipement
(certificats d’alimentarité, qualité d’inox, rapports d’état de
surface…) surtout pour les parties de l’équipement en contact avec
le produit.
- La conformité des dispositifs de sécurité (boutons d’arrêt
d’urgence, carters…).
- La conformité des schémas techniques (électriques, hydrauliques…).
- La conformité de la documentation remise par le fournisseur
(utilisation, nettoyage, maintenance).
- La conformité de la documentation et des spécifications des
instruments de mesure.

Toutes ces vérifications se font en « statique », c’est-à-dire sans qu’il y

ait besoin de faire fonctionner la presse.

1.2.3 Qualification opérationnelle

La qualification opérationnelle, au contraire de la qualification de

performance, va être une phase de tests dynamiques qui sont
pratiquement réalisables en l’absence de produit et permettent de
vérifier le fonctionnement de différents organes de la machine de
façon isolée. Ils permettront par exemple de vérifier :

- L’accès aux fonctionnalités à partir du pupitre de commande de la

presse.
- Le sens de rotation du moteur.
- L’efficacité des systèmes de sécurité (fonctionnement des arrêts
d’urgence, asservissement des carters à l’arrêt de presse…).
- Le fonctionnement des électrovannes.
- L’étalonnage des organes de mesure (jauges de contrainte, calages
mécaniques…).
- Du fonctionnement des systèmes de régulation.

Cette phase de qualification s’achèvera avec la finalisation des

procédures d’étalonnage, d’utilisation et de nettoyage, la formation des
opérateurs et l’élaboration d’un programme de maintenance préventive.

37
1.2.4 Qualification de performance

Les tests mis en œuvre en qualification de performance impliquent

l’utilisation d’un produit ; Il peut s’agir d’un produit choisi dans la gamme
des produits fabriqués par le laboratoire, ou d’un mélange de simulation
(placebo) dont les propriétés pharmacotechniques sont proches de
celles des produits qui seront produits sur l’équipement en cours de
qualification.
On peut répartir les tests effectués à cette occasion en deux
catégories :

- Tests reflétant les conditions standard d’utilisation.

- Tests reflétant des conditions stressantes pour l’équipement.

Parmi les tests en conditions extrêmes, on peut citer le fonctionnement

de la presse à sa cadence la plus élevée, avec un chargement maximum
ou minimum.

38
2. ORGANISATION DOCUMENTAIRE DE LA QUALIFICATION (11)

La maîtrise de la documentation qui accompagne une qualification assure son bon

déroulement. « Ecrire ce que l’on fait, faire ce que l’on a écrit et en apporter la
preuve » : le respect de ce principe basique permettra d’organiser et de
maîtriser les activités de qualification d’une part, et d’autre part de pouvoir à
tout moment en restituer l’historique.
La qualification est un processus qui d’étape en étape, va permettre d’accroître
la connaissance de l’utilisateur vis-à-vis de son matériel. Il semble donc
incohérent de croire que l’ensemble de la documentation sera prêt au moment du
lancement de la première étape. Il existe toutefois deux impératifs : le premier
est la nécessité de disposer des éléments principaux de l’orchestration avant
l’implémentation de la démarche, le second que les documents prévoyant le
déroulement des différentes étapes devront être approuvés avant mise en
application.
C’est pourquoi les premiers documents établis pour décrire la qualification
aborderont des aspects généraux tandis que les derniers iront plus dans les
détails. Ainsi aboutissons nous à la chaîne documentaire : plan directeur de
validation, protocoles, fiches de tests, rapports.
La rédaction d’un rapport fait suite à chacune des étapes. Un procès verbal de
qualification permet d’entériner les décisions prises relatives au statut et de
fixer les dates de requalification.

2.1 Plan directeur de validation

Il doit présenter de façon claire et précise l’organisation de toutes les activités

de qualification ou de validation applicables à un site, un service ou un projet.
La réglementation entend qu’il expose clairement :
- La politique générale de qualification - validation ;
- La structure organisationnelle des activités de qualification - validation ;
- Un résumé des locaux, systèmes, équipements et process à qualifier –
valider ;
- Le format de la documentation, des protocoles et des rapports ;
- La chronologie prévisionnelle ;
- La gestion des modifications (« change control ») ;
- La référence des documents existants
Il est pertinent d’évoquer, par exemple au niveau du chapitre évoquant la
gestion des modifications :
- Les procédures à modifier ou à créer ;
- Les formations du personnel.

39
Ces points peuvent également être évoqués de manière plus précise dans le
protocole de qualification.

2.2 Protocole de qualification

Il doit être rédigé de façon à bien définir la conduite de la qualification. Il

constitue le premier relais du plan directeur de validation et s’applique à la
qualification d’un équipement.
Même si il est possible de grouper l’ensemble des 3 phases de qualification (QI,
QO, QP) au sein d’un même protocole, la démarche de qualification étant un
processus de « découverte » de l’équipement, il semple plus pertinent de rédiger
un protocole par phase.
Il devra comporter à minima les chapitres suivants :

- Présentation générale du matériel concerné : identification (numéro de

série, marque, modèle, numéro d’identification interne), origine (achat,
transfert), localisation et domaine d’utilisation prévue ;
- Responsabilités : chef de projet, chef de projet utilisateur… ; ce chapitre
permet de définir qui fait quoi ; la qualification d’un équipement est une
démarche engageant les compétences d’une équipe pluridisciplinaire
conduite par un chef de projet. Il est impératif que chaque membre de
cette équipe connaisse les tâches et responsabilités qui lui seront
confiées, et que cet état de fait soit formalisé par une fiche de prise de
connaissance ;
- Contexte de la qualification : rappel de la phase de qualification couverte
par le protocole ainsi que le type de qualification (prospective,
rétrospective, complète ou partielle, initiale ou requalification) ;
- Référentiels applicables : il s’agit de citer l’ensemble des documents
internes et externes utilisés dans le cadre de la qualification : textes
réglementaires, plan directeur de validation, procédures internes, cahier
des charges, analyse de risque, documentation fournisseur, rapport de
qualification de la phase précédente le cas échéant… ;
- Tests à réaliser : présentation des différentes fonctionnalités de
l’équipement qui seront testées à l’occasion de la qualification et
référence des fiches de tests utilisées. Ces fiches doivent détailler les
tests à réaliser ainsi que les critères d’acceptation ;
- Gestion des incidents : description des modalités de traitement des
incidents. Il faudra en particulier citer l’existence d’une fiche spécifique
permettant la description du dysfonctionnement, les modalités
d’évaluation de la criticité de l’incident, les modalités de suivi de la mise en

40
 place d’une action corrective pour chaque dysfonctionnement détecté, et
les modalités de vérification de chaque action corrective mise ne place ;

2.3 Fiches de tests

Ces documents sont en lien direct avec le protocole dont ils dépendent ; Ces
fiches vont décrire pas à pas les tests à réaliser et chacune d’entre elles sera
référencée de façon univoque et comprendra :

- Les références du protocole auquel elles se rattachent ;

- La description de l’objectif des tests ;
- Les critères de succès ou d’acceptation des tests ;

Ces derniers permettront de conclure sur la conformité globale de la fiche après

exécution des tests. La fiche doit fournir aussi les instructions nécessaires au
bon déroulement du test (par exemple, description des pré requis au test), les
résultats attendus (ou critère d’acceptation) et servira de recueil des données
brutes : résultats obtenus, date et visa (exécutant, témoin), interprétation de
conformité, commentaires éventuels tels que le renvoi à des données brutes
annexées à la fiche de tests ou la référence d’une fiche d’incident.

2.3 Fiches de tests

Ces fiches d’incident permettant la traçabilité de chaque dysfonctionnement

détecté. On y relèvera une description de l’incident, une évaluation de la criticité
selon des modalités prédéfinies, une description de l’action corrective ainsi que
la décision de la nécessité d’une vérification de son efficacité et , le cas échéant,
la référence de la fiche de test servant de support à cette vérification.
Afin de conserver le lien entre fiche d’incident et fiche de test, la référence de
cette dernière ainsi que le numéro de l’étape à l’origine de l’incident seront
reportés sur la fiche correspondante.
Une traçabilité correcte de la fiche d’incident est d’autant plus sensible que la
résolution de l’incident peut faire appel à des compétences externes, celles du
fournisseur par exemple.

2.4 Rapport de qualification

Comme nous l’avons évoqué précédemment, la fin d’exécution de chaque protocole

ou d’un ensemble de protocole doit déclencher la rédaction d’un rapport. Ce
document devra présenter au minimum un résumé des résultats obtenus, une
analyse, et une conclusion (interprétation globale de conformité compte des

41
résultats obtenus, incluant éventuellement des recommandations relatives à des
actions correctives à long terme.

2.4 Procès-verbal de qualification

Ce document établit le statut de l’équipement d’après les conclusions du ou des

rapports de qualification. Il précise le cas échéant les restrictions ou les plages
autorisées d’utilisation du matériel du matériel et fait apparaître la date de
requalification.
Ce procès verbal doit être disponible pour tout utilisateur de l’équipement, soit
en étant directement apposé sur l’équipement, soit en étant placé dans le cahier
de suivi ou « logbook » de celui-ci.

42
3. OPTIMISATION DES PARAMETRES DE PRODUCTION

3.1 Détermination de la came de surremplissage

La came sera calculée suivant les caractéristiques habituelles du granulé, à partir

de son volume vrac (V0), au moyen des formules suivantes :
Dans un premier temps, et à partir des analyses granulométriques, il faut obtenir
la densité vrac du mélange à partir de sa valeur de V10 :
masse testée
densité =
V10

Avec la masse en grammes et le volume en millilitres.

Puis on détermine le volume de poudre correspondant à la masse d’un comprimé :

masse du comprimé
Volume =
densité

Si la masse est en milligramme, le volume sera en mm3

Enfin on va déterminer la hauteur de poudre correspondant au volume en
utilisant des dimensions de comprimés en millimètres. Le volume correspondant à
la flèche du comprimé est considéré ici comme négligeable.

- Pour des comprimés ronds, on utilise le diamètre du comprimé :

4  Volume
Hauteur =
  Diamètre2

- Pour des comprimés rectangulaires ou carrés :

Volume
Hauteur =
longueur  l arg eur

- Pour des comprimés oblongs ou ovales : utiliser la précédente équation,

considérant que la section du comprimé peut-être assimilée à un rectangle
pour le calcul.

- Pour des comprimés triangulaire

2  Volume
Hauteur =
base  hauteur

43
La came à utiliser pour les premiers essais sera égale à deux fois la valeur
trouvée, arrondie à la valeur la plus proche par excès. Par exemple, si la hauteur
calculée est de 5.6 mm, on utilisera une came de 12.

3.2 Détermination de la cadence de la machine (12)

La cadence optimale de la presse sera déterminée en fonction de la capacité à

obtenir la plus faible variation du remplissage avec la came de surremplissage
préalablement choisie. Suivant les machines à comprimer, cette variation de
remplissage est affichée différemment et les critères d’acceptation sont
différents (en général entre 7 à 10% pour les presses régulant sur la force, et
moins de 1 % pour les presses régulant sur un déplacement):

Si, avec la came choisie, il n’est pas possible d’obtenir une valeur inférieure à la
cible, la came de surremplissage supérieure sera choisie, ou la cadence réduite.

Tous les tests suivants devront être réalisés à la cadence déterminée.

Si, au cours de la qualification, il s’avère nécessaire de modifier cette cadence,
les tests déjà réalisés devront être répétés à la nouvelle cadence.

3.3 Détermination du couple précompression / compression

Lorsque la presse à comprimer possède deux rampes (double sortie), les tests ci-
dessous peuvent réalisés sur une seule rampe et la valeur de précompression
choisie ensuite vérifiée sur la 2ème rampe :

Dans un premier temps, on vérifie que la masse des comprimés est dans les
spécifications et proche de la cible.

Puis on fait varier la force de précompression et la force de compression de

manière à balayer la plage possible des couples précompression/compression. Il
faut réaliser un minimum de 4 forces de précompression différentes et de 5
forces de compression différentes par force de précompression.

Pour chaque couple précompression / compression, on mesure la dureté, son CV

et l’épaisseur sur 10 comprimés.
A partir de ces résultats, on peut tracer une courbe de la dureté en fonction de
la force de compression pour chaque force de précompression et un graphique du
CV des duretés pour chaque force de précompression.

44
Ces graphiques permettront de déterminer le meilleur couple force de
précompression / force de compression. Les valeurs retenues devront être
comprises dans la partie linéaire de la courbe de dureté, avant le plateau (valeurs
à partir desquelles la dureté n’augmente plus avec l’augmentation de la force de
compression) pour permettre d’obtenir la valeur de dureté la plus proche de la
cible (généralement la valeur médiane de la spécification de dureté du produit
incluse au niveau du dossier de lot).

Idéalement, le ratio force de précompression / force de compression devrait

rester inférieur à 40 %. Si ce n’est pas le cas, on peut essayer de diminuer la
cadence de compression.

Si la presse possède deux rampes, il est intéressant de réaliser une courbe de la

dureté en fonction de la force de compression, pour vérification, sur la seconde
rampe de la machine, à la valeur de précompression déterminée sur la première
rampe.
Dans ce cas, le test sera déclaré conforme si les courbes des deux rampes sont
superposables.

3.4 Détermination de la pénétration optimale du poinçon supérieur à la

précompression et à la compression

Le but de ce calcul est de vérifier si la hauteur de pénétration des poinçons

supérieurs permet une cinématique identique entre le poinçon supérieur et
inférieur. Lorsque ce n’est pas le cas, la répartition des forces à l’intérieur du
comprimé n’est pas symétrique et peut entraîner un clivage ou un collage avec
des produits sensibles. Le réglage symétrique permet également de répartir
équitablement le travail sur les poinçons supérieurs et inférieurs et, par
conséquence, de limiter leur usure.

La machine doit être réglée à la masse et à la dureté cibles.

Pour calculer la pénétration théorique du poinçon à la précompression, on utilise

l’équation suivante :

h − EP
Pénétration du poinçon à la précompression =
2

Avec h = hauteur de remplissage et EP = entrefer à la précompression

45
Puis, pour la compression, on utilise l’équation suivante :

e − EC
Pénétration du poinçon à la précompression =
2

Avec e correspond à l’épaisseur du précomprimé et EC à l’entrefer à la

compression.
L’entrefer est la distance entre les poinçons haut et bas au moment de la
compression (on l’appelle aussi hauteur d’âme ou hauteur de compression).

Pour vérifier ces hauteurs, on applique ensuite les pénétrations calculées ci-
dessus et on détermine à nouveau la courbe de compression à la précompression
optimale déterminée. Si l’on observe une amélioration de la facilité à obtenir de
la dureté ou une augmentation de la plage utilisable, ce réglage sera validé sinon
le réglage d’origine de la pénétration du poinçon supérieur sera restauré (en
général 2.5 mm à la précompression et 1.5 mm à la compression).

3.5 Détermination de la vitesse optimum des distributeurs (13)

Le test s’effectue avec le distributeur standard de la machine.

La machine étant réglée (masse cible et forces cibles) :

On fait varier la vitesse du/des distributeur(s) entre la valeur minimum et la

valeur maximum. Pour chaque rampe de la machine et à chaque vitesse
distributeur :
- On réalise une masse sur 20 comprimés et on recible si nécessaire pour
chaque point
- On note la force de compression et son coefficient de variation
- Puis on réalise un test d’UDM, dont on note le coefficient de variation

La valeur optimale de la vitesse du distributeur est un compromis entre la

variation de la force de compression et la valeur du CV de l’UDM.

46
3.6 Détermination de la tolérance et de l’hystérèse (courbe de linéarité)

3.6.1 Principes théoriques et exigences réglementaires

Cette courbe va nous permettre de calculer les paramètres de

tolérance et d’hystérèse ; Pour ce qui est de la tolérance, les limites que
nous fixeront sont celles définies par la pharmacopée (uniformité de
masse), mais pour ce qui est de l’hystérèse, cela va dépendre des limites
de masses moyennes que le laboratoire veut tenir ; Rien n’est précisé en
effet sur ce point dans les textes réglementaires.
Le laboratoire pour lequel je travaillais se base sur un texte de 1981, et
qui propose les limites suivantes en fonction du poids des comprimés :

Masse (mg) Borne de réglage Borne de rejet

(%) (mg)
< 80 1,9 2,5
80 à 250 1,4 1,9
> 250 1,2 1,4

Sans détailler les calculs ayant permis d’arriver à ces propositions, le

principe est que si un process est assez capable pour tenir les écarts de
masse proposés, la probabilité de retrouver des T1 dans la production
conforme sera elle-même très faible. C’est en quelque sorte de la MSP à
l’envers. Cependant, les progrès technologiques permettent aujourd’hui
de garantir l’absence totale de T1 (voir plus avant) dans la production.
Les dossiers d’AMM ayant été rédigés en intégrant ces limites, il était
difficile de revenir sur ce point et ces écarts maximum ont été
conservés (d’autant que nous étions capables de les tenir).

Pour ce qui est de la tolérance, elle est calculée pour que la presse
éjecte le comprimé dès que leur poids atteint celui d’un T1 :

Forme pharmaceutique Masse moyenne Ecarts limites en

pourcentage de la
masse moyenne (T1)
Comprimés non enrobés et 80 mg ou moins 10
comprimés pelliculés plus de 80 mg et moins de
7,5
250 mg
250 mg ou plus 5

47
Pour le test d’uniformité de masse (dont le tableau ci-dessus est
extrait), la pharmacopée (14) préconise la pesée de 20 comprimés
prélevés au hasard et le calcul de la masse moyenne: le prélèvement
satisfait à l’essai si la masse individuelle de 2 au plus des 20 unités ne
s’écarte de la masse moyenne d’un pourcentage plus élevé que celui qui
est indiqué dans le tableau (T1), et si la masse d’aucune unité ne s’écarte
de plus du double de ce pourcentage (T2).

L’enjeu de la courbe de linéarité est de calculer les paramètres qui

permettront à la presse de ne pas sortir des limites de masse moyenne
préconisées, et d’éjecter les éventuels T1/T2 afin de ne pas les
retrouver dans la production conforme.

3.6.2 Détermination des tolérances

Cette étape permet de vérifier la linéarité de la fonction

mathématique :
Force de compression = f (Masse).
Et, à partir de cette relation, de calculer les tolérances de la presse,
c’est à dire de déterminer à partir de quelles valeurs de force, la presse
éjectera les comprimés produits.

Le calcul des tolérances de la presse consistera à calculer quelles sont

les valeurs de force correspondant aux tolérances T1 et T2.
L’assimilation de la relation Force de compression = f (Masse).à une
droite de type Y=ax+b sera considérée comme acceptable si le
coefficient de détermination R² de cette relation est supérieur ou égal
à 0,97.

Mesures à réaliser :

La machine doit être chaude (pour éviter les perturbations dues à la

dilatation des poinçons), et la masse réglée sur la cible.

Les bornes de l’étude de tolérances doivent être au minimum de (Cible -

T1) à (Cible + T1), et si possible (Cible - T2) et (Cible + T2) si l’on peut
obtenir physiquement ces réglages. En effet suivant les produits et les
machines, les valeurs –T2 et +T2 peuvent ne pas être atteintes : une
masse trop faible peut entraîner une dureté trop faible des comprimés
pour qu’ils puissent être manipulés et, inversement, une masse trop

48
importante peut entraîner une force de compression supérieure à la
limite de la surcharge des poinçons.

Le test consiste à enregistrer des valeurs de force pour des valeurs de

réglage de masse réparties le plus régulièrement possible entre la borne
minimum et la borne maximum : on effectue les tests en commençant
par la valeur de force la plus basse et en remontant vers la valeur de
force la plus haute, sans revenir en arrière. Il faut laisser la machine se
stabiliser au moins 3 min avant de prélever les comprimés
correspondants à chaque mesure (se repérer au % de variation de la
force de compression sur l’écran de contrôle).

Le nombre de valeurs mesurées n’est pas limité mais dépend de la plage

de compression. Les valeurs des masses ne sont pas nécessairement des
nombres « ronds » mais seront régulièrement réparties entre les deux
bornes de l’étude, avec environ le même nombre de valeur entre la
valeur de la borne basse et la cible et entre la cible et la valeur de la
borne haute. Un nombre de 13 valeurs est considéré comme optimal. Un
nombre de valeur inférieur à 7 est considéré comme insuffisant. Si
possible, il faut effectuer un test proche des valeurs « sensibles » : -
T2, -T1, Cible, +T1 et +T2.

Exemple, pour des comprimés de masse nominale 200 mg, T1 vaut 7.5 %
de la masse cible, soit 15 mg et T2 vaut 15 % de la masse cible, soit
30 mg.
Les points testés seront aux alentours de 170 mg (Cible –T2), 185 mg
(Cible –T1), 200 mg (Cible), 215 mg (Cible +T1), et 230 mg (Cible +T2).
Les valeurs de masse moyenne recherchées seront donc respectivement
de 3,40 g – 3,70 g – 4,00 g – 4,30 g et 4,60 g (les mesures sont faites
sur 20 comprimés). Entre chacun des points testés, on essaiera de
placer deux points d’essais complémentaires, par exemple 3,50 g et
3,60 g – 3,80 g et 3,90 g – 4,10 g et 4,20 g – 4,40 g et 4,50 g.

Pour tracer la courbe de la force de compression en fonction de la

masse des comprimés il faut calculer par régression linéaire les
coefficients a et b de la relation « Force de compression = f(Masse) »,
ainsi que le coefficient de détermination R².

49
Équation: Force = a × Masse + b, avec :

 i =1   i =1  i =1 
  
n XY  −  X  Y 
 n   n  n 
Coefficient a = 2
 i =1   i =1 
 
n X ²  −  X 
 n   n 

 i =1  i =1   i =1  i =1 
 
 n  n
   
 Y  X ²  −  X  XY 
 
  n  n
 

Coefficient b = 2
 i =1   i =1 
 
n X ²  −  X 
 n   n 
 i =1
  i =1  i =1 
2
  
n XY  −  X  Y 
 n   n  n 
R =
  i =1   i =1     i =1   i =1  
2 2

     
  n     n

  
 n X ²  −  X    n Y ²  −  Y  
  n 
  n  


n = nombre de valeurs en X
Xi = valeurs de masse
Yi = Valeurs de force

Si ce coefficient R² est supérieur à 0,97, il est alors possible de

calculer la tolérance.

Remarque : Si le coefficient de détermination est inférieur à 0,97, il

faut vérifier l’étalonnage et le bon fonctionnement mécanique des
capteurs de la presse. Si aucune amélioration n’est apportée, on peut
réduire les bornes de l’étude de T2 à T1. Si le coefficient reste
inférieur à 0,97, la presse n’est pas qualifiable en l’état. Pour y parvenir,
les améliorations sont à rechercher sur les points suivants :

- Machine froide. Pour une détermination optimale des tolérances, la

machine doit être chaude. Sinon, le test peut être faussé par la
variation de longueur des poinçons.
- Force de compression inadaptée. On ne comprime pas dans la partie
linéaire de la relation force – dureté.
- Problème de la presse elle même : sphères des compensateurs, jeux
divers, usure de l’outillage
- Plage de compression inadaptée

50
Une fois les coefficients obtenus, on peut alors calculer les forces
correspondantes à la masse cible, aux masses -T1 et +T1 au moyen de
l’équation « Force de compression = f(Masse) »:

- Force (Cible) = a × Masse (Cible) + b

- Force (-T1) = a × Masse (-T1) + b
- Force (+T1) = a × Masse (+T1) + b

On pourra alors déterminer la tolérance qui est définie telle que :

Force (+ T1 ) − Force (Cible )

Tolérance ( Force calculée ) =  100
Force (Cible )

A la tolérance Force calculée par l’équation ci dessus, il faut retrancher

une marge restrictive de 5% qui correspond à l’écart maximal toléré sur
la précision des jauges de contrainte.

3.6.3 Optimisation de la régulation, détermination de l’hystérèse

La détermination du statisme du régulateur (zone de non régulation de

la « masse » = « hystérèse ») se fera grâce aux équations et valeurs
déterminées au paragraphe ci-dessus :

L’hystérèse sera déterminée à la moitié de la limite de réglage de la

presse.

Masse du Limite de Hystérèse

comprimé réglage (%) (%)
≤ 80 mg ± 1,9 ± 0,95
> 80 et ≤ ± 1,4 ± 0,70
250 mg
> 250 mg ± 0,9 ± 0,45

Comme pour les calculs de tolérances ci-dessus, on peut déterminer, en

utilisant les masses de comprimés correspondantes aux limites
d'hystérèse supérieures et inférieures, les forces correspondantes à
ces masses. Ainsi obtient-on l'hystérèse de la force de compression en
pourcentage.

51
3.6.4 Calcul du paramètre d’ajustement de l’écartement des galets
en fonction de la dilatation des poinçons

Pour calculer la valeur de ce paramètre, il est nécessaire de procéder

machine froide après un temps d’arrêt d’au moins 8 h (temps nécessaire
au refroidissement total de la presse).
Dans un premier temps il faut régler la presse sur la masse cible puis
noter les valeurs de compression et de hauteur d’âme.
Puis il s’agit de faire tourner la presse pendant 3 heures, en régulation
primaire.
Après les 3 h de fonctionnement, il faut corriger la masse si nécessaire
de manière à retrouver exactement la masse de départ.
Enfin on modifie la hauteur d’âme de compression pour retrouver
exactement la force cible du début, noter la nouvelle hauteur d’âme de
compression.
La valeur du paramètre 97 correspond à la différence entre la hauteur
d’âme initiale et la hauteur d’âme finale.

3.6.5 Vérification du pas et du respect de l’hystérèse

Le pas correspond à l’amplitude avec laquelle la presse va remonter ou

abaisser la came de dosage à chaque régulation (boucle d’asservissement
de la régulation primaire):
Pour vérifier que cette amplitude (ajustable) permet à la presse de
revenir au plus vite dans son hystérèse en cas de dérive, on peut régler
la presse avec toutes les valeurs cibles trouvées précédemment
(vitesses distributeurs, précompression, compression, tolérances et
hystérèse), et passer en mode régulation primaire.
Puis on laisse tourner la presse deux minutes (stabilisation), et on
contrôle la masse (masse moyenne sur 20 comprimés).
Puis on calcule des valeurs de masse correspondant à Masse (Cible) ± (2
× Hystérèse) puis à Masse (Cible) ± (3 × Hystérèse).
Enfin on repasse en mode manuel pour faire varier la masse selon les
valeurs déterminées ci dessus, avant de repasser en régulation primaire.
On contrôle alors la masse après régulation en prenant soin de vérifier
le nombre de corrections effectuées et le temps maximum de retour.
La masse après régulation doit se situer à l’intérieur de l’hystérèse mais
n’est pas nécessairement égale à la masse de départ.

52
3. QUELQUES EXEMPLES PRATIQUES

3.1 Vérification des jauges

La vérification des jauges se fait à l’aide d’un capteur de force étalonné que l’on
va placer sous un poinçon spécial, amputé de sa partie active ce qui permet son
ajustement sur le capteur. Le poinçon est placé à l’apex du galet (que l’on repère
par l’intermédiaire du capteur de force en faisant tourner la tourelle jusqu’à
l’affichage de la force maximale).
Le test consiste à effectuer 10 points de mesure croissant (l’augmentation de la
contrainte se fait en resserrant les galets de compression) et 10 points de
mesure décroissants ; l’écart maximal doit être inférieur ou égal à 5%.
Les forces sont exprimées en kN.

Résultats :

Point Forces Forces (|F1- Point Forces Forces (|F1-

de relevées relevées F2|)/F2 de relevées relevées F2|)/F2
mesure (capteur (presse) mesure (capteur (presse)
étalonné) étalonné)
F1 F2 F1 F2
1 2.06 2.14 3.74% 11 22.31 22.37 0.26%
2 3.94 3.99 1.25% 12 20.2 20.07 0.64%
3 5.94 5.98 0.6% 13 16.79 16.98 1.11%
4 8.04 8.05 0.12% 14 14.66 14.95 1.97%
5 10.06 10.21 1.46% 15 11.88 12.1 2.62%
6 11.94 12.09 1.26% 16 10.10 10.28 1.75%
7 15.06 15.19 0.86% 17 8 8.1 1.25%
8 17.01 17.15 0.81% 18 5.92 6.04 1.98%
9 20.26 20.36 0.44% 19 3.97 4.07 2.45%
10 22.33 22.42 0.4% 20 2.19 2.27 3.52%

L’écart maximal constaté se trouve au niveau du point 1 (3.74%), et il est

inférieur aux 5% maximum autorisés ; L’équipement satisfait donc à l’essai.
Il n’est pas étonnant de trouver un écart maximal au niveau des points les plus
faibles, dans la mesure où les jauges qui équipent la presse sont capables de
mesurer des forces allant jusqu’à 100 KN ; la précision est donc moindre dans les
forces basses.

53
3.2 Tolérance et hystérèse

Les résultats exposés ci-dessous correspondent à des tests qui ont été
effectués à l’occasion de la QO d’une presse à comprimer ; Le format des
poinçons utilisé est un oblong L 8,5 x l 6 neutre sur les 2 faces, pour un poids
recherché à 125 mg ; Ces tests ont été effectués à l’aide d’un placebo :
Selon les principes évoqués ci-dessus, nous avons :

Limite haute T1+ : 134.375 mg (soit 2687.5 mg pour 20 comprimés)

Limite basse T1- : 115.625 mg (soit 2312.5 mg pour 20 comprimés)
Limite haute Hystérèse+ : 125.875 mg
Limite basse Hystérèse- : 124.125 mg

Masse des 20
Force (kN)
comprimés (mg)
10.15 2685
9.34 2642
8.79 2600
7.95 2542
7.3* 2494
6.41 2427
5.78 2377
5.32 2342
5.01 2311
* Cible

Courbe de linéarité :

54
L’équation obtenue Y= 0.0136x – 26.538 nous permet donc d’obtenir les valeurs
de tolérance et d’hystérèse :

Tolérance brute = 34.2%

Tolérance = 29.2 %
Hystérèse : 3.2%

3.3 Calcul du paramètre d’ajustement de l’écartement des galets en fonction

de la dilatation des poinçons

Les résultats ci-dessous ont été obtenus après réalisation de test de

compression effectués à l’occasion d’une QO avec un format oblong L 8,5 x l 6
neutre sur 2 faces, pour un poids recherché à 125 mg ; Ces tests ont été
effectués à l’aide d’un placebo :

Début de test Fin de test*

Temps 0 2H45
Masse 2.502 2.501
Compression 6.66 6.66
Hauteur d’âme 0.9 1
* après réajustement

Le paramètre d’ajustement de l’écartement des galets en fonction de la

dilatation des poinçons est donc à fixer à (1 – 0.9) soit 0.1 mm.

3.4 Vérification des paramètres de régulation

Les tests relatés ci-après ont été effectués à l’occasion d’une QO, à la suite des
tests de linéarité exposés plus avant (format oblong L 8,5 x l 6 neutre sur 2
faces, pour un poids recherché à 125 mg et sur placebo) ;
Il va s’agir d’observer le comportement de la presse dans un premier temps sans
régulation, puis en activant la régulation primaire et enfin avec régulation
secondaire :

3.4.1 Vérification dynamique sans régulation

Le but était donc de suivre l’évolution de la masse en fonction du temps

sans réglage opérateur ni régulation activée au cours de l’essai.

55
 La machine est froide au démarrage, et réglée au plus près du nominal
(125 mg), pour un fonctionnement d’environ 4 heures, à cadence
nominale (220 000 comprimés par heure) :

La température est machine est mesurée (en début et en fin de test) au

niveau de l’axe du galet de compression
20 comprimés sont prélevés toutes les 15 minutes, et leur masse
moyenne est relevée
La hauteur de remplissage doit rester constante (pas de régulation)
On trace la courbe f (temps) = masse et f (temps) = force

Résultats

N° de Temps Masse Température Hauteur de Force de

prélèvement moyenne (g) relevée remplissage compression
(mm) (kN)
c
1 0 min 2.506 21.7 ° 4.96 mm 6.66 kN
2 15 min 2.508 4.96 mm 6.66 kN
3 30 min 2.502 4.96 mm 6.80 kN
4 45 min 2.486 4.96 mm 6.84 kN
5 60 min 2.490 4.96 mm 6.97 kN
6 75 min 2.481 4.96 mm 7.11 kN
7 90 min 2.482 4.96 mm 7.19 kN
8 105 min 2.468 4.96 mm 7.19 kN
9 120 min 2.484 4.96 mm 7.26 kN
10 135 min 2.461 4.96 mm 7.29 kN
11 150 min 2.448 4.96 mm 7.58 kN
12 165 min 2.450 4.96 mm 7.51 kN
13 180 min 2.441 4.96 mm 7.50 kN
14 195 min 2.460 4.96 mm 7.77 kN
15 210 min 2.464 4.96 mm 7.98 kN
16 225 min 2.455 4.96 mm 8.00 kN
c
17 240 min 2.457 30.6 ° 4.96 mm 7.92 kN

56
 Masses moyennes
Cumul moyen
Masses moyennes en fonction du temps sans régulation Limite de règlage + (+1,4%)
Limites de rejet + (+1,9%)
Limite de règlage - (-1,9%)
Limite de rejet - (-1,9%)
Nominal (125 mg)

2,53
Masses moyennes 20 cps (g)

2,51

2,49

2,47

2,45

2,43
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240
Temps (min)
 Evolution de la force de compression
Evolution des forces en fonction du temps sans régulation Cumul moyen

9
8,9
8,8
8,7
8,6
8,5
Masses moyennes 20 cps (g)

8,4
8,3
8,2
8,1
8
7,9
7,8
7,7
7,6
7,5
7,4
7,3
7,2
7,1
7
6,9
6,8
6,7
6,6
6,5
6,4
6,3
6,2
6,1
6
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240

Temps (min)

58
Interprétation : comme on peut le constater sur la courbe des masses,
la presse va sortir de la zone de réglage au fur et à mesure de
l’évolution de la température ; Comme attendu, cette chauffe entraîne
la dilatation des poinçons et réduit donc l’espace inter poinçons,
engendrant une augmentation de la force de compression. Sans
régulation, la presse est incapable de revenir dans sa zone d’hystérèse.
En production et sans intervention de l’opérateur, les fractions 11, 12 et
13 auraient du être jetées (soient 165000 comprimés ou 20.625 Kg, ce
qui fait très cher si l’on considère le prix élevé des matières
permettant la fabrication de médicaments (et notamment le principe
actif)).
 3.4.2 Vérification dynamique avec régulation primaire (régulation sur les
forces)

Même test que précédemment mais cette fois en activant la régulation

primaire ; La presse doit donc maintenir une force constante, dans les
limites fixées par l’hystérèse.

Résultats

N° de Temps Masse Température Hauteur de Force de

prélèvement moyenne (g) relevée remplissage compression
(mm) (kN)
c
1 0 min 2.513 26.2 ° 4.77 mm 6.47 kN
2 15 min 2.508 4.80 mm 6.55 kN
3 30 min 2.506 4.80 mm 6.51 kN
4 45 min 2.495 4.84 mm 6.47 kN
5 60 min 2.505 4.86 mm 6.44 kN
6 75 min 2.504 4.84 mm 6.53 kN
7 90 min 2.498 4.81 mm 6.52 kN
8 105 min 2.501 4.81 mm 6.57 kN
9 120 min 2.488 4.79 mm 6.61 kN
10 135 min 2.477 4.79 mm 6.56 kN
11 150 min 2.481 4.79 mm 6.50 kN
12 165 min 2.479 4.82 mm 6.50 kN
13 180 min 2.477 4.81 mm 6.51 kN
14 195 min 2.472 4.82 mm 6.52 kN
15 210 min 2.476 4.80 mm 6.56 kN
16 225 min 2.465 4.77 mm 6.57 kN
c
17 240 min 2.484 37.5 ° 4.78 mm 6.50 kN

60
 Masses moyennes
Cumul moyen
Limite de règlage + (+1,4%)
Masses moyennes en fonction du temps avec régulation primaire Limites de rejet + (+1,9%)
Limite de règlage - (-1,4%)
Limite de rejet - (-1,9%)
Nominal (125 mg)

2,53

2,51
Masses moyennes 20 cps (g)

2,49

2,47

2,45

2,43
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Temps (min)
 Evolution de la force de compression
Evolution des forces en fonction du temps avec régulation primaire Cumul moyen

6,8

6,7

6,6
Masses moyennes 20 cps (g)

6,5

6,4

6,3

6,2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Temps (min)

62
Interprétation : comme on peut le constater sur la courbe des masses,
la presse ne sort de son hystérèse qu’au niveau du point 16 ; Comme
attendu, la presse régule en rabaissant la came de dosage et donc en
augmentant la hauteur de remplissage pour se rapprocher de la force
cible.
Quoiqu’il en soit et comme le montre la courbe des cumuls moyens de
masse, on note une diminution progressive du poids des comprimés, qui
est probablement du à l’élévation de la température et à la diminution
de l’espace inter poinçons. La presse est leurrée par ce phénomène et ne
se base que sur les forces pour « voir » les masses. Le graphique des
forces, que l’on peut comparer au précédent (sans régulation) montre la
stabilisation significative de ces dernières.
C’est tout l’intérêt de la régulation secondaire que de corriger ce
phénomène comme nous allons le vérifier.
3.4.3 Vérification dynamique avec régulation primaire (régulation sur les
forces) et secondaire (régulation sur la masse)

Même test que les tests précédents mais cette fois en activant à la foi
la régulation primaire et la régulation secondaire; La presse doit donc
maintenir une force constante, dans les limites fixées par l’hystérèse,
mais aussi un poids constant, grâce au testeur de masse positionné en
sortie de presse et qui via l’automate, doit pouvoir corriger une dérive
en jouant sur les galets de compression pour « leurrer » la régulation
primaire (technologie « galets »).
Remarque : lors de ces tests de QO, j’ai oublié d’activer certains
paramètres qui s’étaient réinitialisés avec l’arrêt du système de
commande presse la veille ; les six premiers points ont donc été
effectués sans ces paramètres de régulation. Cependant nous avons
décidé en accord avec le service de qualification de ne pas recommencer
le test mais de le poursuivre en augmentant le nombre de points ;
l’avantage de cette bévue, est qu’elle permet de mettre encore plus en
évidence tout l’intérêt des systèmes de régulations, puisque après une
dérive normale, la presse reprend le contrôle des masses et des forces
une fois les régulations activées, et se stabilise nettement comme cela
peut se voir sur le graphique de résultats
 Résultats

N° de Temps Masse Masse T° Hauteur de Force (kN)

prélèvement moyenne moyenne relevée remplissag
balance testeur e (mm)
(g) (g)
1 0 min 2.5 2.508 24.2 °c 4.84 mm 4.98 kN
2 15 min 2.503 2.64 4.84 mm 5.09 kN
3 30 min 2.494 2.626 4.83 mm 5.06 kN
4 45 min 2.473 2.496 4.80 mm 5.12 kN
5 60 min 2.476 2.482 4.80 mm 5.10 kN
6 75 min 2.464 2.472 4.80 mm 5.10 kN
7 90 min 2.475 2.496 4.84 mm 5.00 kN
8 105 min 2.476 2.490 4.85 mm 5.08 kN
9 120 min 2.471 2.473 4.84 mm 5.09 kN
10 135 min 2.463 2.468 4.82 mm 5.04 kN
11 150 min 2.476 2.492 4.86 mm 4.98 kN
12 165 min 2.484 2.494 4.88 mm 5.02 kN
13 180 min 2.485 2.486 4.88 mm 5.06 kN
14 195 min 2.481 2.484 4.90 mm 5.07 kN
15 210 min 2.480 2.486 4.90 mm 5.12 kN
16 225 min 2.47 2.482 4.88 mm 5.08 kN
17 240 min 2.472 2.480 4.88 mm 5.04 kN
18 255 min 2.487 2.472 4.92 mm 4.92 kN
19 270 min 2.472 2.482 4.90 mm 4.90 kN
20 285 min 2.485 2.470 4.96 mm 4.96 kN
21 300 min 2.486 2.492 4.96 mm 4.96 kN
22 315 min 2.490 2.490 4.92 mm 4.92 kN
23 330 min 2.483 2.498 36.4 °c 4.92 mm 5.06 kN

65
 Masses moyennes
Cumul moyen
Masses moyennes en fonction du temps avec régulation secondaire Limite de règlage + (+1,4%)
Limites de rejet + (+1,9%)
Limite de règlage - (-1,9%)
Limite de rejet - (-1,9%)
Nominal (125 mg)

2,53
Masses moyennes 20

2,51
cps (g)

2,49

2,47

2,45

2,43
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240 255 270 285 300 315 330

Temps (min)

Activation des
systèmes de
régulation
 Evolution de la force de compression
Evolution des forces en fonction du temps avec régulation secondaire Cumul moyen

6
5,9
5,8
5,7
Masses moyennes 20 cps (g)

5,6
5,5
5,4
5,3
5,2
5,1
5
4,9
4,8
4,7
4,6
4,5
4,4
4,3
4,2
4,1
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Temps (min)

67
Interprétation : comme on peut le constater sur la courbe des masses,
la presse va laisser dériver les masses avant l’activation des deux
systèmes de régulation ; Comme attendu, une fois ces systèmes activés
la presse régule en rabaissant la came de dosage et donc en augmentant
la hauteur de remplissage pour se rapprocher de la force cible.
Cependant j’ai fait une erreur de « pilotage » au moment de l’activation
des deux systèmes de régulation ; en effet, je n’ai pas reciblé à la
masse nominale, ce qui fait que la régulation primaire va rechercher la
force moyenne du moment où l’activation s’est faite (qui ne correspond
pas à la masse cible mais à la masse du point 6, soit la limite de réglage
ou à peu près). Or, la cible du testeur en ligne n’est quant à elle pas dupe
de cette erreur puisqu’elle se base sur la masse réelle des comprimés
(masse moyenne des 20 comprimés qu’elle pèse individuellement à
chaque test) ; Nous assistons donc à un conflit primaire secondaire,
avec la primaire qui va rechercher ses 5 kN à peu près, et la secondaire
qui va tenter de se rapprocher des 2.5 g (dont on restera assez loin, car
la régulation secondaire ne se fait qu’à petits pas, même si elle prime
sur la régulation primaire). Cependant, son action permet de revenir
vars un poids plus juste dans la mesure ou les 5 kN recherchés par la
primaire n’ont plus la même signification puisque les galets sont
progressivement écartés (et donc une même force correspond à plus de
poudre). Quoiqu’il en soit, le travail commun des deux systèmes de
régulation permet de rester dans une zone resserrée (malgré le conflit)
qui permet de se rapprocher tout doucement de la cible (au rythme de
la régulation secondaire) sans passer par la case « rejet » (évitant ainsi
les destructions).
V. CONCLUSION

Cette thèse n’est pas exhaustive et n’aborde que le point de vue du producteur ;
C’est pourquoi il a été peu question des paramètres sur lesquels il est possible de
jouer avant que le dossier d’autorisation de mise sur le marché ne soit déposé et
accepté par nos autorités (formulation, forme galénique, process).
L’augmentation de la concurrence, du coût des matières premières, de la main
d’œuvre, des investissements nécessaires pour produire dans des conditions
acceptables accroît la pression déjà forte sur le secteur de la production
souvent peu considéré et peu prestigieux au sein de notre industrie. Le
producteur doit produire plus, mieux, dans des délais de plus en plus courts et à
un coût le plus faible possible (15).
L’objet de cette thèse était donc de donner des pistes au producteur qui
travaille dans la fabrication de comprimés à l’aide de machines rotative.
Certaines pistes n’ont pas été ou peu évoquées mais sont des pré requis : état du
matériel, formation des opérateurs, qualité des matières premières. En ce qui
concerne l’état du matériel par exemple, il semble difficile de pouvoir produire
avec des poinçons dont la côte n’aurait pas été vérifiée et qui présenterait un
écart type trop important. En effet dans ce cas, les écarts de côte
entraîneraient des écarts de forces rendant impossible d’optimiser les
paramètres de régulation expliqués plus avant.
L’ensemble des paramètres cités dans cette thèse et notamment les paramètres
de tolérance et d’hystérèse, sont primordiaux dans la connaissance d’un couple
produit machine. Leur compréhension permet d’appréhender au mieux la
fabrication des comprimés sur presse et de comprendre lorsque quelque chose
fonctionne mal les différentes pistes qu’il faut explorer pour le résoudre. En
comprenant ce que « voit » la machine, on commence par réfléchir comme elle et
on peut identifier d’où vient le problème et ce qu’il implique pour la production
passée et future.
J’ai travaillé 3 ans en tant que responsable de production compression dans un
grand laboratoire pharmaceutique français, et j’y ai pris beaucoup de plaisir. Je
n’ai pas senti la pression car pour moi, tout était blanc ou noir. Je savais décider
vite car je connaissais mes machines et pouvais expliquer à mes responsables
Qualité voire au pharmacien responsable ce que signifiait chaque anomalie. D’où
vient cette masse improbable (en dehors des spécifications pharmacopée) et non
vue en temps réel ? Que cela signifie-t-il pour le reste de la production ?
Après avoir vérifié quelques points sur la presse et conduit quelques tests
simples (paramètre de tolérance, test d’éjection), je pouvais parfois affirmer
avec certitude que c’était une erreur de mesure par l’appareil de pesée,
simplement parce que je comprends le fonctionnement des machines et sait

69
qu’une presse est incapable de produire des comprimés en dehors des
spécifications de poids si son état et certains réglages sont conformes.
Pourtant, je ne compte pas les fractions jetées pour de mauvaises raisons, ou
pires les fractions réintroduites avec de mauvaises justifications. Parce que les
personnes qui décident ne s’étaient jamais intéressées à la technique.
Les procédures et la formation permettent de cadrer les hommes et le
management de faire respecter ces procédures et donc de cadrer la production.
Mais ceci n’est qu’une partie de la Qualité. La compréhension des machines et à
mon sens l’enjeu le plus important des producteurs de demain. Croire qu’une
qualification est éternelle et valide à vie une presse, croire qu’une qualification
est irréprochable parce qu’elle a passé avec succès une inspection est une
erreur ; Les documents sont parfois si lourds qu’il est souvent difficile de s’y
retrouver. Il faut savoir identifier les points critiques et les surveiller pour
éviter toute dérive. Le travail du pharmacien dans l’industrie pharmaceutique ne
se limite surtout pas à la rédaction et à la mise en application des procédures.
Sans comprendre les machines, on ne peut rien certifier.

70
VI. BIBLIOGRAPHIE

BIBLIOGRAPHIE

71
(1) A. Le Hir, Pharmacie galénique, Bonnes Pratiques de Fabrication des
médicaments, 8 ème édition, Massons éditions, 2006.
(2) E. Le vacher, Pharmacotechnie industrielle, ψ 41, 2ème édition, imt
éditions, 2006.
(3) Shayne Cox Gad, Production and processes, Pharmaceutical Handbook,
Willey Interscience éditions, 2008.
(4) Pharmacopée européenne 6ème édition, écoulement des poudres,
chapitre 2.9.1.6, Conseil de l’Europe, direction européenne de la qualité
du médicament, 2008.
(5) Pharmacopée européenne 6ème édition, volume apparent, chapitre
2.9.1.5, Conseil de l’Europe, direction européenne de la qualité du
médicament, 2008.
(6) J. Agalloco and F.J. Carleton, Validation of technical processes, in
forma health care edition 2008.
(7) SPC, contrôle et maintenance des outils de compression, Bulletin
technique, 2002.
(8) P. Danne, L. Grislain, T. Menard, Introduction à la formulation des
médicaments, quinzaine technologique d’Aquitaine, Institut de la
Garonne, référence web : http:\\www.QTA.fr, 20 mars 2007.
(9) S. Verrier, J.M. Barnauvrier, G. Baudeau, P. Grimaux, M. Lavignon, J.P.
Sarius, Processus de maintenance dans l’industrie pharmaceutique, STP
Pharma Pratiques, volume 18-n°1, pages 92-98, janvier/février 2008.
(10) A. Euzen, T. André, L. Fontaine, D. Guillebert, P. Menozzi, P. Michel, F.
Nacher, Guide de qualification d’un équipement dans les industries de
santé, STP Pharma Pratiques, volume 9, pages 212-224, mai/juin 1999.
(11) A. Bory, P. Polge, L. Pruvot, O. Reneau, C. Saint Quentin, Qualification
d’une presse à comprimer, STP Pharma Pratiques, volume 13-n°1, pages
139-134, mai/juin 2003.
(12) C. Ouvrard, Optimisation des paramètres de compression des procédés
de fabrication du site Merck Santé de Semoy, thèse d’exercice,
Faculté de pharmacie de Rouen, n° de soutenance 110351053, 2006.
(13) A. Perrin, La compression des poudres pharmaceutiques : étude des
différents paramètres de compression, thèse d’exercice, Faculté de
pharmacie de Lille, n° de soutenance 104499354, 2006.
(14) Pharmacopée européenne 6ème édition, uniformité de masse, chapitre
2.9.5, Conseil de l’Europe, direction européenne de la qualité du
médicament, 2008.
(15) G. Sheiber, Médicament : excellence industrielle et optimisation des
coûts, STP Pharma Pratiques, volume 15-n°6, page 439,
novembre/décembre 2005.

72
73