LES AMYLOSES

Dr KAHOUL FATIMA ZOHRA

PRATICIEN HOSPITALO-UNIVERSITAIRE
MEDECINE INTERNE
CHU DOUERA
LES OBJECTIFS

 CONNAITRE CEST QUOI UNE AMYLOSE

 CONNAITRE LES DIFFERENTS TYPES D’AMYLOSE

 SAVOIR DIAGNOSTIQUER UNE AMYLOSE

 CONNAITRE LES TRAITEMENTS DE CHAQUE TYPE DAMYLOSE

INTRODUCTION

 Longtemps considérée comme une maladie unique, l’amylose est aujourd’hui

reconnue comme la marque histologique d’un ensemble de maladies, les amyloses(3)
 Localisée ou généralisée touchant alors plusieurs organes
 L’amylose peut être héréditaire ou acquise
 Trente-six protéines peuvent provoquer ces dépôts extracellulaires d’amyloïde,
entraînant des dommages aux cellules et aux organes(4)
 On distingue les amyloses en fonction du type de la protéine à l’origine de la
formation des dépôts.
 Après la confirmation du dépôt amyloïde, la détermination du type de fibrilles
amyloïdes est cruciale pour orienter le traitement et éclairer le pronostic
 Ces dernières années sont marquées par des progrès importants dans les modalités
diagnostiques et la prise en charge thérapeutique des amyloses systémiques
DEFINITION

 Définies comme un ensemble de maladies ayant en commun l’accumulation

dans l’espace extracellulaire de certaines protéines anormales (amyloïdes)
sous une forme fibrillaire insoluble non dégradables qui se déposent et
envahissent progressivement les tissus et organes empêchant leur bon
fonctionnement
 Maladies du repliement protéique
 Ces protéines ont un aspect très caractéristique dit bêta- plissée
correspondant à leur repliement anormal
 Avant faisant partie des maladies de surcharge
 Actuellement sont les maladies du repliement anormal protéique
EPIDEMIOLOGIE

 Maladie rare
 L’incidence annuelle autour de 1 cas pour 100 000 personnes pour la totalité des500 nouveaux
cas /an : Centre national de l'amylose du Royaume-Uni
 Les données obtenues à partir de la base de données du National Amyloidosis Center du
Royaume-Uni ,qui est un centre de référence (6)
 11 006 patients ayant reçu un diagnostic d’amylose au cours de la période allant de 1987 à
octobre 2019(6)
 Le nombre de cas a augmenté de 670 % entre la période 1987-1999 et la période 2010-2019
 L'amylose systémique à chaîne légère (AL) reste le type le plus courant et représente 55 % de
tous les cas .
 Avec les progrès des thérapies ciblant les plasmocytes, la survie globale des patients atteints
d'amylose AL est passée d'une médiane de 18 mois chez les patients ayant reçu un diagnostic
avant 2005 à plus de 5 ans au cours de la dernière décennie(6)
EPIDEMIOLOGIE

Figure 1. Diagnostics de l'amylose sur

trois décennies et types d'amylose.(6)
Le panneau A montre les données de 11 006
cas d’amylose diagnostiqués de 1987 à
2019. Le panneau B montre les données
des 10 755 cas pour lesquels le type de
fibrilles a pu être déterminé avec
précision. AA désigne l'amyloïde A , la
chaîne légère AL, , l'ATTR associé à la
transthyrétine et l'ATTR de type sauvage
ATTRwt, , l'apolipoprotéine amyloïde A-𝙸
AApo1, la bêta 2- microglobuline amyloïde
Aβ2M, le fibrinogène amyloïde AFib, le
facteur chimiotactique 2 des leucocytes
amyloïdes ALect2, le lysozyme amyloïde
Alys(6)
EPIDEMIOLOGIE

 Les changements remarquables

 Baisse des cas d’amylose systémique amyloïde A (AA) , de 13 % de tous les cas
d’amylose diagnostiqués avant 2010 à 3 % au cours de la période 2016-2019,
 Augmentation : amylose acquise tardivement associée à la transthyrétine de type
sauvage (ATTRwt).
 L’incidence de l’amylose ATTRwt 3 % de tous les cas au cours de la période 1987-
2009 à 14 % au cours de la période 2010-2015 et à 25 % au cours des 4 dernières
années.
 Cette incidence croissante reflète une prise de conscience croissante de l’amylose
et reflète en particulier la reconnaissance du rôle de l’imagerie cardiaque
diagnostique, telle que l’imagerie par résonance magnétique cardiaque et la
scintigraphie osseuse réalisée avec l’utilisation d’agents tels que le pyrophosphate
de technétium-99. 3(6)
PHYSIOPATHOLOGIE

SOURCE :SENSIBILISATION A L’AMYLOSE ,LES AMYLOSES

PHYSIOPATHOLOGIE

DU REPLIMENT A L’AGREGAT SPECIFIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE
La formation d’un dépôt amyloïde fait intervenir plusieurs composants
CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE DES
AMYLOSES
 La classification actuelle de l’amyloïde dans la pratique médicale est basée sur le type de
protéine amyloïde.
 L'amyloïde est appelé A (pour amyloïde) suivi d'une abréviation du type de protéine :
AL (amyloïde dérivé de la chaîne légère d'immunoglobuline)
ATTR (amyloïde dérivé de la transthyrétine), etc.(8)
 Il existe 36 protéines reconnues précurseurs de l’amylose
 Les dépôts amyloïdes peuvent être localisés ou systémiques
 Des dépôts amyloïdes exclusivement localisés 19 types de protéines,
 14 types de protéines associés à l'amylose systémique.
 3 types de protéines (notamment AL/AH, amylose dérivée de la chaîne légère ou lourde
d'immunoglobuline, respectivement, ATTR, et amylose dérivée de la β 2 microglobuline ,
Aβ2M) peuvent survenir sous forme de dépôts localisés ou systémiques.(8)
 Acquises ou héréditaires
 Classification
Tableau Résumé de la protéine précurseur fibrillaire, de la cause sous-jacente, du
phénotype clinique des types amyloïdes les plus courants (5)

Type amyloïde Protéine précurseur Cause sous-jacente Organes les plus

fibrillaire fréquemment impliqués
Amylose AL Chaîne légère Dyscrasie des cellules B Reins, cœur, foie, NS
d'immunoglobuline périphérique, NS
monoclonale autonome, tissus mous,
système gastro-
intestinal
Amylose ATTR de type Transthyrétine de type Inconnu, associé au Coeur, tissus mous
sauvage sauvage vieillissement
Amylose ATTR Variante transthyrétine Mutation du gène TTR Coeur, NS périphérique,
héréditaire NS autonome, tissus
mous
Amylose AA systémique Amyloïde sérique A Conditions Reins, foie, rate, cœur
inflammatoires (<1 %)
chroniques
Amylose LECT2 LECT2 Inconnu Reins, foie
Amylose fibrinogène à Variante fibrinogène Mutation du gène du Reins, foie
chaîne Aα fibrinogène
Amylose AApoA1 Variante ApoA1 Mutation du gène Reins, foie, cœur
AApoA1
Lysozyme Variante lysozyme Mutation du gène du Foie, reins, tractus
lysozyme gastro-intestinal, peau,
glandes lacrymales et
salivaires4
Amylose de Gelsolin Variante de gelsoline Mutation du gène NS périphérique, NS
Gelsolin autonome, nerfs
crâniens, reins

AA = amylose amyloïde A sérique ; AL = amylose à chaînes légères ; ATTR = amylose à

transthyrétine ; LECT2 = facteur chimiotactique leucocytaire 2 ; NS = système nerveux.
CLASSIFICATION
Tableau en fonction du précurseur ,de la diffusion , des organes atteints

G : amylose
généralisée ; L :
amylose localisée ;
Pré : précurseur ;
Nomenclature
préliminaire.

Nomenclature et classification des amyloses(3)

CLASSIFICATION
Héréditaire ou acquise
CLASSIFICATION

LES TROIS TYPES D’AMYLOSE LES PLUS FREQUENTES

MANIFESTATIONS CLINIQUES

LA GRANDE SIMULATRICE

 Très hétérogène
 Il n'y a toutefois pas de signes cliniques véritablement spécifiques de l'amylose pour le
clinicien
 Divers symptômes cliniques résultant de lésions causées par des dépôts amyloïdes dans les
tissus et les organes atteints .
 Les dépôts d'amylose peuvent se constituer quasiment dans tous les tissus et organes
 Certaines amyloses sont totalement asymptomatiques / histopathologiques , fréquentes sont
de découverte fortuite
 D’autres types ,maladie localisée ou généralisée à l’origine de manifestations systémiques
rapidement évolutives touchant plusieurs organes pouvant être mortelles lorsqu’il s'agit
d’organes vitaux comme le cœur et le rein
 L’infiltration amyloïde des organes est généralement responsable d’un épaississement ‘une
organomégalie.
 Il n’existe pas de relation directe entre la quantité des dépôts et la toxicité
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LA GRANDE SIMULATRICE

 LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

MANIFESTATIONS CLINIQUES
LA GRANDE SIMULATRICE

 LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

Les manifestations cliniques de l'amylose systémique

Organe
Cœur

Rein

Foie

Atteinte gastro-intestinale

Système nerveux
périphérique et autonome
Œil

Tissus mous et autres

manifestations
MANIFESTATIONS CLINIQUES
LES AMYLOSES SYSTEMIQUES
L’atteinte cardiaque
 Principale cause de décès des amyloses AL
 Localisations des amyloses de la transthyrétine héréditaire ou sénile
 La manifestation la plus fréquente est La cardiopathie amyloïde
Cardiomyopathie restrictive
Symptômes caractéristiques :
La fatigue, l'essoufflement, l'orthopnée, la dyspnée paroxystique nocturne, l'intolérance à l'exercice et l'œdème périphérique
 Tableau d’insuffisance cardiaque globale
 Des troubles du de la conduction :BAV ,bloc de branche ,parfois choc cardiogénique et mort subite
 L’atteinte des petits vaisseaux
Claudication de la mâchoire, du mollet ou des fesses
L'atteinte de l'artère temporale (diagnostic différentiel une artérite à cellules géantes) .
 Symptôme d’angor avec pseudo infarctus à l’ECG contrastant avec une coronarographie normale
LES EXPLORATIONS
 L'échocardiographie
Aspect scintillant et granuleux et un épaississement des parois du cœur simulant une cardiomyopathie hypertrophique ou hypertensive.
Déformation longitudinale globale a une bonne précision dans la détection de l'atteinte cardiaque
 L’IRM cardiaque
Rehaussement diffus sous-endocardique tardif du gadolinium /un marqueur sensible de l'atteinte cardiaque, mais sa sensibilité n'est pas de 100 %, donc une IRM normale
n'exclut pas l'amylose cardiaque
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte rénale
 90% des amyloses AA, 50 % des amyloses AL

 Une néphropathie glomérulaire

Protéinurie non sélective supérieure à 500 mg/24 h
Un syndrome néphrotique ou qui peut être révélateur de la maladie .

 L’atteinte rénale peut évoluer vers l’insuffisance rénale

 Une augmentation de la taille des reins est rarement observée en

échographie ou en tomodensitométrie.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
LES AMYLOSES SYSTEMIQUES
L’atteinte neurologique
La neuropathie périphérique La neuropathie autonome

La neuropathie périphérique Dysmotilité intestinale (diarrhée ,constipation ,syndrome pseudo-

Progressive ,bilatérale et symétrique obstructif)
Siege :m embryes inferieurs Gastroparésie : vomissements récurrents
Manifestation :picotements ,engourdissements , douleurs. Dysphagie
Examen clinique :
Alteration de la sensibilité douloureuse et thermique ++ et tactile La dysfonction érectile

Les explorations Parésie vésicale

L’EMG confirme le diagnostic
L’EMG peut être normal (atteinte des petites fibres nerveuses ) le Hypotension orthostatique
diagnostic : la biopsie cutanée
Syndrome du canal carpien: compression du nerf médian ( amyloses
AL, ATTR et Aβ2M )
Se voit essentiellement dans l’amylose AL et certaines héréditaires
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte du tube digestif

 Atteinte des différents segments du tube digestif

 Macroglossie: quasi fréquente dans les amylose AL
 Glandes salivaires: syndrome sec, hypertrophie des glandes
 Œsophage: dysphagie due à la neuropathie végétative
 Estomac: douleurs épigastriques, vomissements, hémorragies
 Grêle/colon: troubles du transit: diarrhées, malabsorption, hémorragies,
ulcérations,
 perforations, nécroses ischémiques, pseudo obstruction
MANIFESTATIONS CLINIQUES

MACROGLOSSIE
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte hépatique

 Hépatomégalie
 Augmentation des PAL
 Rare: hypertension portale, cholestase majeure, insuffisance hépato
cellulaire,
 rupture spontanée
 Une augmentation des transaminases et de la bilirubine sont des signes
tardifs.

Imagerie: infiltration non spécifique du foie

MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte splénique

 Très fréquente sur le plan histologique

 Une splénomégalie
 Hypersplénisme en cas d’amylose AL
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte respiratoire

3 formes:
 Amylose du haut appareil respiratoire: Larynx (dysphonie)
 Amylose trachée bronchique: Toux , épaississement à la TDM, calcifications
 Amylose parenchymateuse: dyspnée de gravité variable , insuffisance
respiratoire
TDM THORACIQUE : nodules, atteinte interstitielle
ADP hilaires
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte cutané
 Surtout amylose AL
 Localisation Lésions :le visage , le tronc , la racine des membres
 Lésions : Pétéchies, purpura, papules, nodules, tumeur, plaques, bulles, aspect Lésions
Lichen amyloïde
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

L’atteinte osseuse et articulaire
 Amylose osseuse et articulaire:
 Dans les amyloses AL, ATTR, Aβ2m
 Atteinte mon articulaire / genou
 Le plus souvent poly arthropathie bilatérale et symétrique, raideur et asthénie
 Genoux / poignets / épaules / mains surtout MCP et IPP
 Epaules: dépôts para articulaires, aspect en épaulettes
 Fractures des os longs, tassements vertébraux et des signes compression
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

AUTRES ATTEINTES
TROUBLES DE LA COAGULATION
 Ecchymoses faciles et à un syndrome hémorragique sévère
 Un déficit acquis en facteur X , le déficit en facteur V et la maladie de von Willebrand
acquise .

 Le purpura périorbitaire est un signe classique de l'amylose AL et résulte d'une fragilité

vasculaire occasionnant des ecchymoses autour d’un ou des deux yeux, sans traumatisme
préalable spontanément régressives
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

AUTRES ATTEINTES
PURPURA PER-ORBITAIRE
MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES SYSTEMIQUES

MANIFESTATIONS CLINIQUES

LES AMYLOSES LOCALISEES

ORGANE
L'amylose localisée n'est généralement pas une maladie potentiellement mortelle
et évolue rarement vers une amylose systémique .
Les principaux défis sont de la différencier de l'amylose systémique et les
récidives locales sont fréquentes .

Peau
Périorbitaire
Pulmonaire et nasopharyngé
Gastro-intestinale
Voies urinaires
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Tableau : indices diagnostiques qui devraient faire suspecter une
amylose.
DIAGNOSTIC

3 étapes:
 Mise en évidence de l’amylose
 Caractérisation ou typage biochimique
 Déterminer son extension
DIAGNOSTIC

 Mise en évidence de l’amylose

EXAMEN HISTOLOGIQUE
DIAGNOSTIC
EXAMEN HISTOLOGIQUE
DIAGNOSTIC

 ROUGE CONGO :TRES SPECIFIQUE

Après bi réfringence et un POMME VERT OU JAUNE VERT EN LUMIERE POLARIS2E

dichroïsme
DIAGNOSTIC
CARACTERISATION DU TYPAGE HISTOLOGIQUE

Diagnostic de variété
 Typage crucial
 Stratégie ordonnée de collecte d’arguments cliniques, biochimiques,
histologiques et immunohistochimiques, génétiques
DIAGNOSTIC
CARACTERISATION DU TYPAGE HISTOLOGIQUE
DIAGNOSTIC
CARACTERISATION DU TYPAGE HISTOLOGIQUE

 Diagnostic de variété:
 Typage crucial
 Stratégie ordonnée de collecte d’arguments cliniques, biochimiques,
histologiques et immunohistochimiques, génétiques
DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

 Evaluation de l4atteinte d’organe

DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

 SCINTIGRAPHIE AU COMPOSANT P MARQUE

DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

 Evaluation de l’atteinte d’organe

DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

EVALUATION DE L’ATTEINTE CARDIAQUE

CARDIOMYOPATHIE AMYLOIDE
Dépistage
Echocardiographie
IRM Cardiaque
Scintigraphie au technétium
Pronostic
NT-ProBNP
Troponine
IRM Cardiaque
Echocardiographie
Scintigraphie au technétium
DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

EVALUATION DE LATTEINTE CARDIAQUE

DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

EVALUATION DE L’ATTEINTE CARDIAQUE

DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

EVALUATION DE L’ATTEINTE CARDIAQUE

DIAGNOSTIC
EVALUATION DE L’ATTEINTE D’ORGANE

EVALUATION DE L’ATTEINTE CARDIAQUE

DIAGNOSTIC

 FNS
 FROTTIS SANGUIN
 PONCTION + BIOPSIE OSSEUSE
DIAGNOSTIC

EVALUATION DE LATTEINTE RENALE

 PROTEUNERIE DES 24H

 BILAN RENAL
 BIOSPIE RENALE
DIAGNOSTIC

EVALUATION DE L’ATTEINTE NEUROLOGIQUE

 EMG
 BIOPSIE DES NERFS PERIPHERIPHERIQUES
DIAGNOSTIC

LES AUTRES MANIFESTATIONS

 CUTANE : Biopsie cutané

 Atteinte ORL :Examen ORL avec biopsie eventuelle
 Atteinte respiratoire :TDM/IRM THORACOBRONCHIQUE ,bronchoscopie avec
biopsie
 Atteinte digestive: Examen endoscopique avec biopsie
 Atteinte ophtalmologique :Examen ophtalmologique
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE AL
 BUT
Réduire au minimum le tôt de dépôt amyloïde
Excès de synthèse par rapport a l’élimination
 Traitement en référence aux modèles de traitement appliqués
Myélome multiple si prolifération plasmocytaire
Lymphome si prolifération lymphoplasmocytaire

 Les patients peuvent être stratifiés à risque en «ajustements» et «fragiles»

sur la base de paramètres clairement définis de l'adéquation à la
chimiothérapie à haute dose (figure 2).
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE AL
 BUT
Réduire au minimum le tôt de dépôt amyloïde
Excès de synthèse par rapport a l’élimination
 Traitement en référence aux modèles de traitement appliqués
Myélome multiple si prolifération plasmocytaire
Lymphome si prolifération lymphoplasmocytaire

 Stratification du risque
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE AL
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE AL
AUTO GREFFE DE CELLULES SOUCHES
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE ATTR HEREDITAIRE
GREFFE HEPATIQUE
 Pendant de nombreuses années, le seul traitement de
l'amylose ATTR a été la transplantation hépatique mais ce
n'est plus le cas.
 Diminue en importance en raison de son caractère invasif,
de la rareté des organes et du danger de progression
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE ATTR HEREDITAIRE

 L'objectif principal des nouveaux traitements

Ralentir ou arrêter la progression de la maladie

 Moyens
Stratégies de séquençage génétique
Stabilisation de TTR
Déplétion des dépôts amyloïdes existants
TRAITEMENT
TRAITEMENT DE L’AMYLOSE ATTR HEREDITAIRE
Les stabilisants du TTR
TRAITEMENT

 AMYLOSE AA
Traitement de la cause
TRAITEMENT
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
 La prise en charge optimale des liquides est vitale par les diurétiques
 Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque en l'absence de preuves est d'une importance
secondaire.
 Les antagonistes des canaux calciques sont contre-indiqués en raison de leur action ionotropique
négative et de leur interaction potentielle avec les fibrilles amyloïdes

 En présence d'une bradycardie symptomatique l'utilisation d'un stimulateur cardiaque peut être
intéressante.
 L’insertion d’un cardioverteur-défibrillateur implantable (DCI) peut être envisagée chez un patient
présentant une arythmie cardiaque maligne.
 L'hypotension symptomatique résultant de l'atteinte du système nerveux autonome peut nécessiter
l'administration de midodrine et/ou de fludrocortisone en association avec des mesures physiques telles
que le traitement par compression .
 Des médicaments améliorant les symptômes gastro-intestinaux.
 Un apport calorique adéquat est essentiel.
CONCLUSION

 Des progrès ont été réalisés dans l’identification des amyloses à fort potentiel
évolutif
 Des nouveaux traitements de l’amylose sont expérimentés
 Que reste-t-il pour l’avenir ?
◦ Meilleure connaissance de la physiopathologie
◦ Obtenir une clairance des dépôts déjà formés
◦ Evaluer de façon plus précoce la réponse d’organe aux traitements