Toxicité

hématologique
El ghord hatem CAMU
hatem.elghord@outlook.com
 Introduction

La toxicité hématologique est une toxicité fréquente,

visible quasi quotidiennement en pathologie médicale.

Heureusement à part quelques rares cas, étant donné le

nombre de cellules et la production rapide de ces
dernières ces intoxications passent inaperçues.
 Introduction 2
Les toxiques sont variés et peuvent atteindre de multiples niveaux:
– La moelle avec les cellules souches
• Atteinte génétique des C. (fabricat° C anormales)
• Atteinte du microclimat. (Mort C.)
• Atteinte des protéines: (product°de C. hémato. Retardés)
– Atteinte des cellules hématopoiétiques:
• Leucocytes avec anomalies enzymatiques
• Lymphocytes hyperactifs synthèse de leucocytes
• GR immatures.
• Thrombopénie acquises
– Atteinte de la fonction cellulaire
• Carboxyhemoglobine, methemoglobine

– Atteinte de l’hémostatse et de la coagulation.

Xenobiotiques pouvant induire une
aplasie medullaire immuno-médiée
La majorité des cas d’aplasie qui étaient identifiés
comme idiopatique(idiosyncrastique)sont due à un
destruction spécifique des progéniteur hématopoiétiques
CD34+.

Suit une exposition à un antigène stimulateur des cellules

T et des cytokines qui détruisent la cellule souche.

Ce qui résulte à une diminution dangereuse des taux

normaux de cellules matures: leucocytes, érythrocytes et
plaquettes.

La toxicité de la moelle par un métabolite intermédiaire

qui se lie aux protéines et à l’ADN.
 Molécules associées aux
aplasies An#thyroids
An#convulsants Propylthiouracil
Analgesiques
Carbamazepine
Acetaminophen Felbamate
Diure#cs
Acetylsalicylic acid Acetazolamide
Diclofenac An#-arrythmiques Metolazone
Dipyrone Tocainide
Indomethacin
Phenylbutazone An#histamines Environnement
Cime3dine Arsenica
Antibiotiques Benzenea
Adriamycina Cadmium
Azidothymidine An#platelets Copper
Chloramphenicol Ticlopidine Pes3cides
Daunorubicina Chlorpromazine
Mefloquine Clozapine
Penicillin An#-neoplas#cs
An#rheuma#cs An3metabolites
Gold salts Colchicine
Methotrexate Mustards
INTERFERENCES TOXIQUES DANS LA
FABRICATION DU GR

Atteinte de l’érythron:

–Atteinte de l’homéostasie:

• Immuno-allergique ( métaux: mercure)

–Inhibition de l’erythropoietine (altération du gène par le cadmium/inhibition de l’effet

par le Nickel):

• Clivage rapide de l’ADN

• Apoptose.
• Mort de la cellule érythrocytaire.

–Erythrocytose: cobalt inhibe phosphorylation oxydative (anoxie histotoxique)

 Hémoglobine anormale

Méthémoglobine:

–Ferrihemoglobine: oxydation Fe3+

–Conséquences : radicaux libres de l’Oxygène.

–Etiologies:

• Nitrites, nitrates, chlorates

• Médicaments: risordan

–Traitement: Antidotique
 carboxyhemoglobine
Elle est due à une liaison au monoxyde de carbone au lieu de l’O2

L’affinité de l’hémoglobine au CO est 200 à 300 fois celle de L’O2.

La présence de CO exclue le transport d’O2.

L’hémoglobine qui transporte l’O2 en présence de CO voit sa courbe de

dissociation se déplacer vers la gauche (hémoglobine avide d’O2).

Le CO se fixe aussi sur la myoglobine et les cytochromes interférants avec

la respiration cellulaire en augmentant les signes cliniques d’hypoxémie.

Etiologie: brasaireau, chauffe-eau: intox domestique

– Caves et cannaux d’évacuation: intox professionnels.
– Traitement: Oxygénothérapie à haut débit, caisson hyperbare.
 Sulfhemoglobine
C’est la fixation de L’ion HS- sur l’hemoglobine qui
sera transformée d’une façon irreversible en
sulfhemoglobine.
L’atome de souffre est probablement lié à l’anneau
porphyrique et non au niveau du site de fixation de
l’oxygène.
L’affinité à l’O2 de la sulfhemoglobine est 100 fois
diminuée par rapport à une hémoglobine normale.
Clinique: cyanose, hypoxémie
Traitement Oxygénation FiO2 =1.
 Hémolyse

Durée de vie du globule rouge = 120 J

–Hémolyse naturelle

–Ne dépasse jamais la capacité de régénération de l’érythron.

Si la destruction des globule rouge augmente

–Hémolyse pathologique > capacités des macrophages

endothéliaux.

–H. intravasculaire: hémoglobine et schizocytes

• Hémoglobinurie augmentation de l’haptoglobine.

 Arsenic
L’arsenic est un gaz qui n’a pas de couleur, pas d’odeur et n’est pas irritant.

Il est 2,5 fois plus dense que l’air.

Il est utilsé comme produit catalyseur dans l’industrie des semiconducteurs

et moins fréquemment dans la galvanisation.

Les signes cliniques apparaissent après une période de latence pouvant aller
jusqu’à 24 H après exposition au moins de 30 ppm:

– Céphalées, Malaise,
Dyspnée

– Douleurs abdominale, nausées vomissements, hépatomégalie, hémolyse,

insuffisance rénale aigue hémoglobinurique

– Mort.
 Arsenic
Des effets retardés peuvent se voir tels
•une aplasie,
•une atteinte cutanée
•des neuropathies périphériques.

Mécanisme d’intoxication:
fixation de l’arsenic avec son groupement sulfhydryl sur l’hémoglobine et des
protéines essentielles .

Autre mécanisme:
Dysfonctionnement de la pompe Na+/K+ ATPase dépendante.

Le traitement: Eviction de l’exposition.

Si gravité : Exanguino-transfusion afin de diminuer le taux d’arsenic.

Xenobiotics et Hémolyse Acquise

Immune-mediated
Type I: Drug-red cell complex; IgG triggers complement
Type II: Immune complex mediated; IgM triggers complement
Type III: True autoimmune response to red cell membrane

Nonimmune-mediated
Oxidants (next
slide) Nonoxidants
Arsine (AsH3)
Copper (Cu)
Lead (Pb)
Pyrogallic acid
Stibine (SbH3)
Microangiopathi
c (eg,
ticlopidine,
clopidogrel,
cyclosporine,
tacrolimus)
Venoms (snake, spider)
 Produits pouvant Causer Hemolyse
Oxidative chez le sujet Normal

Methylene blue
p-Aminosalicylic acid Naphthalene
Aniline Nitrites
Benzocaine
Nitrofurantoin
Chlorates Oxygen
Cresol Phenace3n
Dapsone
Phenazopyridine
Hydrogen peroxide
Phenol
Hydroxylamine
Pla3n salts
Isobutyl nitrite
Sulfonamides
En cas de déficit en G6PD
Enzyme qui sert u3liser le G6P
pour diminuer le taux de
glutathione en u3lisant la voie
NADH_NADPH.

Le déficit touche 6% de la
popula3on mondiale à des
degrés différents.
Produits qui Causent une Hemolyse chez des
Patients avec Deficiencit Class I, II, or III G6PD

Doxorubicin Nalidixic acid

Sulfanilamide
Phenylhydrazine
Naphthalene
Furazolidone Sulfapyridine
Primaquine Nitrofurantoin
Isobutyl nitrite Toluidine
blue Phenazopyridine
Sulfacetamide
Trinitrotoluene
Methylene blue
Sulfamethoxazole
 INTERFERENCES TOXIQUES
AVEC LES GRANULOCYTES
Leucopénie et agranulocytoses:

–Leucopénie <4000 e/mm3

–Agranulocytose < 500 e/mm3.

Etiologies:

–Antimitotiques:
antimétabolites, agents
alkylants
 Substances pouvant provoquer
une agranulocytose
Anticonvulsants An#rheuma#cs
Carbamazepine Gold Diure#cs
Phenytoin Levamisole Acetazolamide
Antiinflammatory agents Penicillamine Hydrochlorothiazide
Aminopyrine An#psycho#cs
Ibuprofen Clozapine Hypoglycemics
Indomethacin Phenothiazines
An#thyroid Chlorpropamide
Phenylbutazone agents Tolbutamide
Antimicrobials
Methimazole
BétaLactams Propylthiouracil
Cephalosporins Seda#ve-hypno#cs
Cardiovascular Barbiturates
Chloramphenicol agents
Dapsone Flurazepam
Hydralazine
Ganciclovir Lidocaine
Isoniazid Procainamide
Rifampicin Quinidine
Sulfonamides Ticlopidine
Vancomycin Vesnarinone
Subtances pouvants provoquer
des hémopathies malignes
Radiations

Hydrocarbures:
– Benzène
– Xylène toluène
Produits cytostatiques

Pesticides:
– Organochlorés
Butaduène

Styrène

Oxyde d’éthylène

Bois de crésote
 Coagulation
Désordres de la fibrinolyse entrainant
des thromboses

– Antineoplastics
Anthracyclines
L-Asparaginase
Mithramycin
Aprotinines:
kallilreine.
Coagulation factors:
acide amino
caproique
Cytokines
Erythropoietine
 Thrombopénies
Deux mécanismes essentiels: immuno allergiques ou toxiques.

Abciximab Heparin
Acetaminophen Indinavir
Aminoglutethimide Levamisole
Aminosalicylic acid Meclofenamic acid
Amiodarone Methyldopa
Amphotericin B Nalidixic acid
Carbamazepine Oxprenolol
Cimetidine Procainamide
Danazol Quinidine
Diclofenac Quinine
Digoxin Rifampin Tirofiban
Eptifibatide Trimethoprim-
Gold sulfamethoxazole
 Conclusion

La toxicité hématologique est une toxicité très fréquente à

la quelle il faut prêter une attention particulière.

Les produits toxiques sont partout

En plus il ya des terrains particuliers encore plus

sensibles.
TOXICITE
HEPATIQUE
El ghord hatem AHU CAMU
hatem.elghord@rns.tn
 Introduction
Pas de données épidémiologiques formelles sur
l’incidence et les causes d’atteinte hépatique liée à
un toxique.
On estime, en effet, qu’un grand nombre de cas
d’atteinte hépatique mineure passent inaperçus.
Il est admis, néanmoins, que les toxiques sont à
l’origine d’environ 10 % des insuffisances hépatiques
aiguës et de 5 % des ictères.
Aux États-Unis, la première cause
d’insuffisance hépatique nécessitant une
transplantation est toxique.
 Introduction et
épidémiologie
Sgro C &coll. Hepatology 2002 a recueilli sur 3 ans, tous
les cas symptomatiques déclarés de toxicité hépatique
dans une région française.

Il a retrouvé une incidence de 14/100 000 habitants/an un

ratio F/H de 0,9 < 49 ans et 2,6 > 50 ans,

hospitalisation 12 %

létalité 6 %.

Les principaux toxiques en cause sont: le paracétamol, les

antibiotiques, les psychotropes, les hypolipémiants et les
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
 Introduction (3)
Pour la majorité de ces toxiques, la prise en charge
est symptomatique.

Néanmoins, il existe des antidotes pour certains

dont il ne faut pas méconnaître l’intérêt et les
indications:

la N-acétylcystéine :intoxications le paracétamol,

la l-carnitine: les intoxications à l’acide valproïque

la desféroxamine :intoxications martiales.

 Mécanismes de toxicité et
vulnérabilité individuelle
Généralement, l’hépatoxicité est dose-dépendante donc prévisible,
apparaissant après un court délai (1—12 semaines) après exposition au
toxique.

Plus rarement, elle est idiosyncrasique, dose-indépendante et apparaît

avec une période de latence plus longue (jusqu’à 12 mois).

Le mécanisme des lésions hépatiques n’est pas unique, mais est

généralement spécifique du toxique en cause, avec une atteinte régio-
sélective du lobule hépatique.

Le mécanisme peut être :

– Cytolytique,
– Cholestatique
– Mixte.
 Mécanismes de toxicité et
vulnérabilité individuelle
Différents mécanismes moléculaires peuvent y conduire :

– Un mécanisme immunoallergique ou d’hypersensibilité (la phénytoïne, la

nitrofurantoine ou l’halothane) un délai, favorisé par réexposition et associé à une fièvre, une
éruption cutanée ou une hyperéosinophilie.

– Une toxicité mitochondriale ( l’acide valproïque ou les fortes doses de

tétracycline IV) est à l’origine d’une acidose lactique et d’une stéatose microvésiculaire

– Un ictère fébrile peut révéler une hépatite granulomateuse pseudosarcoïdosienne

– En réanimation, il ne faut pas méconnaître que l’un des causes essentielles
d’atteinte hépatique, après une intoxication aiguë:

• est le foie ischémique qui suit un épisode de bas débit périphérique (intoxication par un
cardiotrope),

• d’hypoxémie extrême (intox psychotrope avec dépression neurologique centrale) ou de

vasospasme (intoxication par la cocaïne).
 Mécanismes de toxicité et
vulnérabilité individuelle
La variabilité génétique explique une part importante de la susceptibilité,:
– le risqueLaecscrumdeetiolxliecitué
rà(polymo
sl’istoénrpmiazio deinchsezdlees alcaétyfleounrs cle#ntos n
hi sm e de l a N -a c éty lt ransférase 2)
h é p a # qu e so nt
• le taux de prothrombine (TP),
– Risque à l’irinotecan en cas de réduction des capacités de
glucuroconjugaison (maladie de Gilbert) .

• l’albumin
Les Ç hépatiques ont une grande capacité de récupération et d’adaptation,

• la
avec une variabilité également fonction de chaque individu et de son
e bilirubine totale et conjuguée.
terrain sous-jacent.

L’importance des lésions hépatiques n’est pas toujours proportionnelle

à l’amplitude de l’élévation des transaminases.

L’hépatotoxicité : significative lorsque

• perturbation du bilan biologique hépatique+ manifestations cliniques
(asthénie, anorexie, nausée, douleur de l’hypochondre droit, urines
foncées, encéphalopathie).
 Démarche diagnostique et
principes généraux du traitement
Aucun examen, y compris la biopsie hépatique n’est suffisamment
spécifique pour affirmer l’origine toxique d’une atteinte hépatique.

L’approche diagnostique reste donc basée sur :

– l’anamnèse
– le diagnostic différentiel d’une autre cause de lésion hépatique:
• infectieuse,

• auto-immune,
• métabolique
• hémodynamique .

Il est exceptionnel de devoir recourir à des examens sophistiqués de

laboratoire.
 Démarche diagnostique et
principes généraux du traitement(2)
Intoxication volontaire ou Exposition à un produit chimique,
accidentelle dans un contexte professionnel
ou domestique, peut aussi être à
– un médicament l’origine d’une toxicité hépatique.
(paracétamol, fer)

– un produit chimique – solvants à base de tétrachlorure de

carbone (CCl4),

• insecticide organochloré, – de phénol ou de nitrobenzène,

• raticide à base de
– des certains
dioxines
herbicides contenant
phosphore
– certains matériaux
plastiques utilisant des
• dérivés trivalents d’arsenic phtalates

– l’éthylène dichloré.
– est une circonstance usuelle de
découverte d’une hépatotoxicité.
 Démarche diagnostique et
principes généraux du traitement(3)
Dans d’autres situations, seul un interrogatoire méticuleux permet
de reconnaître une exposition à un toxique :
– à un produit délivré sans ordonnance,
– une préparation médicinale traditionnelle
– une phytothérapie.
– Au total, plus de 1000 produits disponibles sur le marché sont
potentiellement hépatotoxiques.
– Les herbes médicinales sont également souvent une cause cachée
d’hépatite toxique. Al-

Khafaji M. JCM 2000.

– d’élévation
1265 patients
destraités
ALAT par des3N.
à plus herbes chinoises, une incidence de 8 %

– L’agent responsable est difficile à identifier car plusieurs herbes actives.

Megharbane et coll. Réanimation 2007
 Critère diagnostique Hépatite cytolytique
Augmentation des ALAT > 2N
Augmentation des ALAT et Pal avec ALAT/Pal≥5
Principaux médicaments • Ofloxacine, norfloxacine,
Fluoxétine
Flucytosine • trovafloxacine
Acarbose Hépatite
• Furosémide • Oméprazole
cytolytique
• Halothane, isoflurane, enflurane • Paracétamol
Acide valproïque Herbes (Piper methysticum ou Paroxétine
AINS (Diclofenac) kava) Pentamidine
Hydralazine Pyrazinamide
Antiviraux
Isoniazide Ranitidine
nucléosidiques
• Ketoconazo • Rifampicine
Allopurinol le, • Rispéridone
fluconazole • Sertraline
Amiodaorone
, • Statines
Aspirine® • voriconazol
Sterptokinase
Baclofène e
Sulfasalazine
• Lisinopril
Bupropion Tétracyclines
• Losartan
Disulfiram Méthotrexate
Méthyldopa
 Hépatite cholestatique
Augmentation des Pal > 2N
Augmentation de la bilirubine conjuguée >2N
Augmentation des ALAT et Pal avec
ALAT/Pal≤2
Amoxicilline — acide
Clavulanique Irbesartan
Acide fusidique Mirtazapine
Chlorpromazine Estrogènes
Clopidogrel Phénothiazines
Contraception orale Stéroïdes anabolisants
Erythromycine Terbinafine
Herbes (Larrea tidentata ou Tricycliques
créosotier)
 Hépatite mixte
Augmentation des ALAT et Pal avec ALAT/Pal
de 2 à 5
Amitriptyline

Azathioprine Halopéridol
Captopril
Herbes (Teucrium chamaedrys)
Nitrofurantoïne
Enalapril
Phénobarbital
Carbamazépine Phénytoïne
Clindamycine Sulfonamides
Cloxacilline
Trazodone
Triméthoprime —
Cyproheptadine sulfamethoxazole
Diazépam Vérapamil
Flutamide
Prise en charge d’une hépatite
toxique
Symptomatique:
– Surveillance clinique
– Surveillance biologique rapprochée (enzymes
hépatiques, TP et facteurs de la coagulation).

1er arrêt du toxique en cause et la déclaration de

pharmacovigilance, s’il s’agit d’un effet secondaire.

Si défaillance hépatique grave:

– Contrôle hémodynamique
– PEC de l’oedème cérébral,
– PEC des infections et des hémorragies.
 Autres Mesures

Les techniques d’assistance hépatique extracorporelle.

(MARS) molecular absorbents recirculations system
n’élimine pas le toxique mais sert aux patients en attente de
transplantation hépatique.

L’hypothermie thérapeutique pourrait être bénéfique,

permettant une protection cérébrale et un ralentissement du
métabolisme lésionnel de certains toxiques, comme le paracétamol.

La corticothérapie
par voie systémique (prednisolone 40 mg/j) peut être également
discutée au cas par cas, après avoir écarté formellement une
étiologie infectieuse virale.
Prise en charge antidotique
La N-acétylcystéine (seul antidote dont l’intérêt thérapeutique
établi par des essais randomisés prospectifs pour l’intoxication par
le paracétamol).

Son mécanisme d’action

• antioxydant,
• anti-inflammatoire
• anti-apoptotique,
• Excellente tolérance = traitement essentiel au cours des
hépatites toxiques.

Il a ainsi été utilisé avec efficacité:

– le CCl4
– l’amanite phalloïde.
– Il a aussi été proposé dans de multiples autres indications toxicologiques.
La transplantation hépatique

Latransplantation hépatique orthoptique ou auxiliaire

demeure l’ultime recours.

Des patients intoxiqués par

– le paracétamol,
– l’ecstasy,
– le fer,
– l’amanite phalloïde,
– les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
– ainsi que par d’autres toxiques,
ont pu bénéficier de la greffe.
Hépatite aiguë au paracétamol

Le paracétamol est à l’origine d’une hépatite

cytolytique dose-dépendante bien connue.
Association à:
•Insuffisance rénale,
•Pancréatite aiguë,
• Coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD)
•Thrombopénie.
 Physiopathologie de
l’intoxication au paracétamol
La toxicité du paracétamol,

dans les 15 premières heures après ingestion, e

st dépendante de son métabolisme médié par les

cytochromes P450

la CYP2E1

La CYP3A4

en un
dérivé
hépatotoxiq
ue,
 Hépatite aiguë au
paracétamol
En grandes quantités, (dose importante de paracétamol )
saturation des voies métaboliques d’inactivation du
paracétamol (glucuro- et sulfoconjugaison).

Déplétion des réserves de glutathion cellulaire,

le NAPQI se lie de façon covalente aux protéines intracellulaires

(adduits) et aboutit à une nécrose hépatocytaire centrolobulaire.

La N-acétylcystéine administrée précocement a pour but de

prévenir les lésions hépatiques induites par la NAPQI en
produisant de la cystéine qui agit comme donneur de glutathion
 N Acétylcystéine: mécanisme d’action
Paracétamol
Métabolites Métabolite
inactifs toxique (4%)

Glucuro-
conjugués
Sulfoconjugués NABQI

Glutathion SH

Dérivés
inactifs
NABQI : N-acétyl-p-benzo-quinone
 N Acétylcystéine: mécanisme d’action
Paracétamol
£££
Métabolites Métabolite
inactifs toxique (>80%)

Glucuro-
conjugués
Sulfoconjugués NABQI

Glutathion SH
Sulfates SH
Dérivés inactifs

NABQI : N-acétyl-p-benz o-
N
q uin o ne
A c é tylcystéine
Hépatite aiguë au paracétamol

Si< 10 heures après l’ingestion = maximum de protection.

La N-acétylcystéine est indiquée au cours des intoxications

graves au paracétamol :

– (dose supposée ingérée ≥125 mg/kg),

– confirmées par le dosage de paracétamol interprété sur le nomogramme
de Rumack et Matthew (zones de toxicité possible ou probable).
Hépatite aiguë au paracétamol

– Le schéma habituel
d’administration, par voie
veineuse, est de 150 mg/kg en 1
heure, suivi de 50 mg/kg en 4
heures, puis de 100 mg/kg sur
16 heures.
– D’autres schémas ont été
validés: UK
– 100 mg/kg en 2 h,
– 200 mg/kg en 10 h
Hépatite aiguë au paracétamol
–Des réactions anaphylactoïdes peuvent survenir, surtout pendant
l’administration de la dose de charge.

–Elles sont souvent liées à une administration trop rapide de

l’antidote.

– Si le patient est vu au-delà de 24 heures ou si des signes d’hépatite

cytolytique sont déjà présents,
–la
deN-acétylcystéine peut être
300 mg/kg/24 heures utilisée
jusqu’à selon le même protocole, suivi
la guérison.

–paracétamolémie indétectable ;

–baisse significative des transaminases ;

–amélioration significative de tous les indices de fonction
d’organe (temps de prothrombine et INR, mais aussi
créatininémie, phosphorémie, pH artériel et lactatémie).
Hépatite aiguë au paracétamol
Pièges:

Les hépatites au paracétamol ne sont pas toujours

secondaire à un surdosage clair.

La possibilité d’une hépato- toxicité à dose

pharmacologique a été évoquée par certains auteurs.

Vulnérabilité individuelle particulière à l’égard du

toxique,

Ralentissement de la vidange gastrique,

Déplétion en glutathion ou une induction

enzymatique.

Le mécanisme lésionnel retardé du paracétamol est mal

documenté.
Hépatite aiguë au paracétamol
À l’admission, les critères prédictifs les plus utilisés pour la sévérité de
l’hépatite sont ceux du King’s Hospital :

– TP et facteur V (<10 %) est corrélé (se 90%)à une évolution défavorable.

– Une hépatite + créatininémie ≥ 300mol/l s’accompagne d’une survie de 25 %.

– 15 % des patients avec acidose métabolique et pH <7,30 survivent.

Plus récemment, la valeur des lactates, après ressuscitation initiale, a été

ajoutée aux critères d’O’Grady.

Lactatémie > 3 mmol/l, après remplissage, améliore la prédiction de non-

survie sans transplantation, (Se 76 % Sp 97 %) .(O’Grady Gastroenterology 1989/
Bernal Lancet 2002) .

– Hyperphosphorémie dans les 48—96 heures facteur prédictif de décès,

– Elévation des alpha-foetoprotéine est associé à la survie.

– L’âge (≥40 ans) et le degré d’encéphalopathie sont également inversement

corrélés à la survie.
Critères devant recommander le recours à une transplantation hépatique en cas
d’hépatite fulminante au paracétamol
Hépatite aiguë au paracétamol

Si insuffisance hépatique aiguë, la N-acétylcystéine

•réduit la mortalité
• Réduit l’aggravation de l’encéphalopathie hépatique, même si
son mécanisme d’action n’est pas encore bien compris.

En attente de transplantation hépatique, les thérapeutiques

pharmacologiques sont:
• améliorer le débit sanguin hépatique sans aggraver la vasoplégie
périphérique,
•reconstituer les réserves de glutathion intracellulaire,
•neutraliser les radicaux libres produits
•rééquilibrer la balance cytokinique locale.
Hépatite alcoolique aiguë
La forme typique d’hépatite alcoolique aiguë réalise un tableau
• subaiguë fébrile
• ictère
• hépatomégalie douloureuse (50 % des cas).
Elle peut également être asymptomatique ou
• responsable d’une décompensation d’une cirrhose éthylique
sous-jacente (40 % des cas),
• avec ses complications habituelles
••encéphalopathie,
• syndrome hémorragique
ascite.
Hépatite alcoolique aiguë
Biologie:
– Les transaminases rarement 300 UI/L,

– avec un rapport ASAT/ALAT supérieur à 2.

– L’hyperbilirubinémie peut être très

marquée,
– atteignant 300—500 UI
– des glutamyltransférases (GT) >phosphatases alcalines
(Pal).
– Il s’y associe une hyperleucocytose (jusqu’à 50×109 par L),

– un allongement du TP, une baisse de l’albumine,

– une augmentation considérable des IgA

– et une augmentation moindre des IgG et des IgM.
Hépatite alcoolique aiguë
Cytokines:

– Les lésions hépatiques résultent de la toxicité de l’acétaldéhyde

– production locale de cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1,6,8) et

de radicaux libres à l’origine d’une altération mitochondriale.

Histologie:
– Le diagnostic de certitude est obtenu par la biopsie hépatique (souvent
réalisée par voie transjugulaire),

– montrant une ballonisation avec nécrose acidophile des hépatocytes

dans la région centrolobulaire associée à une infiltration diffuse, mais
modérée par des polynucléaires neutrophiles et une fibrose périsinusoïdale.

– Les hépatocytes contiennent des mitochondries géantes et des corps

hyalins de Mallory.
Hépatite alcoolique aiguë
Evolution vers la stéatose hépatique
macrovacuolaire est quasi-constante.

L’hépatite alcoolique aiguë s’aggrave généralement

durant les premières semaines d’hospitalisation.
Le taux de mortalité peut atteindre 40 %.
L’indice pronostique le plus souvent utilisé est le score
de Maddrey

– (4,6×[temps
bilirubine de prothrombine
(mg/100 ml). patient-témoin] (s) +

– hépatite sévère si >32).

Hépatite alcoolique aiguë
La guérison est lente (jusqu’à six mois), malgré l’arrêt définitif de l’alcool.

Une alimentation hypercalorique est généralement recommandée.

L’efficacité des corticoïdes est controversée.

En l’absence de contexte infectieux ou d’hémorragie digestive, la

méthylprednisolone à 32 mg/j pendant 1 mois pourrait améliorer la
survie à court terme des patients présentant une hépatite alcoolique
grave (score de Maddrey >32).

Dans deux études randomisées récentes, la pentoxyphilline l’infliximab

ont permis d’améliorer la survie.

La transplantation hépatique ne peut être envisagée qu’après

une abstinence certaine.
 Toxicité hépatique de l’acide valproïque
L’incidence des intoxications par l’acide valproïque a augmenté
en raison de plus larges prescriptions.

L’atteinte hépatique demeure rare, mais réalise un tableau

gravissime de syndrome de Reye.

Physiopathologie:

– Une déviation du métabolisme de l’acide valproïque vers une beta–

oxydation microsomale avec formation de métabolites
dicarboxyliques hépatotoxiques.
–
Acide valproïque bloque l’enzyme responsable de la synthèse de l-
carnitine, nécessaire à son transport au travers de la membrane
mitochondriale.
–
Déficit en l-carnitine,
–
Dysfonctionnement la chaîne respiratoire ou du cycle de l’urée (déficit en
ornithine carbamyltransférase)
 Toxicité hépatique de l’acide
valproïque
Les tableaux cliniques les plus graves associent:

– coma hypotonique ou
convulsif,
– élévation des lactates sériques et de l’amoniémie,

– dépression respiratoire et défaillance circulatoire.

Une concentration plasmatique d’acide valproïque supérieure

à 850 g/ml est associée à une sévérité clinique accrue.

Un traitement par l-carnitine (50—100 mg/kg/j) a été utilisé

avec succès dans plusieurs cas cliniques d’intoxication grave,
en association au traitement symptomatique et à
l’administration de doses répétées de charbon activé.
Hépatite aiguë toxique par le fer
De fortes doses de fer sont responsables d’une hépatite
nécrosante périportale, en cas de diagnostic ou d’administration
retardée de l’antidote, la desféroxamine.

Phisopathologie:
– Après absorption (biodisponibilité 10 %),
– Arrivée ds le foie par la veine porte
– pénètre dans la cellule hépatique par endocytose,
– après interaction de la ferritine qui le transporte avec un récepteur
cellulaire.

La pathogénicité est liée aux propriétés oxydatives du fer,

– capables d’altérer les protéines, lipides et acides nucléïques
cellulaires,
– entraînant une dysfonction mitochondriale et lysozomale, ainsi
qu’une séquestration microsomale du calcium intracellulaire
Hépatite aiguë toxique par le fer

Clinique: L’une des manifestations qui oriente vers

l’ingestion massive de fer est:

– l’apparition de diarrhées sanglantes,

– douleurs abdominales et vomissements.

– L’atteinte hépatique est généralement associée à

– une défaillance multiviscérale (CIVD, acidose lactique)

– un pronostic défavorable.
Hépatite aiguë toxique par le fer

Le traitement de choix est:

– la desféroxamine DESFERAL®, capable non seulement de

chélater le fer en excès mais aussi, en raison de ses propriétés
antioxydantes, de neutraliser la peroxydation lipidique.

– Cet antidote lie le fer libre non lié à l’hémoglobine, la ferritine,

l’hémosidérine ou la transferrine.

– Il peut même pénétrer à l’intérieur des cellules et agir au niveau de

la mitochondrie.

– Le complexe subit un métabolisme en 10 à 30 min et est éliminé

par voie rénale en moins de six heures.
 Hépatite aiguë toxique par le fer

Cet antidote est généralement indiqué en cas d’intoxication

symptomatique,
– d’une dose supposée ingérée supérieure à 150 mg/kg et d’une
sidérémie supérieure à 500 g/dL,
– deux à quatre heures après l’ingestion.
Le schéma posologique est le suivant :
– 90 mg/kg (sans dépasser 6 g) par voie veineuse,
– avec un débit de moins de 15 mg/kg/h,
– tant que les urines restent de coloration orangée (vin rosée), sans
dépasser 24 heures.

– De nombreux études expérimentales se sont intéressées à l’effet

thérapeutique d’autres agents pharmacologiques :
– des antioxydants,
– des agents alkylants (pour reverser la peroxydation lipidique).
 Hépatite aiguë à la cocaïne
La consommation festive de produits psychostimulants (cocaïne et
amphétamines) est en augmentation exponentielle depuis 20 ans.

On estime qu’environ 22 M d’américain ont déjà testé la cocaïne et

qu’environ 5M en consomme régulièrement.

Environ 15 % des consommateurs présentent une perturbation de leur bilan

enzymatique hépatique.

L’augmentation des transaminases prédominent sur les ALAT avec un pic

dans les 48 heures après la consommation.

Les lésions hépatiques siègent dans la région centrolobulaire avec

extension médiolobulaire et préservation des zones périportales.

Le mécanisme lésionnel reste encore peu clair.

• Les métabolites de la cocaïne, produits par les cytochromes P450
(notamment la CYP2A) la N-hydroxy-norcocaïne, la norcocaïne nitroxide
et la norcocaine nitrosonium sont à l’origine d’un stress oxydant et de
lipoperoxydations.
 Hépatite aiguë à l’ecstasy

L’ecstasy (ou 3,4- méthylènedioxyméthamphétamine ou MDMA) est la drogue

festive la plus consommée en Europe derrière le cannabis ( En Tunisie ).

Atteinte hépatique
fréquente
Elévation asymptomatique des transaminases / une insuffisance hépatocellulaire
fatale.

Les études histologiques montrent surtout une nécrose hépatocytaire, même s’il
est possible de trouver des foyers de stéatose microvésiculaire.

Le mécanisme de toxicité reste hypothétique.:

– Toxicité cumulative avec consommation récurrente d’ecstasy sur une courte période
de temps a été rapportée.
– Mécanisme immunologique, majoration de la toxicité lors d’une réintroduction de
l’ecstasy.
– Hyperthermie induite par les amphétamines avec absence d’induction dans le foie
de heat shock proteins protectrices.
 Hépatite aiguë à l’ecstasy

Traitement:

Lutte contre l’hyperthermie induite par les amphétamines reste essentielle pour
réduire les lésions d’hépatotoxicité.

Dantrolène non efficace, dépourvu d’action centrale.

Antidote recommandé :

Cyproheptadine ou la cyprotérone,

molécules dotées d’une activité anti-sérotoninergique centrale.

Hépatite toxique chimique
Les hydrocarbures halogénés (chloroforme, trichloroéthylène,
perchloroéthylène. . .) sont pourvoyeurs d’hépatotoxicité.

Le plus emblématique d’entre eux est le tétrachlorure de carbone (CCl4),

autrefois utilisé en sniff par certains toxicomanes.

La molécule sniffée est transformée en métabolites hautement toxiques,

inductrices de radicaux libres et d’adduits.

Clinique: Le CCl4 est à l’origine:

– d’une nécrose hépatocytaire centrolobulaire accompagnée d’ictère et de
nécrose tubulaire rénale,
– généralement précédée de manifestations transitoires neurologiques
(vertiges, troubles visuels, confusion)
– digestives (douleurs abdominales, vomissements, diarrhées).

Traitement: La N-acétylcystéine a été proposée avec efficacité dans cette

intoxication.

Evolution: Les expositions sont à l’origine de cirrhose micro et

macronodulaire.
Hépatite toxique chimique
Le phosphore blanc contenu dans certains raticides ou poudres de
détonateur est fréquemment utilisé dans les pays du tiers monde au
cours de tentatives de suicide.

Clinique: Après une phase initiale

– troubles digestifs,
– une hépatite stéatosique médiolobulaire + à une nécrose tubulaire rénale et
à une psychose toxique.
– L’ictère est plus marqué que pour le CCl4, mais les transaminases moins
élevées.

Enfin, certains produits industriels ou domestiques (fongicides,

insecticides ou raticides) contenant des composés inorganiques de
l’arsenic, du thallium ou des borates sont à l’origine d’atteintes
hépatiques toxiques graves de mauvais pronostic.

L’exposition chronique à ces agents peut être à l’origine d’évolution

vers une cirrhose.
 Hépatite aiguë par intoxication aux
champignons
De nombreux champignons sont à l’origine d’une toxicité
hépatique grave et responsables de centaines de décès
par an.
• L’Amanita phalloïdes et
• les deux espèces voisines Amanita verna et
Amanita virosa sont les plus souvent incriminées.

La toxicité résulte de la présence dans ces champignons

de toxines thermostables, appelés les amatoxines et
phallotoxines.

Les amatoxines sont des octapeptides bicycliques

qui inhibent la transcription.

Un seul champignon peut contenir une dose létale.

 Tableau clinique d’une hépatonéphrite aiguë, associant :
– stéatose, nécrose centrolobulaire
– insuffisance rénale par nécrose
tubulaire.
Intervalle libre de 6 à 20 heures post ingestion du champignon,
– troubles digestifs (vomissements, douleurs abdominales et
diarrhées parfois cholériformes)
– défaillance circulatoire hypovolémique.
– atteinte hépatique dans les 48 H (élévation majeure des
transaminases).

– Dans les cas les plus graves, atteintes multiviscérales :

• coma convulsif,
• anémie hémolytique,
• défaillance cardiaque
• insuffisance rénale
aiguë.
Evolution: La mortalité est d’environ 10—25 % au cours
des 7 premiers jours suite à la défaillance hépatique.
Hépatite aiguë par intoxication aux champignons
Traitement: pas d’antidote spécifique, même si plusieurs agents ont été
testés chez l’homme avec des résultats variables, comme:

– les pénicillines,

– les antioxydants,

– la N-acétylcystéine,

– la silymarine : mélange de trois flavanoïdes (la silybine, composant prédominant,

la silicristine et la silidianine), avec une activité antioxydante et hépatoprotectrice
(inhibition de la formation des leucotriènes, du TNF- et du facteur NF-kappaB).

– inhibition du transport dans la cellule hépatique de l’amanitine.

– La posologie recommandée par voie intraveineuse, sous forme d’hémisuccinate

disodique, est de 5 mg/kg quatre fois par jour en perfusion de deux heures
pendant 3—5 jours.
la transplantation hépatique reste en pratique le seul traitement de recours
dans les cas les plus graves.

Une étude a validé les indications en fonction de facteurs prédictifs de décès

(Escudie L, J Hepatol 2007):

– la survenue d’une diarrhée moins de 8 heures après l’ingestion

– la baisse du taux de prothrombine à moins de 10 % à partir du quatrième jour sont

d’excellents indicateurs de recours à la transplantation,

– l’encéphalopathie n’est pas un critère en soi.

 Autres médicaments à l’origine
d’hépatites aiguës toxiques

Les AINS, y compris (COX-2, celécoxib et rofécoxib) peuvent être à l’origine

de complications hépatiques graves.
– Le diclofénac et le sulindac sont les plus pourvoyeurs d’hépatite toxique.
– Délai d’apparition 6 à 12 semaines après le début du traitement.
– Toxicité croisée avec les autres AINS, contre-indiquant leur prescription.
– Deux mécanismes de toxicité ont été avancés :

• une hypersensibilité immunologique : hyperéosinophilie sanguine et

F.antinucléaires +et des Ac antimuscles lisses ;

• une aberration métabolique généralement associée à un polymorphisme

génétique.

• Le N-5-dihydroxydiclofenac induit la production de radicaux libres, une

oxydation du NADP et une atteinte spécifique de la perméabilité
mitochondriale.
 Autres médicaments à l’origine
d’hépatites aiguës toxiques

La phénytoïne est un médicament souvent prescrit en réanimation pour

l’état de mal convulsif.

Il s’agit d’un inducteur des enzymes microsomales, à l’origine d’une élévation

modérée des GT et plus rarement des transaminases.

L’hépatite toxique serait liée à son métabolite, le 3,4-epoxide.

Mécanisme idiosyncrasique immunoallergique, avec apparition de :

– fièvre,
– d’un rash cutané,
– d’une hépatosplénomégalie,
– d’adénopathies diffuses
– d’une hyperlymphocytose.
Autres médicaments à l’origine
d’hépatites aiguës toxiques
L’isoniazide est un pourvoyeur classique d’hépatite
cytolytique avec nécessité d’arrêt chez 1 % des
patients traités.
– Le mécanisme est idiosyncrasique.
– Le phénotype acétyleur lent est associé à une réduction
de la détoxification de l’acétylhydrazine et d’autres
métabolites hépatotoxiques.

Co-facteurs sont également favorisants :

– co-traitement par la rifampicine,
– consommation d’éthanol
– âge élevé.
Autres médicaments à l’origine
d’hépatites aiguës toxiques

L’halothane est générateur d’une hépatotoxicité modérée chez 20 % des

sujets traités, notamment après exposition répétée et rapprochée.

– Il donne naissance par les cytochromes P450,

– à des métabolites réactifs toxiques,
– le CF3CHCl (après réduction par les CYP2A6 et CYP3A4)
– le CF3COCl (après oxydation par le CYP2E1).

– le CF3COCl se lie de façon covalente aux protéines de la cellule hépatique

– les protéines trifluoroacétylés qui en résultent deviennent immunogènes.
Autres médicaments à l’origine
d’hépatites aiguës toxiques

Toutes les statines (ou inhibiteurs de l’HMG-coA réductase) ont été

rapportés à l’origine d’une toxicité hépatique dose-dépendante.

– Une élévation modérée des transaminases est usuelle chez 3 % des

patients dans les 3 premiers mois de traitement.

– L’hépatotoxicité plus significative reste cependant rare, avec une

incidence de 0,2 pour 100 000 patients.

– De même, il n’est pas clair,

– s’il existe une toxicité croisée entre les différentes statines

– si l’association aux fibrates en augmente le risque.
 Conclusion
Le toxicologue est souvent confronté à la question de savoir si une hépatite est
d’origine toxique ou pas.
De nombreux médicaments, produits chimiques, stupéfiants et phytothérapies peuvent
être à l’origine de cette toxicité.
En dehors d’une exposition claire à une forte dose d’un toxique connu pour ses risques
hépatiques, seule une démarche rigoureuse basée sur l’anamnèse et le diagnostic
d’élimination d’autres étiologies peut permettre de retenir le diagnostic d’hépatite
toxique.
Le traitement est essentiellement symptomatique.
La connaissance du mécanisme moléculaire de la toxicité hépatique pourrait
représenter une aide importante pour prédire l’évolutivité lésionnelle et envisager, dans
l’avenir, la mise au point de thérapeutiques spécifiques innovantes.
L’intérêt de la N-acétylcystéine est clairement documenté en prévention et pour le
traitement des hépatites toxiques au paracétamol, y compris en présence d’une
insuffisance hépatique aiguë.
La transplantation hépatique doit être discutée dans un milieu médicochirurgical
spécialisé.
Après amélioration de l’état clinique une consultation en pharmacovigilance afin de
connaître tous les produits hépatotoxiques et les éviter est souhaitable.
MERCI