Chapitre 11:

HETEROCYCLES
AROMATIQUES
BICYCLIQUES
H
N

indole

1- Généralités et réactivités
1-1- Tautomérie annulaire du benzimidazole
N
1-2- Basicité et Nucléophile
quinoléine 1-3- Acidité et électrophilie
2- Préparations
H
3- Exemples d’intérêt biologique
N

benzimidazole

comme pour l’imidazole, quand N non substitué  2 formes tautomères

 C 4 et C 7 ainsi que C 5 et C 6 ne peuvent pas être différentiés

H
7 4
H 3C H 3C
N1 N3
6 5
2 2

5 6
N 3 N 1
4 7

H
CH3 CH3
4,6(5,7)-diméthyl-1H-benzimidazole

ce phénomène disparaît dés que N est substitué

 Chapitre 11:
HETEROCYCLES
AROMATIQUES
BICYCLIQUES
H
N

indole

1- Généralités et réactivités
1-1- Tautomérie annulaire du benzimidazole
N
1-2- Basicité et Nucléophile
quinoléine 1-3- Acidité et électrophilie
2- Préparations
H
3- Exemples d’intérêt biologique
N

benzimidazole

indole

doublet de N impliqué dans la conjugaison  peu disponible

 basicité et nucléophilie faibles

effet + M de N  enrichissement électronique du bicycle et en particulier de l’hétérocycle

 ce dernier donne facilement des réactions de SE
 exemple : alcanoylation selon Friedel et Crafts
 introduction d’un substituant par SE  en position 3 si non substituée
 sinon en position 2 par défaut

H H

N N
RCOCl, AlCl3
2
2

3
3 HCl
COR
 Quinoléine

doublet de N non impliqué dans la conjugaison  propriétés basique et nucléophile

HCl RX

H R

N Cl N Cl

chlorhydrate de quinoléinium ammonium IVaire

Quinoléine

effet - M de N  appauvrissement électronique de l’hétérocycle

 SE essentiellement sur le carbocycle  sur les sommets α

NO2

α
N
HNO3/H2SO4

N
α

NO2
 Benzimidazole

Basicité : bien que légèrement moins basiques que l’imidazole  obtention de sels
par protonation du doublet non engagé dans l’aromaticité
H H

N N
H Br

N N Br

Benzimidazole
Nucléophilie : SE peu intéressantes  obtention de mélanges complexes

CH3

HNO3/H2SO4
NO2
CH3 CH3 CH3

O2N
N N N

N N N
O2N O2N O2N
 Chapitre 11:
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AROMATIQUES
BICYCLIQUES
H
N

indole

1- Généralités et réactivités
1-1- Tautomérie annulaire du benzimidazole
N
1-2- Basicité et Nucléophile
quinoléine 1-3- Acidité et électrophilie
2- Préparations
H
3- Exemples d’intérêt biologique
N

benzimidazole

Indole

H porté par N  caractère acide
 arrachement possible par une base
 anion formé utilisable dans AN et SN
H

N N A

A B

BH
RCHO AN RX SN
R
CH OH R

N N

effet + M de N rend très difficile les réactions de SN

Quinoléine

réactivité vis-à-vis des Nu  au niveau de l’hétérocycle

N NH2

NaNH2 majoritaire

minoritaire
NH2

comme pour pyridine (cf Ch 10, § 2-4-)  dérivés halogénés sur l’hétérocycle plus réactifs

Benzimidazole

acidité :plus acide que l’imidazole  déprotonation par l’anion hydroxyde
 sels obtenus très Nu
H

N N Na
Na OH

N H2O N

RCHO AN RX SN
R
CH OH R

N N

N N
 Benzimidazole

Remarque : quand noyau benzénique substitué  possibilité d’obtention de régioisomères

H3 C H 3C H 3C
N NaOH N Na N

H 2O N
N N Na

H3CBr

CH3 NaBr

H3C H 3C
N1 N
6 5

N N1

1,6-diméthyl-1H-benzimidazole CH3
1,5-diméthyl-1H-benzimidazole

Benzimidazole

Electrophilie : réactivité vis-à-vis des Nu  au niveau de l’hétérocycle

CH3 CH3

N N
NaNH2
NH2

N N
NaH
 Chapitre 11:
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BICYCLIQUES
H
N

indole

1- Généralités et réactivités
1-1- Tautomérie annulaire du benzimidazole
N
1-2- Basicité et Nucléophile
quinoléine 1-3- Acidité et électrophilie
2- Préparations
H
3- Exemples d’intérêt biologique
N

benzimidazole

Indole

synthèse de Fischer  arylhydrazine + cétone + milieu acide (acide acétique)
H CH3  initiée par la formation d’une hydrazone
N NH2 O
H5 C6 R

H 2O H
H
H N H
H CH3 H H H
CH2 N
N N N N
H5C6 R H5C6 R
R

H
NH2 H H H N H
NH2
N H N N
H

R R R

H H H
H

N N N
NH2 NH3
R
R R
H 4N
 Quinoléine

synthèse de Skraup  une aniline + acroléine + milieu acide (acide sulfurique) à chaud
 dans le nitrobenzène H H

NH2 CH O N N
H2C CH

AN 1,4
H H

OH O

H H H

N N N
H+

H2O + H+
H
Oxydation - 2 H H OH H O

 milieu acide et chauffage facilitent l’élimination d’eau

 nitrobenzène sert d’oxydant doux pour l’aromatisation finale

Benzimidazole

synthèse de Phillips  acide carboxylique + (o-aminophényl)amine + milieu acide à chaud

O OH OH
H
C C C
HO R' HO R' HO R'
NH2

R
H
NH2
H H

N O N OH
C C
R R HO R'
R'
NH2 H2O NH2

H
H H
H
N OH
N N
C OH
R R C R R'
R' R' N
NH2 N H2O
H
H
 Chapitre 11:
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BICYCLIQUES
H
N

indole

1- Généralités et réactivités
1-1- Tautomérie annulaire du benzimidazole
N
1-2- Basicité et Nucléophile
quinoléine 1-3- Acidité et électrophilie
2- Préparations
H
3- Exemples d’intérêt biologique
N

benzimidazole

Indole

exemple : composé à structure indolique dérivé de l’acide lysergique H
 LSD (Lyserg Saüre Diäethylamid) N

H
N
Y
C CH 3
Y = OH, acide lysergique
O Y = N(C2H5)2, LSD

noyau indole fait partie de la structure d’un acide aminé naturel : le tryptophane
H
N

CO2H
CH
CH2 NH2
Quinoléine

réactivité des chloroquinoléines envers les Nu  synthèse de la chloroquine (Nivaquine®)
 agent antimalarique le plus célèbre

Cl N
CH3
N H2N CH
Cl
(CH2)3 N(C2H5)2

HCl
N
H3C
Cl CH H
(H5C2)2N (CH2)3

Benzimidazole

acidité des benzimidazoles  synthèse du clémizole  agent antihistaminique

Cl

H CH2

N N
1) NaOH
CH2 CH2
2) p-ClH4C6CH2Cl
N N N N