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Introduction
Rle de perception :
Les terminaisons nerveuses ressentent chaleur, froid, tact,
douleur et prurit. Ces perceptions ont un intrt de dfense
et dadaptation au milieu environnant (mobilisation,
changes thermiques).
Rle de dfense avec protection contre les entres ou les
sorties deau, la pntration de substances chimiques ou
dagents infectieux, la photoprojection.
Rle de renouvellement (piderme, cycle pilaire), de synthse de la vitamine D, dlimination et dchanges (thermorgulation).
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Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Absorption percutane
PHARMACOCINTIQUE TRANSCUTANE
Lorsquune substance est dpose sur la peau, elle peut :
traverser la couche corne,
diffuser travers lpiderme, le derme, lhypoderme,
tre rsorbe dans les capillaires dermiques.
Diffusion passive
Dans ltude de la diffusion dun mdicament, on montre
que la quantit qui traverse la peau :
crot linairement au cours du temps,
est proportionnelle la surface dapplication, la concentration du principe actif dans son vhicule (C) et au coefficient de permabilit (Kp) li aux caractristiques physicochimiques du principe actif (lipophilie ou hydrophilie relative,
polarit, volume molculaire).
Do la loi de diffusion passive de Fick o la quantit J qui
diffuse par unit de surface et de temps (flux percutan) est
gale Kp x C. Ceci nest vrai que lorsque la quantit
applique sur la peau est importante. En thrapeutique
dermatologique, la quantit dpose peut tre puise : le
flux percutan diminue alors et les applications doivent tre
rptes.
LIPIDES
CORNODESMOSOME
SC
SG
SS
CORNOCYTE
ENVELOPPE
CORNE
KRATOHYLINE
DESMOSOME
CORPS
LAMELLAIRES
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8S52
Le site dapplication
Rgion rtro-auriculaire : 2 fois plus permable, do
applications, frquentes ce niveau, de systme transdermique.
Diffrences selon les rgions expliques par la variation
de la composition du stratum corneum (lipides, hydratation)
et par la densit des annexes pilo-sbaces.
Le rythme et la dure dapplication
La couche corne agit comme un rservoir en principe
actif, relarguant pendant des heures la substance applique
en surface (= effet rservoir) et ne ncessitant donc pas des
applications itratives dans la journe.
Laltration de la peau
En peau lse, labsorption est augmente.
Les moyens daugmenter labsorption, parfois recherchs en
thrapeutique actuelle ou envisags pour le futur, sont :
Locclusion : elle augmente lhydratation, la temprature
du stratum corneum, le dbit sanguin cutan et leffet rservoir. Ralise physiologiquement dans les plis, elle peut tre
obtenue des degrs divers par des pansements, des corps
gras.
Les promoteurs chimiques (solvants, kratolytiques, surfactants) qui modifient les lipides du stratum corneum.
Les promoteurs physiques ltude pour favoriser
labsorption de certaines molcules de haut poids molculaire
comme les polypeptides.
Le courant lectrique : ionophorse : migration dune
molcule ionise dans un champ lectrique. Electroporation : cration dlectropores dans le stratum corneum
par lapplication dun courant.
Les ultrasons : phonophorse.
Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Flore cutane
Des phnomnes dinterfrences microbiennes, les bactries rsidentes inhibant la colonisation par dautres germes.
Le processus dadhsion des bactries sur les cellules
pidermiques joue un rle important pour la colonisation
bactrienne ; les mcanismes en sont mal connus, faisant
intervenir la surface bactrienne et la synthse dadhsines
bactriennes, mais galement la prsence de rcepteurs par
les cellules pidermiques, ce qui peut expliquer certaines
susceptibilits individuelles.
La synthse par les kratinocytes de lpiderme de
peptides anti-microbiens tels que les dfensines.
Des anticorps prsents dans la sueur pourraient jouer
un rle dans limmunit de surface.
Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Pigmentation
Les mlanocytes constituent 5 p. 100 des cellules totales de
lpiderme. Ils sont localiss dans la couche basale de
lpiderme et sont en contact avec les kratinocytes environnants
grce de nombreuses dendrites (environ 36 kratinocytes
pour un mlanocyte : cest lunit pidermique de mlanisation). La prsence de mlanocytes dans lpiderme et le
follicule pileux rsulte dun phnomne de migration et de
diffrenciation de certaines cellules de la crte neurale
drive de lectoblaste au cours de lembryogense. Le moment
partir duquel ces cellules de la crte neurale sengagent
dans une voie de diffrenciation pigmentaire nest pas
connu avec prcision. Les prcurseurs des mlanocytes sont
dnomms mlanoblastes et atteindront leur stade final de
diffrenciation dans lpiderme. Une partie des mlanoblastes migre de lpiderme vers les follicules pileux. Ils
constituent alors un rservoir de mlanocytes pour le follicule pileux. Un compartiment de mlanocytes souches
semble exister dans ce follicule pileux.
La coloration initiale de la peau est la rsultante de 3 composants : les mlanines, lhmoglobine et, moindre degr, le
carotne. Ce sont les mlanocytes diffrencis qui produisent
du pigment mlanique. La mlanogense est un processus
qui permet de transformer de la tyrosine en mlanine grce
une cascade enzymatique faisant intervenir 3 enzymes : la
tyrosinase, la tyrosinase related protein-1 et la daupachrometautomrase (voir fig. 16, page 7S13). Chez lhomme, la
mutation du gne de la tyrosinase entrane lapparition dun
albinisme oculo-cutan de type 1 caractris par une absence totale de pigment dans les yeux, les cheveux et la peau. La
mlanogense assure un niveau basal de pigmentation de la
peau ds la naissance et constitue par la suite un processus
volutif et adaptatif capable de rpondre certains stimuli
extrieurs comme les rayonnements ultraviolets de la lumire solaire. La formation de pigments mlaniques se fait dans
les mlanosomes, organelles forms dans le mlanocyte et
migrant le long des dendrites mlanocytaires pour tre
ensuite transfrs aux kratinocytes environnants. Les mlanines sont obtenues par mlange de quantit variable de
deux sortes de pigments : les phaeomlanines et les eumlanines. Sous leffet des UV, plus prcisment les UVB, la
mlanogense est stimule et le transfert des mlanosomes
vers les kratinocytes est acclr. Les deux types de pigments synthtiss jouent un rle diffrent. Les eumlanines
sont des pigments de couleur noire ou brune, absorbant
totalement la lumire et exerant donc un rel pouvoir pho8S54
toprotecteur. Lors dune irradiation prolonge, les eumlanines se regroupent au-dessus du noyau des kratinocytes
afin de protger le matriel gntique de la cellule. Les
phaeomlanines sont des pigments jaunes orangs qui
nont, au contraire, pas ou peu de rle photoprotecteur et
peuvent mme gnrer des radicaux libres potentiellement
mutagnes pour lADN. Ceci est bien illustr par le fait que
le risque de formation de cancers cutans UV induit est bien
suprieur chez les sujets roux chez qui la phomlanine est
prpondrante celui des sujets peau noire mieux protgs par des quantits importantes deumlanine. La synthse deumlanine est sous la dpendance de lalpha
Melanocyte Stimulating Hormone (-MSH) et de lACTH
(Adreno CorticoTropic Hormone). Celles ci agissent en se
fixant des rcepteurs membranaires : les rcepteurs aux
mlanocortines de type 1 (MC1R), ce qui va entraner laugmentation de lAMP cyclique intracellulaire. Actuellement,
les processus molculaires contrlant la mlanogense sont
de mieux en mieux connus et on peut esprer terme tre
capable de rguler plus finement la pigmentation cutane
pour diminuer le risque carcinogne de lirradiation solaire.
vent tre mutagnes sur lADN indirectement via la libration despces oxygnes. Leur pntration dans le derme
les rend en grande partie responsables des phnomnes de
vieillissement photo-induit, mais ils participent galement
beaucoup au risque de cancers cutans par leur effet mutagne indirect et immunosuppresseur. Les UVB (290320 nm) reprsentent seulement 2 p. 100 des UV, mais sont
beaucoup plus nergtiques. Ils pntrent essentiellement
dans lpiderme et agissent directement sur lADN en crant
des photo-produits qui, sils ne sont pas rpars correctement, peuvent entraner des mutations. Si ces mutations
sont situes sur des gnes-cls du fonctionnement cellulaire,
cela peut entraner la transformation cancreuse de la
cellule.
Il existe donc face aux agressions de nos cellules et en
particulier de notre gnome des systmes de rparation
permettant de maintenir lintgrit de nos cellules. En effet,
une base endommage dans notre ADN va tre repre et
induire une raction cellulaire activant les mcanismes de
rparation. Il est estim quenviron 25 000 bases sur les
3 x 109 sont endommages quotidiennement. Plusieurs
systmes de rparation existent dans nos cellules, les plus
importants faisant appel la rparation par excision de la
lsion. Ainsi, des complexes enzymatiques de mieux en
mieux connus se mettent en place pour liminer la lsion,
puis la rparer. Il sagit du systme de rparation par excision
de base ou BER, qui va rparer des lsions de bases
hypersensibilit aux UV. Par ailleurs, le pattern de mutations observes dans les carcinomes cutans provenant de
zones non photo-exposes est clairement distinct.
DEUX ACTEURS MAJEURS DU CONTRLE DU CYCLE CELLULAIRE
CBC
ET DES CSC
SONT IMPLIQUS DANS LE DVELOPPEMENT DES
Le gne patched
Le gne candidat en 9q dans les CBC a t identifi grce
aux tudes ralises dans un syndrome de prdisposition
aux CBC : la naevomatose basocellulaire. Il sagit du gne
patched, un gne du dveloppement codant pour un rcepteur membranaire impliqu dans une voie dactivation
cellulaire : la voie patched/sonic hedgehog. Cette dcouverte
a montr que des gnes du dveloppement ont une activit
lge adulte en particulier dans la peau (en effet, ils participent au cycle pilaire). Des mutations UV induites du gne
patched ont t retrouves dans les CBC sporadiques ou
dans ceux provenant de patients atteints de xeroderma
pigmentosum. Linactivation de cette voie chez la souris a permis pour la premire fois dobtenir un modle murin de
CBC confirmant son implication dans la physiopathologie
des CBC.
Le rle du gne ras
Loncogne ras (qui code pour une G protine) est un autre
gne frquemment altr (mais ici par activation et non pas
par inactivation, puisquil sagit dun oncogne) dans les
cancers humains en gnral. Dans les tumeurs cutanes,
son rle a t bien dmontr dans les modles animaux
comme vnement gntique initiateur des CSC. Cependant,
il est rarement retrouv activ dans les carcinomes humains.
Il serait plus souvent impliqu dans les mlanomes.
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Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Fonction sbace
Cholestrol
StAR P450scc
Pregnenolone
P450c17
P450c17
17-OH-Pregnenolone
Dhydropiandrostrone
17, 20-lyase
17-hydroxylase
3-HSD
3-HSD
P450c17
Progestrone
3-HSD
P450c17
17-OH-Pregnenolone
17, 20-lyase
17-hydroxylase
Androstnedione
17-HSD
Dihydrotestostrone
5-reductase
Testostrone
P450scc : cytochrome P450 side chain cleavage enzyme, qui catalyse la conversion du cholestrol en pregnenolone.
StAR (steroidogenic acute regulatory protein) rgule la translocation du cholestrol de la membrane externe
la membrane interne mitochondiale.
P450c17 : enzyme mitochondriale catalysant les activits de l17-hydroxylase et la 17, 20-lyase.
3-HSD : enzyme 3-hydroxysteroid dehydrogenase.
17-HSD : enzyme 17-hydroxysteroid dehydrogenase.
Fig. 4. Synthse des hormones strodes
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Fonction sbace
Lhormone active est donc la DHT et plus le taux intracellulaire de DHT sera lev, plus la production de sbum sera
importante au sein de glandes sbaces volumineuses.
Les autres andrognes (4A, DHEA, SDHEA) sont actifs
aprs transformation enzymatique en T au sein mme des
sbocytes. Ainsi, peut-on expliquer quune hypersborrhe
soit due chez la femme, soit une scrtion exagre dandrogne (dorigine ovarienne et/ou surrnalienne), soit
une scrtion normale dandrognes, mais, alors, une
hyperactivit de la 5-rductase. Chez lhomme, il nexiste
pas dhypertestostronmie et lexplication de lhypersborrhe tient plus lhyperactivit de la 5-rductase.
Ainsi explique-t-on aussi lutilisation thrapeutique de
lactate de cyprotrone anti androgne de synthse qui
bloque la liaison DHT-rcepteur.
Les GS sont fonctionnelles durant la vie ftale. Elles
participent la formation du vernix caseosa. Aprs la
naissance, elles deviennent trs peu actives et ne se
rveillent quavec les scrtions hormonales de la prpubert.
Notons enfin que les strognes ont, au niveau des
glandes sbaces, un effet antagoniste des andrognes, mais
de faon indirecte, en augmentant notamment la synthse
de la protine porteuse de la T et donc en diminuant le taux
de T libre qui pntre dans la GS.
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Le sbum lui-mme est un mlange trs complexe de diffrents lipides : triglycrides (60 p. 100), cires, squalne...
Ce sbum est naturellement colonis par une bactrie,
Propionibacterium acnes, qui scrte une lipase hydrolysant
les triglycrides en cholestrol et acides gras libres. On
attribue au P. acnes et aux acides gras libres un rle dans
linflammation de lacn, comme on attribue un trouble de
la kratinisation du canal pilo-sbac un rle dans la rtention
de sbum, primum movens de lacn rtentionnelle.
Au total, la sborrhe a essentiellement comme fonction
la constitution du film hydrolipidique de surface ; elle forme
avec les lipides pidermiques (cramides) la phase huileuse
de cette mulsion naturelle qui recouvre la couche corne et
sinsinue dans les espaces intercornocytaires les plus
superficiels.
Ainsi participe-t-elle :
la lutte contre la dshydratation de la couche corne (cause
essentielle de peau sche) en sopposant la perte insensible
deau venant de la profondeur et en retenant leau de surface ;
lquilibre de lcosystme bactrien cutan (cf. flore
bactrienne) ;
aux qualits de confort et de toucher de lpiderme.
linverse, une hypersborrhe donnera au visage et aux
cheveux un aspect gras et luisant.
Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Thermorgulation
LVAPORATION
Le transfert dnergie thermique sur les molcules deau
entrane leur mise en mouvement et le passage de ltat
liquide ltat gazeux. La peau limine de leau de faon
insensible : cest le phnomne de perspiration.
Thermorgulation
LA SUDATION
Thermorgulation et pathologie
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Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Fonction sudorale
a sudation est un phnomne qui consiste essentiellement vacuer de la chaleur (thermolyse) grce au
phnomne dvaporation deau la surface de la peau
(cf. chapitre thermorgulation).
La sueur
La sueur, scrte et excrte par les glandes sudoripares, est
un solut hypotonique form partir du plasma sanguin.
Elle est principalement compose deau et dlectrolytes, dont
les principaux sont le chlorure de sodium, le potassium, et
les bicarbonates. Elle contient galement des composs
inorganiques tels que de lacide lactique, de lure et de
lammoniac.
Les glandes sudorales eccrines secrtent et excrtent la
sueur de faon continue ; la perspiration insensible produit
environ 200 ml de sueur par heure dans un environnement
18C dans un organisme au repos. Le flux sudoral est
modul en fonction des besoins de la thermorgulation. La
production de sueur peut ainsi atteindre plusieurs litres par
heure sur une courte priode. La sueur tant hypo-osmotique,
la sudation entrane une perte deau relativement plus
importante que la perte de chlorure de sodium, et aboutit
ainsi dclencher la sensation de soif.
En cas dlvation de la temprature interne, lhypothalamus
stimule la production et lvacuation de sueur par lintermdiaire du systme nerveux sympathique. La stimulation des
glandes eccrines peut galement tre dclenche par des
stimulus motionnels, trouvant leur origine dans le cortex
crbral (lexpression avoir des sueurs froides y fait rfrence).
La sueur en pathologie
En pathologie, une hyperractivit des fibres nerveuses
sympathiques peut entraner une hypersudation gnante
(notamment des paumes et des plantes, o les glandes
eccrines sont plutt actives par des stimuli motionnels).
De mme, une lsion nerveuse dordre traumatique, ou au
cours daffections neurologiques, peut entraner une
hyperhidrose (= hypersudation) localise. Les hypohidroses, localises ou gnralises, sont plus rarement
rencontres.
La fonction excrtoire des glandes sudorales eccrines trouve une application mdicale dans lutilisation de mdicaments excrts dans la sueur. Ces mdicaments peuvent
ainsi, quelques heures aprs leur ingestion per os, atteindre,
par lintermdiaire de la sueur, le stratum corneum (ou
couche corne), qui constitue la couche la plus superficielle
(non vascularise) de lpiderme. Cette particularit est mise
profit pour traiter laide de mdicaments en prise orale,
des infections cutanes dans lesquelles les agents infectieux
(mycotiques, comme dans les dermatophyties, ou parasitaires, comme dans la gale) sont situs exclusivement dans
la couche corne.
Le diagnostic de mucoviscidose, maladie gntique autosomique rcessive, peut tre effectu simplement, par le
test de la sueur qui montre des anomalies caractristiques de la composition chimique de la sueur chez les
sujets atteints. Dans cette maladie, lhyperviscosit concerne, outre la sueur, les scrtions bronchiques et pancratiques avec de grave consquences sur le fonctionnement
de ces organes.
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Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
l est constitu principalement par des cellules prsentatrices dantigne (CPA) qui, dans la peau, sont les cellules de Langerhans dans lpiderme et les cellules dendritiques du derme. Ces CPA interagissent avec les
lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques, aprs une
phase de migration, puis de maturation.
Les cellules de Langerhans (CL) de la peau sont des
cellules dendritiques immatures. Elles ont une forte activit
phagocytaire et contiennent des granules spcifiques appels
granules de Birbeck, qui sont des phagosomes particuliers.
Lors dune infection ou dune inflammation, les CL migrent
dans les ganglions lymphatiques de drainage. Dans le ganglion,
elles perdent leur capacit de phagocyter et dapprter
(processing) lantigne, mais synthtisent en abondance
des molcules du complexe majeur dhistocompatibilit
(CMH), qui vont permettre la prsentation de lantigne
sous forme de peptides, ainsi que des molcules dites de
co-stimulation comme la molcule B7. Ces modifications au
cours de leur maturation vont permettre aux CL de pouvoir
stimuler les lymphocytes T (LT) nafs, cest--dire les
lymphocytes T qui nont jamais t en contact avec leur antigne spcifique avant ce contact. Les CL capturent donc
dans la peau les antignes, et se diffrencient en cellules
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Fig. 7. Schma des diffrents mcanismes cellulaires impliqus dans la migration des
cellules de Langerhans.
CL : cellules de Langerhans ; ICE : IL-1 Converting Enzyme ; IL-1* : Interleukine-1
bta active ; KC : kratinocytes ; MMP : Mtalloprotases Matricielles ; PKC : Protine
Kinase C ; TNF-* : Tumor Necrosis Factor-alpha actif.
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Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Cicatrisation cutane
Kratinocytes
EGF, PDGF
VEGF, TGF, bFGF
KGF
KGF
EGF
TGF, PDGF
bFGF
Fibroblaste
TGF, bFGF
VEGF
Capillaire
PDGF
TGF
PDGF
TGF, bFGF
Matrice extracellulaire
TAPE INFLAMMATOIRE
Fig. 8. Cicatrisation cutane : les intervenants
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neutrophiles. Une fois dans le milieu tissulaire, ils se diffrencient en macrophages et adhrent aux protines de la
matrice extracellulaire. Les macrophages jouent un rle antiinfectieux et de dtersion locale grce leurs capacits de
phagocytose, ils participent galement au remodelage matriciel. Mais ils sont surtout, comme les plaquettes, une source
essentielle de cytokines dont linsulin growth factor 1 (IGF1),
le transforming growth factor (TGF), le tumor necrosis
factor (TNF) et le platelet-derivated growth factor
(PDGF). Ces substances amplifient la rponse inflammatoire
et stimulent la prolifration des fibroblastes, la production
de collagne et plus gnralement la formation du tissu de
granulation. Entre 48 et 72 heures aprs lapparition de la
plaie, les macrophages y prdominent, prsents en nombre
suprieur celui des neutrophiles. Vers le 5e, 7e jour, peu de
cellules inflammatoires persistent, les fibroblastes deviennent
le type cellulaire prdominant.
PITHLIALISATION
La rpithlialisation se droule en plusieurs phases : la
migration des cellules pithliales partir des berges ou des
annexes, leur multiplication, puis la diffrenciation de
lpiderme ainsi reform. La synthse de la jonction dermopidermique est concomitante grce aux interactions dermepiderme. Les kratinocytes migrent sur les composants
matriciels (fibronectine, collagne I et IV, thrombospondine).
Lorsque la plaie est ferme par une monocouche de kratinocytes, ceux-ci arrtent leur migration, se multiplient et se
diffrencient. Ce nest quensuite que se produit la colonisation
de lpiderme par les cellules de Langerhans et les mlanocytes.
Phase de maturation
Le remodelage de la matrice extracellulaire passe par une
phase inflammatoire et prolifrative durant jusqu 2 mois
aprs la fermeture de la plaie, suivie par une phase de rgression qui peut persister jusqu 2 ans. Peu peu, le tissu de granulation se rarfie en fibroblastes, une structure collagnique
plus dense apparat, tandis que le rseau vasculaire sorganise. Le
remodelage matriciel va accrotre la rsistance de la cicatrice
de faon considrable, jusqu 80 90 p. 100 de sa force finale vers la 6e semaine. La fibronectine et lacide hyaluronique
sont progressivement remplacs par les collagnes, les fibres
lastiques et les glycoaminoglycanes (dermatane sulfate,
chondrotine 4 sulfate). Les collagnases (mtalloprotinases)
et leurs inhibiteurs (tissue inhibitors of metalloproteinases ou
TIMP), les protases synthtises par les fibroblastes, les polynuclaires et les macrophages principalement, interviennent
de faon importante dans les phnomnes de remodelage
matriciel. Lge, les forces de tension, la pression influencent
la synthse et lorganisation des molcules de collagne. Les
cicatrices sont nanmoins, dans tous les cas, moins rsistantes et moins lastiques que la peau normale, en partie
cause dun certain dficit en lastine.
Cas particuliers
CICATRISATION CHEZ LE FTUS
Chez le ftus, pendant les deux premiers tiers de la gestation,
la cicatrisation cutane est rapide, sans tissu de granulation ni
signe inflammatoire restituant une peau sans cicatrice.
CICATRISATION CHEZ LE SUJET G
La cicatrisation chez les sujets gs semble caractrise par
une diminution de la rponse inflammatoire et de la prolifration des fibroblastes. Le ralentissement de la synthse du
collagne, de langiogense et de lpithlialisation peuvent
tre dus une diminution des capacits cellulaires produire et rpondre aux facteurs de croissance. La synthse et la
dgradation du collagne est moindre chez le sujet g que
chez le sujet jeune, mais le collagne semble mieux organis,
restituant une cicatrice souvent moins visible que chez le
sujet jeune et exceptionnellement hypertrophique.
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Comprendre la peau
Les grandes fonctions de la peau
Physiopathologie du prurit
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Cortex crbral
Thalamus
MP
Stimulus du
prurit
Jonction dermo-pidermique
Ligne mdiane
MP : mdiateurs du prurit
Schma 1. Voies neurologiques du prurit
Stimulus du prurit
Libration histamine
par mastocytes
Biosynthse prostaglandines
(kratinocytes, mastocytes,
leucocytes)
+
Peptides opiodes
priphriques
+
Rflexe de grattage
Perception du prurit
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