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Post’U (2013) 7-12

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Les cholestases

Objectifs pédagogiques 1. L’atrésie des voies


biliaires [1-5] Emmanuel Jacquemin
– Connaître les cholestases chez l’en-
fant et l’adolescent
– Connaître les manifestations et les C’est la cause la plus fréquente de cho-
complications survenant à l’âge lestase néonatale (50 % des causes ;
bilirubinémie normale. Même en cas
adulte 1 cas sur 15 000 à 20 000 naissances).
de rétablissement du flux biliaire, une
Elle est la principale indication de
– Savoir quelles informations trans- cirrhose existe dans presque tous les
transplantation hépatique chez l’en-
mettre à l’hépatogastroentérologue cas en raison de l’atteinte associée des
fant. Elle est le résultat d’une oblité-
adulte et comment voies biliaires intrahépatiques. Ces
ration acquise, de cause inconnue,
jeunes adultes sont exposés aux com-
ante ou immédiatement post-natale,
Introduction plications générales des cirrhoses, à la
des voies biliaires qui touche l’en-
réapparition secondaire d’un ictère, à
Les cholestases de l’enfant sont carac- semble des voies biliaires dans la
des cholangites bactériennes qu’il faut
térisées par leur présentation souvent majorité des cas. Des mécanismes
savoir reconnaître et traiter sans retard
néonatale, leur origine volontiers immuno-inflammatoires dirigés contre
par une antibiothérapie visant les
génétique, leur gravité puisqu’elles les voies biliaires sont probablement
germes digestifs (translocation bacté-
représentent 80 % des indications de impliqués. Une origine génétique com-
rienne intestinale), à une éventuelle
la transplantation hépatique chez l’en- plexe peut être évoquée. Un cas de
nécrose aiguë ischémique du foie qui
fant, et par conséquent, souvent par « transmission » de la mère à son
peut être favorisée par une ponction
leur méconnaissance des hépatologues enfant a été rapporté. Dans environ
d’ascite à visée évacuatrice, qu’il faut
d’adultes. Du fait des progrès de la 10-15 % des cas, il existe un syndrome
éviter. Une transplantation hépatique
prise en charge des enfants atteints de malformatif associé rentrant dans le
est souvent nécessaire à l’âge adulte.
cholestase chronique, un nombre cadre d’un syndrome de polysplénie.
Chez les patients avec un syndrome
croissant d’enfants atteint l’âge adulte Une intervention correctrice (interven-
de polysplénie :
sans transplantation hépatique. tion de Kasaï) anastomosant une anse
1) le dépistage d’un shunt intrapulmo-
intestinale (hépatoportoentérostomie)
naire et d’une hypertension artérielle
ou la vésicule biliaire (hépatoporto-
Objectifs pédagogiques cholécystostomie) au hile du foie peut
pulmonaire doit être particulière-
ment régulier, ces complications
À propos de 4 types de cholestases de permettre un rétablissement du flux
pouvant être favorisées par des
l’enfant, faire connaître les particula- biliaire. Si cette intervention chirurgi-
dérivations portsystémiques malfor-
rités de ces maladies et transmettre des cale est faite avant l’âge de 30 jours,
matives ;
informations spécifiques et des conseils on peut espérer un allongement de la
2) Il peut exister une asplénie fonc-
généraux à l’hépatologue d’adultes. survie avec le foie natif. Mais le plus
tionnelle justifiant une antibiothé-
Les maladies présentées sont : l’atrésie souvent une transplantation hépatique
rapie par oracilline au long cours.
des voies biliaires, le syndrome d’Ala- est nécessaire dans l’enfance. Environ
gille, les cholestases intrahépatiques 20 % des enfants ayant bénéficié de
familiales progressives, et les déficits l’intervention de Kasaï sont en vie 2. Le syndrome d’Alagille
de synthèse des acides biliaires pri- avec leur foie natif à l’âge de 20 ans
maires. et seulement moins de 10 % ont une
[6-10]
Ce syndrome représente 10 à 15 % des
■ E. Jacquemin () Service d’hépatologie et de transplantation hépatique pédiatriques, causes de cholestase néonatale (1 cas
Centre de référence de maladies rares du foie de l’enfant, CHU Bicêtre, AP-HP,
Faculté de médecine Paris Sud 11, Le Kremlin Bicêtre. Tél : 01 45 21 37 86 (secrétariat) ;
sur 100 000 naissances). Il est carac-
et INSERM UMR S-757, Université Paris Sud 11, Orsay, France. térisé par l’association de cinq critères
E-mail : emmanuel.jacquemin@bct.aphp.fr majeurs: un faciès particulier (front

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bombé, petit menton pointu, hyper- 3. Les cholestases par l’acide ursodésoxycholique ou
télorisme), un embryotoxon posté- d’une dérivation biliaire externe. Dans
intrahépatiques familiales l’avenir, des thérapies innovantes
rieur, des anomalies vertébrales à type
de vertèbre en aile de papillon, une progressives de types 1, comme la pharmacothérapie ciblée, la
sténose périphérique des branches de 2 et 3 [10-17] thérapie cellulaire ou génique permet-
l’artère pulmonaire et une cholestase tront peut-être de surseoir à la trans-
chronique due à une paucité des voies Les maladies du foie regroupées sous plantation hépatique. Les quelques
biliaires interlobulaires. Le diagnostic cette appellation correspondent à un enfants qui ont atteint l’âge adulte
est posé sur l’association d’au moins groupe hétérogène d’entités, initiale- sans avoir été transplantés pourront
trois des cinq critères. D’autres signes ment reportées sous le nom de Maladie peut-être en bénéficier. Après trans-
dits « mineurs » sont rapportés au de Byler, qui représentent 10 % à 15 % plantation hépatique pour une PFIC1,
cours du syndrome d’Alagille. Le plus des causes de cholestase néonatale une stéatose massive peut apparaître
(1 cas sur 100 000 naissances) et qui et représenter une indication à une
fréquent est l’atteinte rénale (tubulo-
ont été récemment démembrées. Il retransplantation à l’âge adulte, mais
pathie, mésangiolipidose). L’évolution
s’agit d’une cholestase de transmission la petite taille persiste et la stéato-hépa-
vers la cirrhose n’est pas constante et
autosomique récessive, d’origine hépato- tite peut récidiver sur le nouveau gref-
peut apparaître à partir de l’adoles-
cellulaire et évoluant vers l’insuffisance fon. Après transplantation pour une
cence. Une transplantation hépatique
hépatocellulaire souvent avant l’ado- PFIC2, il peut apparaître une choles-
plus précoce peut aussi être indiquée,
lescence. Dans les 2 premiers types tase ressemblant à la maladie initiale.
le plus souvent en cas d’ictère persis-
(PFIC1, PFIC2), la cholestase est carac- Cela est dû à une allo-immunisation du
tant depuis la naissance associé à des
térisée par un début souvent néonatal, receveur contre la protéine BSEP du
xanthomes, un prurit sévère, des frac-
un prurit féroce, et une activité sérique donneur. Cette complication grave doit
tures osseuses, un retard de croissance
toujours normale de la gamma-glutamyl aussi être dépistée à l’âge adulte et doit
staturale et/ou une qualité de vie très
transférase (GGT). La PFIC1 s’accom- faire partie de la surveillance post-
médiocre. La transmission se fait sur
pagne d’un cortège de signes extra- transplantation des patients transplan-
un mode autosomique dominant et hépatiques (petite taille, surdité, diar-
l’expression phénotypique est variable. tés pour une PFIC2. Chez les patients
rhée chronique, atteinte pancréatique PFIC1-3 atteignant l’âge adulte sans
Des mutations des gènes JAG1 ou externe) qui apparaissent avec le temps
NOTCH2 ont été identifiées chez plus avoir été transplantés il est très impor-
et/ou s’aggravent après transplanta- tant de faire un dépistage (alphafoe-
de 90 % des patients. Dans 2/3 des cas tion hépatique. La PFIC1 est due à une
les mutations sont sporadiques. Ces toprotéine, échographie hépatique)
mutation du gène ATP8B1 codant la bi-annuel de tumeurs du foie (hépa-
gènes sont impliqués dans la différen- protéine FIC1, qui est une flippase tocarcinome, cholangiocarcinome). La
ciation cellulaire à des étapes précoces canaliculaire des aminophospholi- cholestase récurrente bénigne, de type
du développement. Un diagnostic pides. La PFIC2 est due à une mutation 1, 2, ou 3, est due à des mutations bial-
antenatal moléculaire est maintenant du gène ABCB11 qui code le transpor- léliques beaucoup moins sévères, des
disponible. Il est important de propo- teur canaliculaire BSEP impliqué dans gènes des PFIC. Au plan génétique, un
ser un conseil génétique aux jeunes la sécrétion biliaire des acides biliaires. diagnostic moléculaire antenatal est
adultes porteurs d’une mutation afin Par opposition aux 2 premières, la disponible et un conseil génétique doit
de les informer des risques de trans- PFIC3 débute souvent plus tard, dans être proposé. Un statut de mutation
mission à leur future descendance. Il les premières années de vie, et est sou- hétérozygote pour un des gènes des
est important de dépister/surveiller vent compliquée par l’apparition d’hy- PFIC représente une prédisposition à
une atteinte rénale et la survenue pertension portale et d’insuffisance développer une cholestase gravidique,
d’une hypertension artérielle systé- hépatocellulaire plus tardive. Elle est une cholestase médicamenteuse, une
mique. Les patients atteints de caractérisée par un prurit inconstant lithiase biliaire ou une cholestase néo-
syndrome d’Alagille ont une propen- et modéré, une activité sérique élevée natale transitoire, voire une cirrhose
sion hémorragique qui est peut-être de la GGT et une prolifération ductu- idiopathique, ou voire une tumeur
en lien avec une thrombopathie secon- laire. La PFIC3 est due à une anomalie hépatique selon les âges de la vie.
daire à l’hypercholestérolémie pré- du gène ABCB4 qui code une floppase
sente dans ce syndrome ou avec l’ano- canaliculaire responsable de la sécré-
malie génétique, et qui peut compliquer tion biliaire de la phosphatidylcholine. 4. Les déficits de synthèse
des gestes invasifs ou des trauma- Un diagnostic moléculaire antenatal des acides biliaires
tismes mineurs. Une propension aux des PFIC est possible. Le traitement de primaires [18-20]
fractures osseuses complique volon- référence reste la transplantation hépa-
tiers l’évolution de la maladie dès tique mais certains enfants atteints de Les déficits de synthèse des acides
l’enfance. PFIC peuvent bénéficier d’un traitement biliaires primaires sont des maladies

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de transmisssion autosomique réces- nécessaire, et que la consommation biliary atresia: a case report. J Pediatr
sive qui étaient confondues avec les d’alcool est interdite ainsi que la prise Surg 2008;43:1566-8.
PFIC et représentent maintenant des d’aspirine et d’anti-inflammatoires 5. Serinet MO, Wildhaber BE, Broué P,
entités bien caractérisées sur le plan non stéroïdiens. Il est aussi utile de Lachaux A, Sarles J, Jacquemin E, et
clinique et moléculaire. Deux déficits vérifier le taux d’anticorps protecteurs al. Impact of age at Kasai operation
enzymatiques principaux de la voie de contre les virus des hépatites A et B, on its results in late childhood and
adolescence: a rational basis for
synthèse des acides biliaires primaires de discuter du type hormonal de
biliary atresia screening. Pediatrics
à partir du cholestérol (déficits en 3 contraception orale si elle est deman-
2009;123:1280-6.
-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogé- dée, et de prévenir du risque potentiel
6. Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C,
nase/isomérase et 4-3-oxo-5 réduc- d’accentuer la cholestase sous pilule Bernard O. Outcome of liver disease in
tase), transmis sur un mode autoso- contraceptive, particulièrement au children with Alagille syndrome: a
mique récessif et responsables de cours des PFIC, et d’en détailler les study of 163 patients. Gut 2001;49:
cholestase chronique, ont été décrits signes annonciateurs (prurit, ictère) 431-5.
de la période néonatale à l’âge adulte. [21, 22]. Il faut aussi rappeler qu’une 7. Lykavieris P, Crosnier C, Trichet C,
Le plus fréquent est le déficit en 3 grossesse est en théorie possible. Si Meunier-Rotival M, Hadchouel M.
-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogé- elle est débutée chez une jeune femme Bleeding tendency in children with
nase/isomérase. Ces cholestases sont prenant de l’acide ursodésoxycholique Alagille syndrome. Pediatrics 2003;
caractérisées par l’absence de prurit, au long cours, le traitement doit être 111:167-70.
une activité sérique normale de la a priori poursuivi et en aucun cas il 8. Salem JE, Bruguiere E, Iserin L,
gamma-glutamyl transférase, et un ne doit être arrêté sans prendre l’avis Guiochon-Mantel A, Plouin PF.
taux sérique effondré d’acides biliaires de l’hépatologue référent. Il faut orga- Hypertension and aortorenal disease
primaires. Le diagnostic est fait par niser un conseil génétique pour expli- in Alagille syndrome. J Hypertens
l’analyse urinaire, en spectrométrie de quer les risques de transmission et la 2012;30:1300-6.
masse, des métabolites anormaux des possibilité de diagnostic antenatal en 9. Kamath BM, Bauer RC, Loomes KM,
acides biliaires qui s’accumulent en cas de maladie génétique. Tout cela Chao G, Gerfen J, Hutchison A, et al.
NOTCH2 mutations in Alagille syn-
amont du déficit enzymatique de la doit se faire au sein d’une filière de
drome. J Med Genet 2012;49:138-44.
voie de synthèse des acides biliaires. soins organisée par des équipes
10. Jung C, Driancourt C, Baussan C, Zater
L’analyse moléculaire confirme le dia- d’hépatologie pédiatrique et adulte. Le
M, Hadchouel M, Meunier-Rotival M,
gnostic. La cholestase et l’atteinte changement d’équipe doit être et al. Prenatal molecular diagnosis of
hépatique sont secondaires à la fois à annoncé par le pédiatre trois ans à inherited cholestatic diseases. J Pediatr
l’absence d’acides biliaires primaires l’avance. Il est important de pouvoir Gastroenterol Nutr 2007;44:453-8.
indispensables à la formation et à la recenser le devenir à l’âge adulte des 11. Jacquemin E. Progressive familial
sécrétion de la bile, et à l’accumula- enfants atteints de maladies du foie. intrahepatic cholestasis. Clin Res
tion des acides biliaires atypiques en Hepatol Gastroenterol 2012; 36
amont du déficit enzymatique. Ces (Suppl 1): S26-35.
maladies relèvent d’un traitement par 12. Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau
l’acide cholique qui permet d’atteindre S, Baussan C, Gonzales E, Stieger B,
l’âge adulte sans transplantation Références et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in
hépatique et de faire régresser la cir- 62 children with normal gamma-glu-
rhose. L’acide cholique est donné à 1. Chardot C, Darwish AA, Jacquemin E. tamyl transferase progressive familial
Atrésie des voies biliaires. EMC intrahepatic cholestasis (PFIC): phe-
dose physiologique. L’adaptation du
(Elsevier Masson SAS, Paris), notypic differences between PFIC1
traitement doit se faire en tenant
Hépatologie, 7-070-A-10, 2009. and PFIC2 and natural history.
compte des résultats de l’analyse des
2. Spencer LT, Langham MR, Hoyer MH, Hepatology 2010;51:1645-55.
acides biliaires en spectrométrie de Jones DA, Caridi JG, Chesrown SE. 13. Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan
masse. Au cours de la grossesse, le Resolution of hypoxemia in a liver C, Jacquemin E. The spectrum of liver
traitement ne doit pas être interrompu transplant recipient after ligation of a diseases related to ABCB4 gene muta-
puisqu’il est donné à dose physiolo- portosystemic shunt. J Pediatr tions: pathophysiology and clinical
gique. Un conseil génétique est utile. 2000;137:575-7. aspects. Semin Liv Dis 2010;30:134-
3. Girard M, Jannot AS, Besnard M, 46.
Jacquemin E, Henrion Caude A. 14. Gonzales E, Grosse B, Cassio D, et al.
Conseils généraux Biliary atresia: Does ethnicity matter? Successful mutation-specific chape-
J Hepatol 2012;57:700-1. rone therapy with 4-phenylbutyrate
Il est important de rappeler que la 4. Kobayashi K, Kubota M, Okuyama N, in a child with progressive familial
compliance thérapeutique est primor- Hirayama Y, Watanabe M, Sato K. intrahepatic cholestasis type 2. J
diale, qu’une surveillance régulière est Mother-to-daughter occurrence of Hepatol 2012;57:695-8.

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15. Maggiore G, Gonzales E, Sciveres M, 18. Gonzales E, Gerhardt MF, Fabre M, adult with cirrhosis of unknown
Redon MJ, Grosse B, Stieger B, et al. Setchell KD, Davit-Spraul A, Vincent etiology. Hepatology 2012;55:1139-
Relapsing features of bile salt export I, et al. Oral cholic acid for hereditary 45.
pump deficiency after liver transplan- defects of primary bile acid synthesis:
tation in two patients with progressive a safe and effective long-term therapy. 21. Ganne-Carrié N, Baussan C, Grando V,
familial intrahepatic cholestasis type Gastroenterology 2009;137:1310- Gaudelus J, Cresteil D, Jacquemin E.
2. J Hepatol 2010;53:981-6. 20. Progressive familial intrahepatic
cholestasis type 3 revealed by oral
16. Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska 19. Fischler B, Bodin K, Stjernman H, Olin
contraceptive pills. J Hepatol 2003;38:
L, Cebecauerová D, Rayner A, Dutton M, Hansson M, Sjövall J, et al.
693-4.
L, et al. Severe bile salt export pump Cholestatic liver disease in adults may
deficiency: 82 different ABCB11 muta- be due to an inherited defect in bile 22. Lemoine M, Revaux A, Francoz C,
tions in 109 families. Gastroenterology acid biosynthesis. J Intern Med 2007; Ducarme G, Brechignac S, Jacquemin
2008;134:1203-14. 262:254-62. E, et al. Albumin liver dialysis as
17. Tougeron D, Fotsing G, Barbu V, 20. Molho-Pessach V, Rios JJ, Xing C, pregnancy-saving procedure in cho-
Beauchant M. ABCB4/MDR3 gene Setchell KD, Cohen JC, Hobbs HH. lestatic liver disease and intractable
mutations and cholangiocarcinomas. Homozygosity mapping identifies a pruritus. World J Gastroenterol 2008;
J Hepatol 2012;57:467-8. bile acid biosynthetic defect in an 14:6572-4.

Les 5 points forts


➊ L’atrésie des voies biliaires est la cause la plus fréquente de cholestase
chronique chez l’enfant.
➋ Les cholestases chroniques représentent 80 % des indications de la trans-
plantation hépatique chez l’enfant.
➌ Les conseils généraux doivent être rappelés lors du passage à l’âge adulte :
consommation d’alcool et d’AINS interdite, vaccination contre les virus
A et B.
➍ La jeune femme doit être informée qu’en cas de grossesse, le traitement
par acide ursodésoxycholique ne doit pas être interrompu sans l’avis de
l’hépatologue référent.
➎ Il faut organiser un conseil génétique pour expliquer les risques de trans-
mission et la possibilité de diagnostic anténatal en cas de maladie
génétique.

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Question à choix unique

Question 1
Parmi les cholestases de l’enfant, la plus fréquente est (une seule réponse exacte) :
❏ A. Le syndrome d’Alagille
❏ B. L’atrésie des voies biliaires
❏ C. Le groupe des cholestases intrahépatiques familiales progressives
❏ D. Le groupe des déficits de synthèse des acides biliaires

Question 2
Les cholestases de l’enfant sont caractérisées par (une seule réponse exacte) :
❏ A. Leur présentation tardive dans l’enfance
❏ B. L’absence d’origine génétique pour la plupart d’entre elles
❏ C. La bénignité de la plupart d’entre elles
❏ D. Leur gravité relevant fréquemment d’une indication de transplantation hépatique

Question 3
Parmi les assertions suivantes, lesquelles sont vraies ?
Au moment de la transition hépatologie pédiatrique/adulte, il est important de :
❏ A. Rappeler que la prise d’aspirine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est contre-indiquée
❏ B. D’informer que la contraception orale aggrave systématiquement la cholestase
❏ C. De rappeler que le traitement par acide ursodésoxycholique doit toujours être arrêté au cours de la grossesse
❏ D. Qu’un conseil génétique est utile en cas de maladie génétique

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