Cours de Pharmacologie Generale - 010649

NOTES DE COURS DE
PHARMACOLOGIE
FACULTE DE MEDECINE
PREMIER DOCTORAT
Prof. Kadima Ntokamunda

Partie-1
PHARMACOLOGIE GENERALE
CONTENU
A. GENERALITES
B. INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE
C. INTRODUCTION A LA PHARMACODYNAMIE
D. INTRODUCTION A LA PHARMACOTHERAPIE
SECTION-A1: LES GENERALITES
Objectifs du cours
• Connaître les définitions clés.
• Décrire sommairement les étapes du
développement de la pharmacologie
(Historique).
• Connaître le cycle de vie des médicaments.
A1.1: Définitions clés
• PHARMACOLOGIE?
– Au sens étymologique la pharmacologie se définit
comme ‘science ou étude (logos) des médicaments
(pharmakon).
– La pharmacologie est la « science qui traite des
rapports de la matière vivante avec le milieu chimique
environnant ». Autrement dit, la pharmacologie est
l’ensemble de connaissances se rapportant aux
interactions entre substances chimiques et systèmes
biologiques chez l’être vivant.
A1.1: Définitions clés
OBJECTIF DE LA PHARMACOLOGIE?
• L’objet général de la pharmacologie est intimement lié aux efforts d’autres
disciplines qui tendent à éclaircir le mystère de la vie.
• L’objectif majeur des recherches pharmacologiques est de préciser les propriétés
thérapeutiques de nouvelles substances naturelles ou synthétiques, en les
examinant systématiquement par différentes techniques, propres à la
pharmacologie ou empruntées à la physiologie, sur différents systèmes
biologiques.
CONTRIBUTION DE LA PHARMACOLOGIE COMME SCIENCE?
• La contribution de la pharmacologie au développement d’autre sciences est fort
appréciable tout comme le bénéfice que la pharmacologie tire en retour d’autres
disciplines pour son propre développement.
• Actuellement, les limites entre la pharmacologie et les autres sciences
biomédicales telles que la biochimie et la physiologie ne sont plus nettement
marquées . Les études des interactions  ligand spécifique- récepteur ont
fortement contribué à la compréhension des mécanismes de fonctionnement des
systèmes physiologiques, en particulier les systèmes nerveux et hormonal.
1A1: Définitions clés
DOMAINES DE LA PHARMACOLOGIE?
• La pharmacologie est une science intégrative ou multidisciplinaire dans le sens qu’elle couvre
plusieurs domaines médicopharmaceutiques, notamment :
• La matière médicale (Pharmacognosie): étude des propriétés physico-chimiques et méthodes

d’obtention des médicaments ;
• La pharmacocinétique: étude des processus d’absorption, de distribution et d’élimination des

médicaments chez l’être vivant;
• La pharmacodynamie: étude des mécanismes d’action et effets biologiques produits par les
médicaments.
• La toxicologie: étude des effets nocifs des xénobiotiques, y compris les médicaments, chez l’être
vivant;
• La pharmacothérapie: étude des conditions d’utilisation et de prescription des médicaments à des

fins cliniques.
• La pharmacie: étude des méthodes et procédés de préparation, de conservation et de

dispensation des médicaments .
1A2: Historique du développement de la pharmacologie
• L’intérêt de l’homme aux médicaments remonte très haut

dans l’histoire et peut même se confondre avec l’origine de
l’humanité. Depuis des millénaires, l’être humain a toujours
cherché dans son environnement des substances capables
de guérir ses maladies ou capables de lui procurer un
confort physique et/ou mental.
• Cette préoccupation peut être considérée comme la

pratique de la pharmacologie et son développement (de
l’empirisme à la science expérimentale) peut être scindé en
différentes étapes liées aux différentes périodes
historiques.
La période ancienne
• L’histoire témoigne de l’usage des plantes et autres objets animés

ou inanimés pour traiter diverses maladies humaines dont on
ignorait pourtant les causes physiques. Les maladies étaient en effet
considérées comme conséquence d’un mauvais sort jeté par un
sorcier ou émanant d’une force démoniaque.
• Les médicaments –s’il faut appeler ainsi – étaient utilisés dans le

but de chasser le démon ou les mauvais esprits qui habitaient le
corps. La thérapeutique avait un caractère mixte médico-magico-
religieux : le guérisseur était médecin, sorcier, prêtre. Cette
pratique continue d’ailleurs jusqu’à nos jours dans certaines
sociétés humaines.
Périodes Égyptienne et Babylonienne

• Cette période nous a légué des documents écrits
traitant de l’usage thérapeutique des drogues :
– papyrus de Smith (1600 av.J.C.),
– papyrus d’Ebers (1550 av.J.C.),
– la classification des affections en maladies curables ou
non curables.
• La thérapeutique a cependant évolué dans le
sens mystico-religieux même si le code
d’Hammurabi (2123-2081) distinguait la
profession du médecin de celle du clergé.
L’héritage Grec et Indien :

• On voit apparaître quelques explications sur les causes naturelles ou physiques des
maladies. Des études d’anatomie et de physiologie sont menées, des universités et
écoles de médecine sont créées. Mais les églises et temples sont encore largement
utilisées comme de véritables sanatoriums ou lieux de guérison ( La mythologie
grecque avec comme dieu de guérison Asclepios ).
L’héritage Romain
• Par leur grand sens d’organisation, les romains ont codifié les connaissances
acquises et édité des encyclopédies. C’est à cette période que la pharmacie se
détache de la médecine. Les causes naturelles de la maladie sont de mieux en
mieux appréhendées. La médecine commence à prendre sérieusement distance
de la religion.
L’héritage du moyen âge et du temps moderne :

• La chimie se développe. La pharmacologie devient une véritable discipline
scientifique avec ses propres techniques expérimentales.
Quelques grandes figures qui ont marqué l’évolution de la pharmacologie :
SHISHRUTA (500 av.JC) :

• professeur à l’université de Benares en Inde : a contribué à la rédaction des lois et
règles de chirurgie , pratiqué la vaccination contre la variole...
HIPPOCRATE (460-377 av.JC) :
• père de la médecine : a contribué à l ‘édification du code de déontologie médicale,
effectué de grandes dissections en anatomie; il est l’auteur de la théorie des
humeurs expliquant la cause des maladies ( déséquilibre entre sang, bile noire, bile
jaune et flegme) . Hippocrate a décrit plus de 400 remèdes à base des plantes mais
n’en utilisa cependant que très peu car il recommandait surtout à prendre de l’air
frais, une bonne nourriture ,et à pratiquer des saignements.
GALIEN (131-201 ) :
• père de la pharmacie , grand physiologiste grec : a fait beaucoup de travaux en
neurologie, il est le fondateur de la « polypharmacie » comme art de mélanger
plusieurs substances pour en faire un médicament. A la théorie des humeurs
développée par Hippocrate, il a ajouté d’autres éléments : air , terre, feu , eau.
L’enseignement de Galien a dominé le monde médical durant plus de 15 siècles.
Quelques grandes figures qui ont marqué l’évolution de la pharmacologie :
PARACELSUS (1499-1541) dont le vrai nom est: Philippus Theophrastus Bombastus von Hohenheim :
• grand révolutionnaire : a dénoncé la démarche polypharmaceutique de Galien au point d’en brûler
les documents sur la place publique . Il prône l’utilisation des corps chimiques simples (mercure
pour la syphilis). Il est le premier à établir le véritable lien entre la chimie et la médecine : la
maladie est causée par une perturbation du milieu chimique de l’organisme. Il n’est cependant pas
parvenu à séparer totalement la médecine de la religion.
WILLIAM HARVEY (1578 –1657) :
• a initié l’administration des médicaments par voie intraveineuse.
SERTUNER Frederick W.A. (1743-1841) :
• est le premier à isoler la morphine : début de la phytochimie.
MAGENDIE François (1783-1855). et Claude BERNARD (1813-1878):
• ont contribué à l’étude des mécanismes d’action des drogues.
BLAKE James (1815-1893) :
• connu pour ses travaux sur la relation structure-activité.
RUDOLF BUCHHEIM (1820-1879) :
• fondateur du premier laboratoire de pharmacologie expérimentale.
1A3: Caractéristiques d’un médicament
1. Définition du terme médicament :
• Le terme « médicament » peut avoir plusieurs nuances selon le cadre de
définition adopté.
Cadre légal : Le législateur définit le médicament comme:

• toute substance destinée à l’usage humaine ou vétérinaire dans le but de
guérir, soulager, prévenir ou diagnostiquer des maladies; ou dans le but
de restaurer, corriger ou modifier une fonction physiologique.
Exemples :
• Produits curatifs : les antibiotiques
• Produits préventifs : les vaccins
• Produits palliatifs : les analgésiques
• Produits de diagnostic: les agents de contraste
• Produits modificateurs: les contraceptifs
1. Définition du terme médicament :
• Le terme « médicament » peut avoir plusieurs nuances selon le cadre de définition adopté.
Cadre pharmaceutique :
• Sur le plan de la technologie pharmaceutique, un médicament est un système composé
de principe(s) actif(s) responsable des propriétés pharmacologiques et d’excipients intervenant
dans la présentation du médicament sous sa forme galénique.
Exemple :
Comprimé : acide acétylsalicylique + amidon , talc,…
Sirop : codéine + eau ,sucre,
Capsule : chloramphénicol + phosphate de calcium
Suppositoire : paracétamol + graisses solidifiées
Cadre pharmacologique :
• En pharmacologie le terme médicament est attribué à la forme chimique de principe actif capable
de générer une action biologique.
• On appellera pro-médicament, un médicament fixé sur un vecteur inactif et libéré dans l’organisme,
– Palmitate de chloramphénicol  chloramphénicol
• On appellera précurseur, une molécule aux effets biologiques nuls ou réduits qui est rendue active
au cours de son métabolisme
– Parathion  paraoxon
2. Sources et composition chimique des médicaments :
• Quatre sources sont exploitées pour obtenir diverses molécules
actives :
– source végétale
– source minérale
– source animale
– synthèse chimique et biotechnologie.
• La composition chimique du principe actif peut être connue:
– un corps simple (Li+),
– un sel (CaCO3) ,
– une molécule de structure complexe ( antibiotiques macrolides),
– un peptide ( insuline) etc….
• Mais dans certains cas, la composition exacte d’un remède n’est pas
connue; c’est le cas lorsqu’on emploie des extraits totaux des
plantes. La plupart de médicaments peuvent être classés comme
acide , base, sel, ou produit neutre.
SOURCE SOURCE SOURCE ANIMALE/ SYNTHESE
VEGETALE MINERALE BIOTECHNOLOGIE CHIMIQUE
Morphine (pavot) Sulfate ferreux Insuline Péthidine
Quinine (quinquina) Bicarbonate de soude Globulines Amodiaquine
Atropine (belladone) Carbonate de lithium Erythropoïétine (EPO) Ipratropium
Digoxine (digitale) Hydroxyde d’Alumine Calcitonine Dobutamine

Plantes comme source
Plantes à tisane Rites et religions
Camomille romaine • Encens •

Menthe • Lotus •
Tilleul • Figuier des
Thymus vulgaris pagodes •
Gui •
Chrysanthème
Plantes à huiles essentielles

Maquillage et parfums
Lavande fine •
Thym commun • Henné •
Arbre à encens •
Arbre à myrrhe
Plantes comme source
Plantes stupéfiantes ou hallucinogènes Plantes toxiques thérapeutiques
Cannabis • Vératre blanc •

Coca • Petite cigüe •
Khat • Belladone •
Mandragore • aconit napel • If
Noix d'arec
Plantes à molécules isolées

Quinquina (Quinine) •
Noix vomique (Strychnine) •
Pavot somnifère (Codéine) •
3. Nomenclature des médicaments :
Chaque médicament peut être désigné par trois noms :
• le nom chimique : décrit la structure chimique du principe actif
• le nom générique : attribué au principe actif et dont la connotation doit

évoquer une famille thérapeutique ( malheureusement pas toujours). Le
nom générique adopté par O.M.S. est appelé DCI, désignation commune
internationale. Le nom générique est parfois donné par une commission
nationale : USAN (US adopted name).
• le nom commercial ou nom déposé : donné par chaque fabriquant à la

préparation pharmaceutique ou spécialité qu’il fabrique. Il peut donc
exister plusieurs spécialités pour un même principe actif.
Exemple de Nomenclature des médicaments
Nom chimique : 7-chloro-2 méthylamino-5 phenyl-3H 1,4 benzodiazépine,4-oxide

Nom DCI : Chlordiazépoxide
Nom de spécialité : Librium
NH CH3
N
A
Cl N O
Chlordiazepoxyde
Exemple de Nomenclature des médicaments
Nom DCI : Procaïne
Noms de spécialité :
- Novocaïne , Allocaïne , Servicaïne , Chlorocaïne , Anestil
CH3
H2N C O CH2 CH2 N
CH3
O Procaïne
4. Formes pharmaceutiques :
- Formes solides
- Formes liquides orales
- Formes molles et semi-solides
- Formes gazeuses
- Formes injectables
- Formes spéciales à libération contrôlée
Formes solides:
1°/ Comprimé :
• Le comprimé est une préparation de consistance solide contenant une unité de
médicament qu’il convient de prendre en une fois. Il existe différents types de
comprimés :
• comprimé nu : forme standard
• comprimé enrobé : l’enrobage sert à protéger le principe actif contre l’altération
au contact de l’air ou de l’acidité gastrique , ou à masquer un mauvais goût ;
• comprimé à couches multiples : destiné à réunir deux ou plusieurs principes actifs
chimiquement incompatibles ;
• comprimé à croquer : destiné à être absorbé sans nécessairement être
accompagné d’un verre d’eau ;
• comprimé retard : destiné à libérer le principe actif de façon lente et prolongée
dans le but de prolonger la durée d’action ;
• Comprimé effervescent: soluble dans l’eau avec effervescence.
2°/ Dragée :
• C’est une forme solide dont le noyau contenant le principe actif est enrobé par
une ou plusieurs couches protectrices. La dragéification a pour but de faciliter la
prise de médicaments à goût désagréable.
Formes solides
Formes solides
Formes solides:
3°/ Gélule, Capsule, Cachet :

• La gélule est une capsule est constituée d’une enveloppe
creuse de consistance dure contenant une quantité de
médicament qui convient d’être administrée en une fois.
L’enveloppe est généralement à base de gélatine ou
d’autres substances dont la consistance peut être adaptée
par addition de glycérol ou de sorbitol.
• Il existe également des capsules de consistance molle.
• Le cachet est une capsule à enveloppe amylacée.
• Dans la majorité des cas, les capsules sont destinées à
l’administration orale, mais il en existe d’autres formes
adaptées à la voie vaginale (capsules ovoïdes) ou à la voie
rectale (suppositoire à enveloppe).
Formes solides
Formes solides
Gélules Capsules molles

Formes liquides
Formes liquides
• Les formes liquides sont des solutions ou des suspensions contenant une
quantité de médicament qu’il faut administrer en plusieurs fois (
préparations à diviser).
4°/ Les sirops :

• Ce sont des préparations sucrées (60  de sucre ) à administrer per os.
5°/ Solutions injectables :

• Elles doivent être stériles et exemptes de pyrogènes. Les préparations
pour I.V. ne doivent pas contenir des particules solides.
6°/ Gouttes :
• Il s’agit de solutions ou suspensions pour l’œil (collyre), oreille (gouttes
auriculaires), nez (gouttes nasales), bouche (gouttes buccales).
Formes liquides
ORALES
INJECTABLES
Formes gazeuses
Formes gazeuses :
7°/ Gaz pour inhalation :
• Gaz administrés par voie pulmonaire au
moyen d’un masque (ex : anesthésiques
volatiles)
8°/ Aérosols :
• Particules fines en suspension dans un gaz
destinées à être déposées dans les bronches
au moyen d’un atomiseur.
Formes semi-solides
Formes semi-solides:
11°/ Suppositoire :
• Le suppositoire est une préparation de consistance semi-solide (1 à 3
grammes) destinée à la voie rectale et contenant une unité de prise de
médicament . Le principe actif est incorporé dans un excipient qui doit
normalement fondre à la température du corps ( 32,6 à 37,1C).On
emploie entre autres : le beurre de cacao, les glycérides semi-
synthétiques, le polyéthylène glycol , le mélange gélatine-glycérol-eau.
•
12°/ Ovule :
• L’ovule est une préparation de consistance ou semi-solide contenant une
unité de prise de médicament dont le volume et la consistance sont
adaptées à l’administration par voie vaginale. La masse d’un ovule varie de
1 à 15 g. L’excipient est généralement à base de matière grasse adaptée à
fondre dans les liquides vaginaux. On prépare de plus en plus aussi des
comprimés vaginaux.
Formes molles
Formes molles :
9°/ Pommade :
• La pommade est composée d’une seule phase
grasse ( ex : vaseline) dans laquelle est
dispersé le(s) principe(s) actif(s).
10°/ Crème :
• La crème est composée de deux phases :
huileuse et aqueuse, stabilisées au moyen
d’agents tensio-actifs.
Formes molles
Formes spéciales
1A4: Le cycle de vie d’un médicament
Etapes de développement d’un nouveau médicament:
• L’époque où l’on découvrait des médicaments par hasard semble

complètement révolue. Le médicament est devenu un produit de
haute technologie. Des moyens financiers importants sont mis en
jeu pour présenter des produits de qualité devant offrir une
sécurité optimale aux consommateurs.
• Quatre étapes sont requises pour qu’une nouvelle substance

devienne un médicament :
– Étape de développement chimique,
– Étape de recherche pharmacologique expérimentale,
– Étape d’essais cliniques et
– Étape de commercialisation et de pharmacovigilance
RECHERCHE CHIMIQUE PHARMACOLOGIE ESSAIS CLINIQUES COMMERCIALISATION
EXPERIMENTALE
Produits naturels Animal entier :in vivo PhaseI :homme sain Brevet de protection
Produits de synthèse Organes isolés : in vitro -Tolérance Forme galénique
 -Toxicité (spécialité)
Principe actif -Action-Effet -Posologie
-Toxicité -Devenir PhaseIV :
-Devenir PhaseII :malades pharmacovigilance
-Efficacité
-Tolérance Expiration du brevet
PhaseIII :malades Formes galéniques
-Usages (génériques)
2 années 4 années 8 années 17 années de protection

1. Etape de la recherche Chimique :
• Elle consiste à obtenir le principe actif et à
déterminer ses propriétés physico-chimiques.
Les méthodes d’extraction, de purification, de
synthèse et de caractérisation de diverses
molécules sont abordées largement en chimie
médicinale.
2. Etape de l’expérimentation animale :
• Le screening pharmacologique in vivo ( chez l’animal vivant) vise à définir le profil
pharmacodynamique , toxicologique et pharmacocinétique de la nouvelle
molécule.
• Les expériences in vitro (sur organes isolés) cherchent généralement à expliciter
les mécanismes d’action.
Profil pharmacologique :
• Il consiste à observer minutieusement le comportement de l’animal après qu’il ait
reçu une dose donnée de la substance testée. Les animaux sont sains ou rendus
malades expérimentalement. On vérifie par exemple pour des effets centraux si tel
ou tel composé est hypnogène ou si au contraire il augmente la vigilance et
l’attention de l’animal. Certains tests permettent de révéler dans quelle mesure la
fonction cardiaque et la pression sanguine sont influencées. Les petits animaux
sont utilisés en premier ressort (rats, souris, cobayes, lapins), et en dernier ressort
le chien ou le singe qui apparaît le plus proche biologiquement de l’homme.
• Dans la chimiothérapie , les tests microbiologiques sur des cultures des bactéries
ou chez l’animal infecté permettent de décider si le nouveau produit convient ou
non pour lutter contre les agents pathogènes.
Profil pharmacocinétique :
• Outre l’étude pharmacodynamique, le
pharmacologue doit aussi réunir des
informations sur le métabolisme de la
nouvelle substance et son devenir dans
l’organisme (absorption, distribution et
élimination).
Profil toxicologique :
• Des investigations toxicologiques prolongées doivent être réalisées sur plusieurs espèces animales
avant de tester le produit chez l’homme. Les exigences dépendent de la classe thérapeutique du
produit : on n’est moins exigeant pour les produits à usage externe et plus exigeant pour des
produits qui devront être utilisés de manière chronique par voie générale. On peut aussi raccourcir
la durée et le nombre de tests chez l’animal pour raison d’urgence comme c’est le cas actuellement
dans la recherche anti-Sida.
Le profil toxicologique doit évaluer :
• -la toxicité aiguë (dose létale ou toxique unique)
• -la toxicité subaiguë (dose cumulative durant 2 à 4 semaines) ;
• -la toxicité chronique (dose cumulative durant 6 à 24 mois).
On doit examiner aussi avec le plus grand soin si une dose unique ou répétée est préjudiciable à la
descendance de l’animal. On recherchera des effets :
• -tératogène : un produit tératogène provoque des anomalies de développement du fœtus si il est
administré à la mère durant la grossesse ;
• -mutagène : un produit mutagène induit des mutations génétiques chez le mâle ou la femelle de
n’importe quel âge et donc des anomalies héréditaires (ADN). Deux tests sont couramment
employés : le test de Ames ( multiplication d’une souche bactérienne : salmonella typhimurium,
sur un milieu spécifique ) et test de létalité dominante chez la souris ( une souris mâle est exposée
au produit avant l’accouplement, les anomalies observées chez une femelle après accouplement
indiquent un effet mutagène éventuel).
• -Carcinogène : un produit cancérigène induit une tumeur maligne. Ce test coûte cher et est difficile
à réaliser. On utilise souvent le test de Ames car il y a une certaine corrélation entre effet mutagène
et effet cancérigène.
3. Etape de l’évaluation clinique :
• Selon le schéma proposé par O.M.S. ou par F.D.A.,
l’évaluation clinique se fait en quatre phases :
Phase-I :
• On procède à l’évaluation de la relation dose-effet afin
de fixer la posologie et déterminer les effets
indésirables. L’évaluation se fait sur un groupe restreint
de volontaires sains (10-30 sujets).
Phase-II :
• On évalue l’efficacité thérapeutique du produit sur un
groupe restreint de malades (100 –300 patients). Il
n’est pas obligatoire d’inclure un groupe témoin. A la
fin de la phase II, le nouveau produit n’est pas encore
considéré comme médicament, mais on doit devoir
dire qu’à telle dose on observe tel effet.
Phase-III :
• Les essais de phase-III exigent des groupes très importants de malades (1000 –
5000 patients). L’efficacité et la sécurité du produit doivent être comparés à celles
d’un produit de référence (groupe témoin).
• Les essais de Phase-III doivent aussi permettre de déceler l’influence de l’effet
psychique ou effet placebo. En effet, chez l’être humain, la maladie affecte la vie
émotionnelle et est influencée par celle-ci. Thérapeutique et pharmacologie ne
sont donc pas synonymes .
• D’autre part, des épreuves statistiques rigoureuses doivent être appliquées dans
les essais contrôlés afin d’interpréter objectivement les résultats obtenus.
Phase-IV
• C’est la phase dite de pharmacovigilance. La pharmacovigilance est une activité qui
pour but de surveiller le comportement du médicament durant sa phase de
commercialisation afin d’évaluer le rapport risques/bénéfices.
• Elle permet de détecter des nouveaux effets indésirables ou de révéler des
indications thérapeutiques nouvelles.
• Lorsque le risque l’emporte sur le bénéfice, le médicament doit être retiré du
marché.
Placebo et effet placebo :

• Le terme ‘placebo’ (je plairai) désigne toute préparation pharmaceutique
qui ne contient pas de principe actif mais qui a l’aspect visuel semblable
au vrai médicament (placebo pur) ou contient des substances chimiques
qui comprennent des éléments psychobiologiquement actifs sans effet
direct sur les symptômes manifestés par le patient (placebo impur) .
• L’effet placebo est un effet pharmacologique résiduel. Il s’agit d’une
réponse pharmacologique indépendante de l’activité intrinsèque du
produit mais en rapport avec l’influence psychique ou la vie émotionnelle
du malade.
• L’effet placebo est sous-tendu par plusieurs facteurs :

– le stress
– le conditionnement
– la suggestion
– l’âge
– la pathologie
Placebo et effet placebo :
• Il est certain que la suggestion intervient de manière importante. Le placebo est

totalement inefficace quand le malade sait que c’en est un. Par contre , le
traitement est d’autant plus efficace que le malade a confiance dans son médecin.
• Comme l’écrit Balint : ‘Le médicament de beaucoup le plus fréquemment utilisé en
médecine générale est le médecin lui-même’.
• La sensibilité à l’effet placebo dépend de la personnalité du malade et du type de
pathologie dont il est atteint. On peut regrouper différents sujets en trois classes :
– les placebo sensibles : facilement influençables (femmes et vieillards)

– les placebo résistants : (enfants et sujets inconscients)
– les placebo négatifs : sujets présentant une réaction nocive à la prise du placebo (effet nocebo
dû à l’hypersensibilité individuelle).
– Les pathologies les plus concernées sont : la douleur, l’ulcère gastrique imaginaire ou réel, la
coryza, l’angor et certaines psychoses. La fréquence de réaction favorable à un placebo serait
de l’ordre de 10 dans la maladie de Parkinson, 30 dans l’angoisse, 60 à 90 dans l’ulcère
gastroduodénal.
Technique des essais contrôlés :

• Le principe des essais contrôlés est de comparer deux
thérapeutiques, ou de comparer un principe actif à un placebo.
• La comparaison suivant la technique dite à « double aveugle » est la
plus recommandée.
• Elle consiste à constituer deux groupes de patients, les uns prenant
le nouveau produit , les autres le placebo ou le produit de
référence.
• D’une part, le médecin reçoit deux lots de produits numérotés qu’il
donnera aux malades sans savoir s’il donne le placebo ou le produit
à tester.
• D’autre part les malades ignorent également ce qu’ils reçoivent
comme traitement.
• La clé de la nature des produits sera communiqué au médecin
uniquement à la fin de l’expérience pour lui permettre d’interpréter
objectivement les résultats.
Exemple des essais contrôlés dans le traitement du coryza
Résultat clinique Médicament Placebo

Nombre de malades N=201 N=178
Guéris 13,4 13,9
Améliorés 68,2 64,7
Effets indésirables 20,9 19,2
4. Etape de commercialisation :
• Lorsque les résultats de l’évaluation clinique présentent un
pronostic favorable, le produit peut être autorisé à être
consommé et devient dès lors un médicament.
• L’autorisation de mise sur le marché est octroyée par
l’autorité sanitaire compétente de chaque pays. Aux USA, le
dossier est présenté à la commission NDA ( New drug
application).
• Le médicament porte alors un nom commercial ou nom de
spécialité, protégé par un brevet. La protection couvre en
moyenne une période de 7-10 ans après laquelle le produit
entre dans la catégorie des produits génériques .
• Sur plus de 3000 molécules testées par une firme
pharmaceutique, une seule peut arriver à ce stade.
SECTION-1B
ELEMENTS DE PHARMACOCINETIQUE
ETUDE DU DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS L’ORGANISME
TUBE DIGESTIF SANG EMONCTOIRES
TISSUS ELIMINATION
ABSORPTION
DISTRIBUTION
SYSTEME ADME
METABOLISATION
DISTRIBUTION
ABSORPTION
ELIMINATION
INTRODUCTION
Objectifs
• Expliquer et décrire les processus d’absorption,
de distribution et d’élimination des
médicaments ;
• Décrire les facteurs physico-chimiques,
physiopathologiques et ceux de l’environnement
qui gouvernent ces processus ;
• Connaître les paramètres utilisés pour quantifier
ces processus d’absorption, de distribution et
d’élimination des médicaments.
INTRODUCTION
1. Définition de la pharmacocinétique
Le terme de pharmacocinétique n’a été employé pour la première fois par
Dost qu’en 1953. Il s’agit donc d’une discipline relativement jeune en
pharmacologie.
Plusieurs définitions peuvent être trouvées dans la littérature :
• Etude de la destinée des médicaments dans l’organisme ;

• Etude du devenir des médicaments dans l’organisme ;
• Etude de l’itinéraire du médicament depuis l’instant où il est ingéré
jusqu’au moment où il est totalement éliminé de l’organisme ;
• Etude de l’action des êtres vivants sur les médicaments et autres
substances biologiquement actives étrangères à l’organisme ;
• Etude quantitative des processus d’absorption, de distribution et
d’élimination des médicaments.
INTRODUCTION
2. Objectifs et pré-requis
• La pharmacocinétique vise à évaluer la vitesse et l’intensité d’entrée du

médicament dans la circulation sanguine, la vitesse et l’intensité des
échanges entre le sang et les compartiments tissulaires, la vitesse et
l’intensité de métabolisation et d’excrétion du médicament sous forme
inchangée ou sous forme de métabolites hors de l’organisme
• Cette évaluation comporte différents aspects que nous pouvons grouper
en deux volets : qualitatif et quantitatif.
• L’étude qualitative exige des bases solides en physiologie et en biochimie.

L’étude quantitative exige la connaissance de méthodes analytiques
permettant de mesurer le taux en médicament dans l’organisme d’une
part, et le développement de modèles mathématiques permettant
d’analyser les données expérimentales et de calculer les paramètres de
définition, d’autre part.
INTRODUCTION
3. Intérêt de la pharmacocinétique
• L’intérêt de la pharmacocinétique est maintenant

démontré dans la mise au point de nouveaux médicaments
et en thérapeutique.
• La connaissance de la pharmacocinétique d’un médicament
est essentielle pour la mise au point des formes
pharmaceutiques ayant une bonne biodisponibilité et pour
l’établissement des schémas posologiques rationnels.
• Cette discipline a également permis d’expliquer l’origine de
certaines réactions indésirables ou de comprendre certains
mécanismes d’action qui demeuraient jusque là
inexplicables.
CHAP-I.
ETUDE DU PROCESSUS D’ABSORPTION
1. Définition au sens pharmacocinétique
• L’absorption est le processus par lequel le
médicament pénètre dans la circulation
générale dite ‘circulation systémique’.
• Ce processus constitue pour un médicament,
la première étape de sa destinée dans
l’organisme.
CHAP-I.
ETUDE DU PROCESSUS D’ABSORPTION
1. Définition au sens pharmacocinétique
2. Voies d’absorption
3. Etapes d’absorption
1) Libération de molécules actives
2) Passage de la membrane barrière
3) Effet de premier passage hépatique
4. Biodisponibilité
PROCESSUS D’ABSORPTION
1. Définition au sens
pharmacocinétique
• L’absorption est le
processus par lequel le
médicament pénètre
dans la circulation
Médicament générale dite ‘circulation
systémique’.
• Ce processus constitue
pour un médicament, la
première étape de sa
destinée dans
l’organisme.
2. Voies d’administration des médicaments
2.1. Voies destinées habituellement 2.2. Voies destinées habituellement

à obtenir une action générale à obtenir une action locale
a. voies parentérales : IV, IM, a. voies muqueuses : bouche,
SC, et autres. œil, nez, vessie, vagin,
conduit auditif externe…
b. voies entérales : orale et
rectale b. voie cutanée ;
c. voies parentérales
c. voie sublinguale ; particulières : sous-
d. voie respiratoire (gaz). arachnoïdienne, intra-
articulaire, intra-pleurale,
d. voie respiratoire
(aérosols) ;
3. Etapes du processus d’absorption
SITE D’ABSORPTION SANG

PA
Préparation pharmaceutique
Excipients
MEMBRANE
3. Etapes du processus d’absorption
• L’absorption est un processus

Passage complexe qui se déroule
à travers classiquement en trois
La membrane Résorption étapes qui sont :
• libération du principe actif
PA enfermé dans la préparation
Forme
pharmaceutique administrée ;
• pénétration du principe actif dans
et au travers des barrières
Libération membranaires jusque dans le
milieu interstitiel;
• résorption depuis le milieu
interstitiel jusque dans la
circulation systémique.
3.1. VITESSE DE LIBERATION DU PRINCIPE ACTIF
COMPRIME ENROBE
DRAGEE
COMPRIME Dissolution de l’enrobage
NOYAU
Délitement primaire
GRANULES
Fragments
Délitement secondaire
GELULES
POUDRE
Mouillage et dispersion
CAPSULES
MOLLES
DISPERSION
Fusion de l’enveloppe
dissolution
SOLUTIONS
ABSORPTION
3.1. Phases de libération du principe actif
• La libération suppose la mise à nu du principe actif et la dissolution de celui-ci
dans les liquides entourant le site de libération.
• Elle se déroule classiquement en trois phases : désintégration, désagrégation
,dissolution ;
• Celles-ci dépendent d’une part ,des propriétés pharmacotechniques liées à la
forme galénique et, d’autre part des propriétés physico-chimiques propres au
principe actif.
• La désintégration est l’explosion d’une forme solide en fragments grossiers ou
agrégats ; la désagrégation forme des particules fines qui mettent à nu le principe
actif.
influence de la forme galénique

• Si la forme est solide, la vitesse de désintégration et désagrégation du comprimé
ou de l’enveloppe et la vitesse de dissolution du principe actif vont influencer la
vitesse de résorption.
• Si le médicament est administré sous forme liquide, une solution aqueuse
permettra une résorption plus rapide qu’une suspension.
3.1. Phases de libération du principe actif
Influence des Propriétés physico-chimiques du médicament
• Plus la taille des particules est fine, meilleure sera la
dissolution .
• La forme amorphe ou la forme cristalline à faible énergie se
dissout plus rapidement que la forme cristalline à grande
énergie de cohésion.
• La forme hydrate est moins rapidement soluble que la
forme anhydre. La forme sel est plus soluble que l’acide ou
la base correspondants.
• La solubilité intrinsèque varie en fonction du pH suivant la
relation :
• S=So .(1 + 10 pH- pKa ) pour un acide faible, et
• S=So.(1 + 10pKa –pH ) pour une base faible .
3.2. Mécanismes de passage membranaire
• Les processus d’absorption , de distribution et d’élimination

impliquent tous le passage des médicaments au travers de
« barrières biologiques ».
• En général, le passage des médicaments se fait au travers
des cellules plutôt qu’entre elles. C’est donc la membrane
plasmique qui représente l’élément commun de
nombreuses barrières biologiques.
• Cependant, au niveau de la plupart des capillaires, il existe
des interstices entre les cellules qui contribuent de manière
importante au passage des médicaments.
• Un médicament absorbé au niveau de l’intestin rencontre
comme première barrière l’épithélium de la muqueuse, une
couche de cellules unies entre elles par des jonctions
serrées.
• Le modèle en mosaïque, compatible avec les diverses propriétés reconnues aux

membranes, décrit la membrane comme une structure naguère rigide, mais
plutôt une matrice lipidique fluide dans laquelle s’encastrent des protéines
globulaires selon un arrangement ordonné ou désordonné.
• La disposition en double couche mono-moléculaire reste valable (une couche
lipophile et une couche hydrophile). Certaines protéines peuvent migrer d’une
face à l’autre de la membrane en flottant dans la matrice lipidique.
• La membrane n’est pas une structure continue, elle est percée de pores dont le
rayon est généralement de 7-10 A, mais pouvant atteindre dans certaines zones
40 –70 A.
a) Diffusion passive
L’équation de Fick résume les facteurs qui déterminent le passage par diffusion
passive :
• q = D.S.(Ce –Ci)/h
•
• D= coefficient de diffusion dans la membrane
• S= surface de la membrane
• h= épaisseur de la membrane
• (Ce- Ci)= gradient de concentration
•
• Pour la diffusion à travers une membrane biologique, D est fonction de la
constante du gaz R, de la température absolue T, du rayon de la molécule qui
diffuse (r) ,de la viscosité de la membrane () et du coefficient de distribution
huile-eau (k) qui est une mesure de la solubilité lipidique de la molécule dans la
membrane phospholipidique.
•
• D = R.T.k / (6..r ) m2.s -1
a) Diffusion passive
• Le passage par diffusion dépend du gradient de concentration de la forme

non dissociée de part et d’autre de la membrane et de la perméabilité de
la membrane par la substance.
• La perméabilité dépend de la solubilité de la substance dans les lipides.
Les substances électriquement chargées ou dissociées ne sont pas
solubles dans les lipides.
• Lorsque le médicament est électriquement neutre et présente un certain
degré de solubilité dans les lipides, il pourra donc traverser la membrane
par diffusion passive.
• A l’équilibre, les concentrations de part et d’autre de la membrane seront
les mêmes. Cependant, beaucoup de médicaments sont des acides ou
bases, et, dans ces conditions, les concentrations à l’équilibre pourront
être différentes si le pH n’est pas identique des deux côtés de la
membrane (pH partition theory ).
• Ce mode de passage est le plus important mais il n’est pas spécifique ; il
est donc non compétitif et non saturable.
a) Diffusion passive: Théorie de pH partition
• Le rapport de concentration des formes
ionisée et non ionisée est donné par
l’équation de Henderson-Hasselbach :
• Pour un acide HA  H+ + A- :
• pH= pKa + log ( A-/HA)
• Pour une base BOH  B+ + OH- :
• pH=pKa – log (B+/BOH)
b) Transport actif et Diffusion facilitée
• Il existe dans la membrane des transporteurs qui assurent le
transport de certaines molécules hydrophiles importantes, telles
que les acides aminés ou le glucose.
• Si le transport est couplé à l’utilisation d’énergie, il peut se faire
contre un gradient chimique ou électrique: on parle de transport
actif (ex. pompe à sodium).
• Si le transport se fait dans le sens du gradient de concentration sans

dépense de l’énergie, on parle de diffusion facilitée ( ex. transport
de la vit B12).
• Dans les deux cas, le transport est saturable, car il est limité par la
quantité de transporteurs disponibles dans la membrane et sélectif,
car il dépend étroitement de la complémentarité de structure entre
le transporteur et la molécule transportée. On peut donc observer
une compétition entre substances apparentées.
c) Filtration à travers les pores
• On admet l’existence de pores très petits qui permettent le passage d’eau et de
petites molécules hydrosolubles telles que l’urée.
• Il existe également des pores ou « canaux » protéiques sélectifs pour certains ions
(Na+, K+, Ca++, Cl- ). L’ouverture de ces canaux est sous le contrôle du potentiel de
membrane ou de molécules régulatrices (neurotransmetteurs, hormones).
• La filtration est le passage par convection au travers des pores aqueux .Elle se fait
dans le sens du gradient de concentration . Les petites molécules sphériques de
PM=150, ou linéaires de PM=400 peuvent passer par filtration.
• La filtration obéit à la loi de Stokes :

• V= n.r2.S.(Ce –Ci)/h.
• r= rayon des pores
• n= nombre des pores
• S= surface de la membrane
• h= épaisseur de la membrane
• = viscosité dans les pores
d) Transport par pinocytose
• La pinocytose consiste en une invagination de la membrane
englobant une gouttelette du milieu extérieur et dont le contenu
est ensuite intégré à l’hyaloplasme. Il se forme une vacuole dont le
contenu sera libéré suite à l’action des enzymes lisosomiales . Le
processus est comparable au phénomène de phagocytose . Ce
mode de transport concerne entre autres, les graisses, les œufs des
parasites, les particules plastiques, la glycérine, les vitamines A, D,
E, K et la ferritine.
e) Transport par pair d’ions

• Il s’agit d’une possible diffusion passive des composés fortement
ionisés tels que les ammoniums quaternaires. Ceux-ci sont au
préalable rendus neutres en se fixant aux anions endogènes de type
mucine.
3.3. Mécanisme de résorption
• La résorption est le processus par lequel le médicament traverse les barrières
biologiques au voisinage desquelles il est administré . Elle est étroitement
dépendante des caractéristiques anatomomorphologiques du site d’absorption, en
particulier de son réseau circulatoire et du débit sanguin qui le parcourt.
• Au niveau de la plupart de capillaires, l’endothélium n’est pas parfaitement
étanche. Il persiste des pores de dimensions variables entre les cellules. Ces pores
sont en général suffisamment larges pour permettre le passage de liquide par
filtration et la diffusion de petites molécules en solution. Il s’agit d’un passage
intercellulaire.
• Dès lors, après administration par voie intramusculaire ou sous cutanée, la
résorption n’est plus limitée par la liposolubilité.
• Les échanges liquidiens au niveau des capillaires sont réglés par les différences de
pression entre la lumière des capillaires et le milieu interstitiel.
• La voie veineuse n’est pas la seule voie de retour du plasma vers le cœur . Partout
dans l’organisme naisse des capillaires lymphatiques auxquels font suite des
canaux lymphatiques qui aboutissent tous dans la veine cave. Des grosses
molécules lipidiques peuvent être résorbées par ces voies chylifères.
4. Absorption par voie orale
4.1. Rappel physiologique
Tube digestif : Segment Longueur Séjour pH Sécrétion
Bouche 0 0 6.4 Salive
Estomac - 1-6 h 1-3.5 HCl, pepsine
Duodénum 0.2-0.3 m 1-2 h 6.5 Bile, enzymes
Jéjunum 1.5-2.5 m 7.6
Iléon 2-3 m
Colon 12h-4jours 8 Flore bactérienne
La paroi de l’estomac est constituée de 4 couches : la séreuse, la musculaire, la sous-

muqueuse et la muqueuse.
Le pylore s’ouvre quand le contenu alimentaire atteint un degré de fluidité et
d’acidité suffisant.
La vidange ne se fait pas d’un seul trait, elle est rythmée, débutant environ 20 min
après le repas ,et se terminant après 5 à 6 h.
Le transit intestinal jusqu’au rectum peut durer 12h voire 4 jours.
Tube digestif : Segment Longueur Séjour pH Sécrétion
Bouche 0 0 6.4 Salive
Estomac - 1-6 h 1-3.5 HCl, pepsine
Duodénum 0.2-0.3 m 1-2 h 6.5 Bile, enzymes
Jéjunum 1.5-2.5 m 7.6
Iléon 2-3 m
Colon 12h-4jours 8 Flore bactérienne
L’intestin s’étend du duodénum au colon . La couche muqueuse de l’intestin grêle est
hérissée par des replis de hauteur variable lui donnant à l’œil nu l’aspect plissé, ces
replis sont appelés valvules conniventes. L’intestin présente également des replis très
petits appelés villosités ; ceux-ci augmentent considérablement la surface de
l’intestin. Le chyme est brassé par divers mouvements :segmentaires assurant la
fragmentation, pendulaires assurant le mélange ,et péristaltiques assurant la
progression. Le transit entre le duodénum et l’iléon dure 10 à 15 minutes ; de l’iléon
au coecum, 4 heures.
4.2. Facteurs physiologiques et pathologiques qui modulent l’absorption
Gradient de pH : « pH partition theory »

• Les acides forts ou les bases fortes se trouvent presque totalement sous forme ionisée quelque soit
pH ; ils ne sont donc pas résorbés .
• Les acides très faibles ou les bases très faibles seront en majeure partie sous forme non ionisée, ils
sont donc résorbés aussi bien dans l’estomac que dans l’intestin.
• Pour les acides et bases faibles, le gradient de concentration est fort dépendant du pH : les acides
sont en majeure partie non ionisés au pH acide , et les bases au pH basique. Les molécules acides
sont absorbées dans l’estomac et les molécules basiques dans l’intestin.
Surface d’absorption :
• Plus elle est grande, meilleure sera la résorption. C’est pourquoi, pour la plupart des médicaments
acides faibles administrés par voie orale, tel que aspirine (pKa=3), la résorption se fait en majeure
partie au niveau de l’intestin grêle, qui présente une surface d’absorption très étendue (200 m 2).
L’estomac est plus spécialisé pour la digestion que pour la résorption.
Temps de contact avec la surface d’absorption :

• La résorption de certains médicaments peut diminuer en cas d’accélération du transit intestinal.
Les maladies :
• Les maladies telles que achlorydrie, sténose du pylore, maladie de crohn, diverticulose, atrophie
des villosités , peuvent affecter les facteurs précédents.
4.3. Effet de premier passage hépatique
• Un médicament résorbé au niveau de l’estomac et de
l’intestin passe dans les veines splanchniques et ensuite
dans la veine porte vers le foie.
• Ce dernier constitue un filtre interposé entre le site de
résorption et la circulation générale.
• Certaines substances sont captées ,métabolisées et
éliminées de manière importante au cours de ce passage
par le foie.
• Si les métabolites formés sont inactifs, le médicament verra
son action fortement diminuée, voire abolie, après
administration par voie orale.
• Ce phénomène est appelé « effet de premier
passage hépatique».
4.4. Facteurs de l’environnement
Influence de l’Alimentation
• L’alimentation peut influencer la vitesse de résorption et la quantité
de médicament effectivement absorbé. De façon générale, la
nourriture ralentit la vidange gastrique ;comme la résorption se
produit principalement dans l’intestin grêle, le repas peut diminuer
sensiblement la vitesse de la résorption, sans influencer la quantité
totale résorbée.
• L’absorption de certains médicaments est pourtant améliorée
lorsqu’ils sont pris au cours d’un repas .
Interactions médicamenteuses
• Les interactions peuvent résulter de la modification du pH , du
transit, de la perfusion splanchnique ou des phénomènes physiques
de complexation et d’adsorption.
Influence de l’alimentation sur l’absorption de quelques médicaments
Non modifiée Diminuée Retardée Augmentée
Digoxine :solution Pénicilline : cap Paracétamol :cé Griséofulvine : cé

Erythromycine :dr Ampicilline :cap Aspirine :cé –efferv. Nitrofurantoïne : cap
Métronidazole : cé Tétracycline : cap Furosémide : cé Riboflavine : sol
Indométhacine : cap Erythromycine :cé KCl : cé Lithium : cé
Diazépam : cé
4.5. Avantages et désavantages de l’administration par voie orale
•
Avantages
• La voie orale est la voie d’administration la plus utilisée, car la plus commode et la
plus acceptée par le patient. C’est également un mode d’administration peu
coûteux et moins dangereux que la voie parentérale.
Inconvénients et limitation
• Cette voie requiert la coopération du patient. On ne peut l’utiliser chez un malade
inconscient. Les malades négligents ou présentant des troubles psychologiques
peuvent ne pas prendre le médicament prescrit. Il faut tenir compte de cette
éventualité avant de conclure à l’inefficacité d’un traitement.
• La résorption orale est souvent incomplète et irrégulière. Certains médicaments
ionisés ou insolubles dans les lipides ne passent pas la barrière de la muqueuse
intestinale. D’autres sont détruits par l’acidité gastrique, par les enzymes digestifs
ou ceux de la flore intestinale. Un transit intestinal accéléré diminue la résorption.
Si la muqueuse gastrique est irritée, l’administration par la bouche peut entraîner
des vomissements.
5. Absorption par voie rectale
• La voie rectale permet d’administrer les médicaments sous
forme de suppositoire.
• Elle est particulièrement utile chez le jeune enfant ou
lorsque le patient est sujet à des vomissements.
• La partie inférieure rectale est drainée par les veines
hémorroïdaires inférieures et moyennes , dont le flux
sanguin rejoint les veines iliaques externes et évite donc le
passage par le foie et un éventuel effet de premier passage.
• Ce n’est pas le cas pour la fraction de médicament résorbée
au niveau de la partie supérieure du rectum.
• La résorption par cette voie est donc irrégulière, mais elle
est cependant très bonne pour certains médicaments tel
que l’aminophylline.
6. Absorption par voies rectale et sublinguale
Les modalités d’absorption par la voie rectale

• La voie rectale permet d’administrer les médicaments sous forme de suppositoire.
• Elle est particulièrement utile chez le jeune enfant ou lorsque le patient est sujet à
des vomissements.
• La partie inférieure rectale est drainée par les veines hémorroïdaires inférieures et
moyennes , dont le flux sanguin rejoint les veines iliaques externes et évite donc le
passage par le foie et un éventuel effet de premier passage.
• Ce n’est pas le cas pour la fraction de médicament résorbée au niveau de la partie
supérieure du rectum.
• La résorption par cette voie est donc irrégulière, mais elle est cependant très
bonne pour certains médicaments tel que l’aminophylline.
Les modalités d’absorption par la voie sublinguale

• La muqueuse sublinguale est richement vascularisée. Les veines de drainage se
jettent dans la veine jugulaire externe, qui elle-même rejoint la veine cave
supérieure. Cette voie évite donc le passage par le foie.
7. Voies intramusculaire et sous-cutanée
• Par ces deux voies, la résorption est relativement rapide et
complète. Elle se produit par diffusion à partir du site d’injection
vers les capillaires.
• Elle dépend de la solubilité du médicament dans le liquide
interstitiel, plutôt que de la liposolubilité, puisque l’endothélium
capillaire ne représente pas une barrière continue.
• L’injection des substances irritantes ou nécrosantes n’est pas
permise.
• Au niveau du muscle, il existe une barrière constituée par le gel de

l’acide hyaluronique ; dans certaines préparations on adjoint de
l’hyaluronidase pour détruire cette barrière et favoriser la
résorption. La résorption peut varier en fonction du flux sanguin
local, qui peut être modulé par un agent vasoactif (adrénaline pour
retarder la résorption des anesthésiques locaux).
7. Voies intramusculaire et sous-cutanée
• Par des préparations médicamenteuses particulières, il est
possible de retarder la résorption et de l’étaler dans le
temps. On parle d’injectables sous forme « retard ».
• Les substances peu solubles aux pH physiologiques ou
injectées en solution huileuse forment dans les muscles un
dépôt, à partir duquel la résorption s’effectue lentement.
Ainsi, la pénicilline-procaïne injectée en i.m. sous forme de
micro-cristaux est résorbée en 24-72 heures. Les insulines
« lentes » administrées par voie s.c. sont également sous
forme de micro-cristaux.
• On peut également implanter sous la peau des comprimés
(pellets) d’hormones stéroïdes, à partir desquels la
résorption dure plusieurs semaines ou mois
(contraception).
8. Voies parentérales particulières
• L’injection sous-arachnoïdienne permet d’administrer des
anesthésiques locaux lors de l ‘anesthésie rachidienne ou
des antibiotiques qui ne passent pas la barrière hémato-
encéphalique.
• L’injection intra-articulaire permet par exemple d’introduire
localement des anti-inflammatoires.
• L’injection intra-pleurale permet d’administrer localement
des antibiotiques ou des enzymes.
• L’injection intracardiaque n’est utilisée qu’en cas d’extrême
urgence pour réanimer le cœur.
• L’injection intrapéritonéale est rarement pratiquée à cause
du risque d’infection du péritoine. On l’utilise
exceptionnellement chez le petit enfant.
9. Administration par voie intravasculaire
• Presque toujours, il s’agira d’une administration intraveineuse, et rarement intra-artérielle.
• L’avantage majeure de cette voie, qui court-circuite l’étape de résorption , est qu’elle permet une
action immédiate et un dosage précis de la quantité administrée.
• On peut ajuster la dose en fonction des réactions du patient.
• Certaines solutions irritantes peuvent être administrées de cette manière, car la paroi vasculaire est
relativement insensible et la substance irritante sera diluée dans un grand volume de sang, pour
autant que l’injection soit suffisamment lente.
• On peut également effectuer une perfusion lente permettant d’obtenir une concentration
constante d’un médicament dans le plasma.
• Cependant, ce mode d’administration est délicat, car on risque d’atteindre des concentrations
élevées qui peuvent être toxiques. Il est donc conseillé de pratiquer l’injection intraveineuse en un
temps qui n’est pas inférieure à 1 minute, de manière à ce que la substance injectée soit diluée
dans tout le volume sanguin. De plus ,on conseille de fractionner l’injection , en faisant une pause
après 10-15 secondes, qui est le temps de circulation entre une veine du pli du coude et le cerveau.
On pourra de la sorte déceler une réaction indésirable survenant à ce niveau.
• Il faut éviter d’injecter des solutions huileuses, des suspensions ou des bulles gazeuses qui peuvent
provoquer des micro-embolies obstruant les petits vaisseaux. Les solutions injectées doivent bien
sûr être stériles et apyrogènes.
9. Administration par voie intravasculaire
• Presque toujours, il s’agira d’une administration intraveineuse, et
rarement intra-artérielle.
• L’avantage majeure de cette voie, qui court-circuite l’étape de
résorption , est qu’elle permet une action immédiate et un dosage
précis de la quantité administrée.
• On peut ajuster la dose en fonction des réactions du patient.
• Certaines solutions irritantes peuvent être administrées de cette

manière, car la paroi vasculaire est relativement insensible et la
substance irritante sera diluée dans un grand volume de sang, pour
autant que l’injection soit suffisamment lente.
• On peut également effectuer une perfusion lente permettant

d’obtenir une concentration constante d’un médicament dans le
plasma.
10. Absorption par voie pulmonaire
• En appliquant la loi de Stokes, on trouve en effet que la
vitesse de sédimentation d’une particule sphérique est
proportionnelle au carré de son rayon. En cas de
pulvérisation grossière, les gouttelettes (20 microns) se
déposent dans les grosses bronches. Si on utilise un
dispositif permettant d’obtenir des particules beaucoup
plus fines ( 2 microns), elles se déposent beaucoup plus
lentement et peuvent atteindre les bronchioles et les
alvéoles.
• En pratique, il s’agit d’une voie très utile pour obtenir un
effet pharmacologique spécifique au niveau des voies
respiratoires, par exemple dans l’asthme. Il faut cependant
se méfier de la possibilité d’une résorption relativement
importante donnant lieu à des effets généraux indésirables.
11. Voie transcutanée
• La peau ,revêtement de protection par excellence, recouvre toute la
surface du corps et représente sensiblement 5  du poids corporel.
Elle joue aussi, un rôle important dans la régulation thermique, la
détection des stimuli extérieurs et l’excrétion des déchets.
• Le tégument est formé par la superposition de trois couches
distinctes qui sont respectivement de l’extérieur vers l’intérieur :
l’épiderme ; le derme ( renfermant les vaisseaux sanguins et
lymphatiques, les terminaisons nerveuses) ; l’hypoderme ( tissu
sous-cutané graisseux.)
• L’épiderme est un épithélium pavimenteux stratifié, d’une épaisseur
moyenne de 200 microns, dont les cellules se différencient
lentement de la profondeur vers la surface par le processus de
kératinisation. Deux parties peuvent y être distinguées : les assises
malpighiennes vivantes, au contact du derme et la couche cornée
constituée par l’assemblage de cellules mortes kératinisées.
11. Voie transcutanée
• La peau possède des annexes : les glandes sudoripares et les appareils pilo-
sébacés qui prennent naissance dans l’hypoderme ou le derme et dont les orifices
à la surface créent des zones de discontinuité dans l’épiderme.
• Une peau intacte n’est relativement perméable qu’aux substances liposolubles.
• La résorption est accentuée lorsque le médicament est dissous dans un véhicule
gras.
• La pénétration des molécules de l’environnement vers l’intérieur du tégument
peut potentiellement s’effectuer soit par diffusion à travers la couche cornée, soit
par filtration dans les conduits des glandes annexes.
• Lorsque la peau est irritée ou blessée et que la barrière épidermique est
supprimée, la perméabilité à divers solutés augmente considérablement et la
résorption de médicaments dont on souhaite une action locale peut entraîner des
effets généraux.
• La vitesse de résorption percutanée peut être accélérée an ajoutant un agent
vasodilatateur (nicotinamide) ou kératinolytique (salicylate de méthyle).
• La voie cutanée peut être commode pour administrer de façon lente et prolongée
certains médicaments liposolubles et actifs à très faible concentration, par
exemple des dérivés nitrés (Nitroderm ). On utilise une sorte d’emplâtre dont
l’élément essentiel est une membrane microporeuse qui permet une diffusion
contrôlée de nitroglycérine. Ce mode d’administration permet d’éviter l’effet de
premier passage hépatique et d’obtenir des taux sanguins stables.
12. La notion de biodisponibilité
Définition
• La biodisponibilité est définie comme la mesure de la fraction d’une dose de médicament absorbée
à partir d’une forme pharmaceutique, qui atteint effectivement la circulation systémique et la
vitesse à laquelle elle y parvient.
• Le facteur de biodisponibilité représente le rapport de la quantité effectivement résorbée sur la
dose administrée :
• F= Q/D
• Par définition , l’absorption par voie intravasculaire est totale, le facteur de biodisponibilité est
donc égal à l’unité.
Types d’études de biodisponibilité

• Trois types d’études de biodisponibilité peuvent être conduites :
La biodisponibilité absolue
• Les études visent à déterminer quel est le taux maximum d’absorption ou de résorption
systémique d’un principe actif administré sous forme de solution par voie extravasculaire et la
vitesse de ce processus. La comparaison est faite par rapport à la voie intraveineuse.
La biodisponibilité relative
• Les études visent à mesurer le taux et la vitessed’absorption d’un médicament administré sous la
forme galénique sélectionnée par l’industrie pharmaceutique. Ces études permettent d’évaluer
l’interaction des autres constituants de la forme galénique sur la libération, la dissolution et la
résorption du principe actif.
La biodisponibilité comparative
• Les études visent à mettre en évidence la différence ou l’équivalence de biodisponibilité entre
deux formes galéniques dont l’une est prise comme forme de référence. Les formes galéniques
ayant une biodisponibilité comparable sont dites bioéquivalentes.
12. La notion de biodisponibilité
Définition
• La biodisponibilité est définie comme la mesure
de la fraction d’une dose de médicament
absorbée à partir d’une forme pharmaceutique,
qui atteint effectivement la circulation
systémique et la vitesse à laquelle elle y parvient.
• Le facteur de biodisponibilité représente le
rapport de la quantité effectivement résorbée sur
la dose administrée :
F= Q/D
• Par définition , l’absorption par voie
intravasculaire est totale, le facteur de
biodisponibilité est donc égal à l’unité.
LA BIODISPONIBILITE
mg/L
30
h.mg/L
20
10
SSC
0
0 1 2 4 8 10 hrs
pic Surface sous la courbe
VITISSE D’ENTRÉE DANS LA QUANTITE EFFECTIVEMENT
CIRCULATION GENERALE ABSORBEE
LA BIODISPONIBILITE
SSCoral x DOSEiv
F=
mg/L SSCiv x DOSEoral
30 SSC IV
IV
20
10 ORAL
SSC
0
0 1 2 4 8 10 hrs SSC ORAL

pic
SSC
CHAP-2
ETUDE DU PROCESSUS DE DISTRIBUTION
INTERSTITIEL
INTRAVASCULAIRE 6,2- 9,8 L INTRACELLULAIRE

21 – 28 L
2,8-4,2 L
TISSU
ESPACE INTRAVASCULAIRE
ESPACE INTERSTITIEL
ESPACE INTRACELLULAIRE
1. DEFINITION
• La distribution représente la répartition du médicament entre l’espace
vasculaire ou plasmatique et l’espace extravasculaire ou tissulaire.
2. ESPACES LIQUIDIENS DE L’ORGANISME

• L’eau représente environ 70 du poids corporel, soit en moyenne 30 à 42
litres; elle se repartit de manière non homogène dans les trois espaces.
• L’espace intravasculaire est un système de canaux dans lesquels chemine
le liquide circulant. Celui-ci est représenté essentiellement par le plasma
auquel il faut ajouter accessoirement la lymphe qui chemine dans les
canaux lymphatiques. Le volume intravasculaire peut être évalué au
moyen de substances qui ne diffusent pas dans l’espace extravasculaire (
ex : bleu evans, S.A.H. marqué à 131I.
• L’espace interstitiel peut être mesuré au moyen de substances qui restent
localisées uniquement dans l’espace extracellulaire :vasculaire et
interstitiel (ex : inuline, 24NaCl ).
• L’espace intracellulaire sera mesuré par des substances qui atteignent tous
les espaces liquidiens (ex : antipyrine, 3H2O ).
3. ETAPES DE DISTRIBUTION
• Lorsqu’un médicament entre dans la circulation sanguine, il est
d’abord dilué dans le plasma
• Puis une fraction peut se fixer aux protéines plasmatiques.
• La fraction non liée peut alors diffuser dans l’espace interstitiel vers
les différents secteurs tissulaires , y compris le site où il doit agir.
• Au niveau des tissus, le médicament peut se lier à des lieux
moléculaires appelés récepteurs lorsque la liaison déclenche une
action, ou accepteurs si la liaison est passive. Certains tissus
présentent un tropisme ou une affinité particulière vis-à-vis de
certaines molécules.
• D’autres tissus tel que le cerveau, paraissent être protégés contre
une entrée massive de la plupart de molécules chimiques.
4. FACTEURS LIMITANTS • Seule la fraction libre du
médicament est échangée.
La fixation aux protéines est
+P le premier facteur limitant
SANG M → MP de la distribution.
• La concentration du
médicament dans un tissu
donné dépendra d’autre
part des propriétés
+P physicochimiques liés au
TISSU M → MP médicament, et des
propriétés physiologiques,
en particulier le débit
sanguin.
FIXATION DES MEDICAMENTS AUX
PROTEINES PLASMATIQUES
Nature des protéines plasmatiques
Albumine
• L’albumine est la protéine la plus abondante, elle représente 50 à 60 %. C’est une
chaîne polypeptidique unique de masse avoisinant 69.000 et composé de 610
acides aminés (alternance de 20 acides aminés).
Globulines
• Les globulines sont des polypeptides de masse molaire variable selon la classe à
laquelle elles appartiennent (, ,  ) . Elles jouent un grand rôle dans l’immunité
et la régulation des activités biologiques.
1-Glycoprotéine acide
• C’est la plus petite des protéines plasmatiques ; sa masse varie autour de 41.000.
C’est une protéine très soluble et très stable ,car 41% de la molécule est constitué
de glucides.
Lipoprotéines :VLDL, HDL, LDL,
• Les lipoprotéines sont des molécules de grande taille dont la masse molaire atteint
et dépasse parfois 2.500.000 pour les  lipoprotéines. Les lipoprotéines
contiennent une quantité importante de lipides ; ceci explique leur faible densité
relative par rapport aux autres protéines plasmatiques.
Affinité pour la fixation de divers médicaments
• Chaque substance peut présenter une affinité ciblée pour un type particulier de
protéine, mais la capacité de fixation est en général plus importante pour des
molécules lipophiles de faible poids moléculaire.
Caractéristiques pour les médicaments acides :
• la liaison s’établit presque exclusivement avec l’albumine,
• l’affinité est en générale élevée,
• l’albumine présente un petit nombre de sites de fixation (liaison sur les groupes
basiques :arginine, histidine, lysine) pour les acides,
• les phénomènes de saturation et de compétition sont possibles à cause de ce petit
nombre de sites disponibles.
Caractéristiques de fixation pour les médicaments basiques :
• l’affinité vis à vis de l’albumine est en générale faible,
• le nombre de sites de fixation sur l’albumine est cependant élevé,
• les phénomènes de compétition et de saturation sont par conséquent peu
probables ou rares,
• les bases ont une plus grande affinité pour les autres protéines, en particulier 1-
glycoprotéine acide que pour l’albumine.
EXEMPLES DE L’INTENSITE DE FIXATION DE QUELQUES MEDICAMENTS
Fixation % Fixation % Fixation faible %

importante moyenne
Ac. salicylique 98 Aspirine 61 Ampicilline 13
Dicoumarol 99 Chloramphénicol 70 Digoxine 29
Digitoxine 91 Pénicilline G 52 Gentamycine 10
Erythromycine 93 Phénobarbital 50 Isoniazide 0
Furosémide 99 Quinidine 75 Oxytétracycline 31
Indométhacine 97 Streptomycine 35 Paracétamol 4
Phénylbutazone 99
Cinétique de fixation aux protéines plasmatiques
• La liaison des médicaments aux protéines obéit à la loi

d’action des masses selon le phénomène d’adsorption de
Langmuir.
• La quantité fixée croît rapidement en fonction de la
concentration du médicament jusqu’au moment où le
plateau est atteint correspondant à la saturation des sites
de fixation.
• L’analyse de la courbe de fixation dans le but de déterminer
la constante d’affinité (K) et le nombre de sites de fixation
(n) est facilitée en utilisant différentes astuces
mathématiques.
n. K.M r
r% =  100%
50%
1 + K.M
k1 K M
M + P MP Ptotal = P +  MP
k2
K= constante d’association à l’équilibre
r = fraction fixée ( % )
n = nombre de sites de fixation
M = concentration présente du médicament
1/r
Pente = 1/nK
1/n
1/M
1°) La méthode de double réciproque

1/r = 1/n + (1/nK).(1/M )
M/r
Pente = 1/n
1/nK
M
2°) La transformation de Woulf

M/r = 1/nK + 1/n.M
INFLUENCE DE LA PERFUSION
SANGUINE SUR LA DISTRIBUTION
• Au départ, la distribution reflète essentiellement les
flux sanguins régionaux. On peut distinguer une phase
initiale de distribution, qui concerne tous les organes
richement vascularisés : cœur, foie, reins, cerveau. Ces
organes reçoivent la majeure partie du médicament
pendant les premières minutes qui suivent
l’administration intravasculaire.
• Une seconde phase de distribution peut être
distinguée ; elle est aussi limitée par le flux
sanguin et intéresse une bien plus grande
partie de la masse corporelle totale que la
première phase : muscles, la plupart des
viscères, peau, graisse.
• Pour ces tissus, l’équilibration avec le sang
peut demander de plusieurs minutes à
plusieurs heures.
Organe Débit Perfusion
(ml/min) (ml/min/100 g )
Poumons 5000 1000
Reins 1100 400
Foie 1350 80
Cœur 200 60
Cerveau 700 50
Muscle 750 2.5
Peau 300 2.4
Graisse 200 3
TROPISME TISSULAIRE
• La sortie du médicament des vaisseaux vers le milieu
interstitiel est en principe rapide, dans la mesure où le
médicament peut traverser les pores de la paroi des
capillaires sanguins.
• La distribution au compartiment intracellulaire dépend
de la solubilité dans les lipides (sauf si le médicament
utilise un transporteur physiologique).
• La distribution dans un tissu donné dépend non
seulement du flux sanguin et de la vitesse avec laquelle
le médicament diffuse dans le tissu, mais aussi de la
capacité de fixation aux constituants tissulaires.
TROPISME TISSULAIRE
• Dans le compartiment tissulaire, les médicaments
peuvent se fixer sur trois sortes de sites :
– les récepteurs qui sont des sites actifs : la fixation sur
ces sites est responsable de l’effet pharmacologique ;
– les accepteurs ou sites de stockage : sites passifs sur
lesquels la fixation est généralement réversible et sans
effet pharmacologique ;
– les sites enzymatiques dépourvus également d’effet
pharmacologique, mais assurant sa biotransformation
en métabolites actifs ou inactifs.
TROPISME TISSULAIRE
• Certains médicaments peuvent s’accumuler dans
les tissus suite à l’existence de gradients de pH
(les bases faibles peuvent s’accumuler dans le
compartiment lysosomial acide), à la liaison à des
constituants intracellulaires, ou à un phénomène
de concentration dans les lipides.
• Lorsque le médicament s’accumule dans un tissu,
celui-ci peut servir de réservoir qui prolonge
l’action du médicament.
Ciblage du médicament
drug targetting
• Il peut être intéressant de tenter de modifier la distribution
normale d’un médicament afin de favoriser son interaction avec le
tissu cible (ciblage du médicament, drug targetting) et éviter des
effets indésirables au niveau d’autres tissus.
• Cet objectif est particulièrement recherché en thérapie
anticancéreuse. On dispose de médicaments très actifs contre les
cellules cancéreuses, mais qui peuvent être fort toxiques pour
certains tissus normaux, notamment les tissus qui se renouvellent
rapidement.
• La doxorubicine est un agent anti-tumoral très toxique pour le cœur
. On a proposé de coupler ce médicament à des anticorps
monoclonaux dirigés contre certains antigènes spécifiques présents
à la surface des cellules cancéreuses. On réalise ainsi un pro-drogue
sans affinité pour les cellules normales, et qui se concentre dans les
cellules cancéreuses. A l’intérieur de celles-ci, le complexe est
dégradé et libère le médicament actif.
DISTRIBUTION DANS LE SYSTEME
NERVEUX CENTRAL
• Le cerveau est l’organe le plus richement
vascularisé. Le flux sanguin y est estimé à 0,5 ml
par gramme et par minute, alors qu’il est de
l’ordre de 0,05 ml dans les muscles au repos.
• Cependant, l’accumulation de nombreuses
substances chimiques dans l’encéphale et dans le
liquide céphalo-rachidien est de loin moindre que
dans les autres secteurs de l’organisme.
• L’accès aux centres nerveux se fait, soit par les
capillaires cérébraux, soit en passant par le
liquide céphalo-rachidien .
NERVEUX CENTRAL
• Le passage de médicament des capillaires vers
le liquide interstitiel cérébral est limité par la
barrière hémato-encéphalique (BHE) ; le
passage des plexus vers le LCR est limité par la
barrière hémato-liquidien (BHL), et le passage
du LCR vers l’encéphale par la barrière liquide-
encéphale (BLE).
NERVEUX CENTRAL
Barrière hémato-encéphalique :
• Les capillaires cérébraux sont particuliers parce que leur endothélium ne
présente pas de pores intercellulaires .
• De plus ,les capillaires sont entourés de cellules gliales ( les astrocytes) de sorte
que les médicaments doivent traverser une double couche cellulaire avant
d’atteindre le liquide interstitiel cérébral. Les cellules gliales réduisent fortement
l’espace interstitiel qui n’est plus que de 1-2 % au lieu de 20 % rencontré dans les
autres secteurs.
• Dès lors, le passage de la barrière hémato-encéphalique est aisé pour les
substances très liposolubles telles que le pentothal. Pour les substances
partiellement ionisées, la vitesse de passage est proportionnelle au coefficient de
partage lipide-eau de la forme non-ionisée. Les substances fortement ionisées
sont incapables de traverser cette barrière.
• Il existe toutefois des phénomènes de transport actif qui permettent le passage
vers le cerveau de substances hydrophiles, telles que les acides aminés. Certaines
substances, telles que la dihydroxyphénylalanine (L-dopa) qui est utilisée comme
antiparkinsonien, sont transportées activement.
NERVEUX CENTRAL
Barrière hémato-méningée : BHL et BLE
• Le liquide interstitiel qui baigne les cellules cérébrales est en équilibre
avec le liquide céphalo-rachidien (LCR). Chez l’homme, il se forme 0,3 ml
par minute, le volume total du LCR est évalué à 200 ml. Il n’existe
pratiquement pas de différence de pH entre le plasma sanguin et le LCR
(pH 7,3).
• Le LCR est continuellement drainé des espaces sous-arachnoïdes par les
villosités arachnoïdiennes. A ce niveau existe un flux liquidien continu qui
contribue à la sortie des médicaments du LCR vers le sang, quelque soit
leur liposolubilité d’autant plus que la forme libre est en plus grande
concentration dans le LCR qui est dépourvu de protéines.
• Les plexus choroïdes sont capables de sécréter dans le LCR des substances
telles que la morphine et l’héxamethonium.
• Le passage des substances sécrétées dans le LCR vers l’encéphale
rencontre les mêmes obstacles que ceux offerts par la BHE.
LA DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS
CHEZ LA FEMME ENCEINTE
La barrière placentaire
• Le placenta joue chez le fœtus, les rôles
dévolus chez l‘adulte :
– aux parois alvéolaires (respiration)
– à la muqueuse digestive ( nutrition)
– aux reins (élimination).
• Le placenta joue également le rôle de
protection, et est capable de métaboliser de
nombreuses substances.
La barrière placentaire
• Les membranes cellulaires qui séparent le sang maternel du sang fœtal ne
constituent pas véritablement un obstacle à la diffusion différent de celui des
autres membranes biologiques, comme pourrait le laisser sous-entendre le terme
fréquemment employé de barrière foeto-placentaire .
• Les échanges se font, pour les principes actifs comme pour les matériaux nutritifs,
à travers les villosités choriales comprenant épithélium trophoblastique, tissu
mésenchymateux et endothélium vasculaire. On trouve ,au niveau du placenta,
toutes les caractéristiques qui régissent le passage transmembranaire : diffusion
passive, filtration, transport actif, diffusion facilitée et pinocytose.
• La pinocytose ne joue qu’un rôle restreint , le transport actif a une importance
accrue vers la fin de grossesse, mais la diffusion passive reste le mécanisme
essentiel pour le passage transplacentaire. La perméabilité de la membrane
placentaire s’accroît avec l’âge de la grossesse , car son épaisseur diminue (25 m
à 2 m à terme) sans que pour autant il n’ait jamais contact entre sangs maternel
et fœtal, cependant que sa surface s’accroît pour atteindre 11 m2 lors du terme.
Distribution fœtale
• Le sang est réparti dans le fœtus en fonction des besoins
particuliers de chaque organe : des organes non encore
fonctionnels ou peu fonctionnels comme les poumons ,
sont pratiquement exclus.
• Le débit cardiaque est de 0,25 l/kg de poids corporel, la
fréquence de 130 à 160 / min.
• Environ 50 % du sang venant du cœur fœtal vont vers le
placenta, le reste alimente le corps (35 %) et les poumons
(15 %) du fœtus .
• Le cœur gauche et le cœur droit sont branchés en
parallèle ; un montage en série comme chez l’adulte n’est
pas nécessaire à ce stade.
• Après s’être artérialisé dans le placenta (saturation 80 %), le sang retourne
vers le fœtus par la veine ombilicale ; il aboutit ensuite par le ‘ductus
veinosus’ ou canal d’Arantius au foie.
• A l’abouchement dans la veine cave inférieure, ce sang se mêle au sang
veineux venant de la partie inférieure du corps. Conduit par des replis
spéciaux de la veine cave, ce sang mélangé arrive dans l’oreillette droite
puis passe directement dans l’oreillette gauche au travers d’un orifice
interauriculaire (foramen ovale ), puis dans le ventricule gauche.
• Dans l’oreillette droite existe un autre carrefour avec le sang veineux
drainé par la veine cave supérieure (sang venant de la tête) lequel s’écoule
vers le ventricule droit.
• Ce sang n’aboutit dans les poumons que partiellement , un tiers du
volume d’éjection ( en raison de la haute résistance du circuit pulmonaire,
les poumons n’étant pas encore déplissés) ; les deux tiers restant
traversent la communication entre l’artère pulmonaire et l’aorte (ductus
arteriosus ou canal artériel) du fait de la faible résistance périphérique
(placenta).
• En effet, la pression dans l’aorte est faible puisqu’elle n’atteint que 8,7 kPa
(65 mm Hg) en fin de grossesse. Le sang partiellement artérialisé du
ventricule gauche irrigue surtout les artères céphaliques (le cerveau est
très sensible à un manque d’oxygène) et la partie supérieure du corps. Ce
n’est que dans la portion descendante de l’aorte que le sang veineux venu
par le ductus arteriosus se mélange avec le reste du sang veineux.
• La partie inférieure du corps ne dispose ,de ce fait, que d’un sang
relativement pauvre en O2. La plus grande partie de ce sang retourne vers
le placenta par l’artère ombilicale où il se charge en oxygène.
• Lors de la naissance, l’alimentation et l’épuration par le placenta cessent
brusquement. La Pco2 du sang augmente de ce fait, ce qui stimule
fortement les centres respiratoires (par le biais des chémorécepteurs ).
• Le mouvement inspiratoire ainsi provoqué crée une dépression dans le
thorax, ce qui entraîne ,d’une part, une aspiration du sang contenu dans le
placenta et dans la veine ombilicale (transfusion placentaire) et, d’autre
part, un dépolissement des poumons.
• La molécule qui franchit le placenta pénètre par la veine ombilicale, traverse le
foie, et rejoint l’oreillette droite par la veine cave inférieure. De l’oreille droite, elle
passe directement dans le cœur gauche au travers du foramen ovale.
• Parvenue dans la circulation fœtale, la molécule connaît les mêmes règles de

répartition dans les tissus fœtaux que celles envisagées antérieurement.
L’équilibre entre sang maternel et tissus fœtaux n’est atteint qu’après au moins 40
minutes (ceci explique qu’au cours d’une césarienne , l’extraction d’un enfant
éveillé est possible si elle intervient 10 à 15 minutes après l’anesthésie de la mère).
• Certains tissus fœtaux sont particulièrement vulnérables à l’action des

médicaments : c’est le cas du tissu nerveux incomplètement myélinisé et plus
perméable que chez l’adulte. Le foie en reçoit également, du fait de son irrigation,
une quantité importante, mais l’immaturité enzymatique ne lui permet pas
d’assurer , loin de là, la totalité des biotransformations normalement assurées par
l’organisme maternel et le placenta, dont on connaît la richesse enzymatique.
Cependant, on sait mal dans quelle mesure celle-ci contribue à protéger le fœtus.
LA NOTION DE VOLUME APPARENT
DE DISTRIBUTION
• Le volume apparent de distribution (Vd) d’un médicament est le volume virtuel
dans lequel la totalité de ce médicament serait uniformément distribuée pour
donner la concentration plasmatique mesurée.
• Le volume apparent de distribution est un rapport mathématique et ne
correspond que rarement à un volume physiologique.
• La nortriptyline ,par exemple, a un volume d’environ 1100 litres chez une personne
de 70 kg , ce qui dépasse largement le volume liquidien total de l’organisme (42
litres).
• Le volume de distribution rend compte de l’importance de diffusion du
médicament dans les tissus : plus il est grand, plus la diffusion tissulaire est grande.
• Vd = Q/Cp Vd= F.D/Cp
• F= biodisponibilité ; D= dose administrée ;

• Q= quantité présente dans le corps
• Cp= concentration mesurée
CHAP-3
ETUDE DU PROCESSUS D’ELIMINATION
DEFINITION PHARMACOCINETIQUE DU TERME ELIMINATION
• L’élimination est le processus par lequel l’organisme s’épure de la substance
absorbée et met ainsi fin à l’action de celle-ci. L’épuration peut se faire par
excrétion de la substance non métabolisée ou sous forme de métabolites après sa
biotransformation.
LES EMONCTOIRES OU ROUTES D’ELIMINATION

• L’élimination du principe actif peut se faire par de nombreux émonctoires : elle se
fait principalement par les voies rénale et hépatique, et accessoirement par le
poumon, la peau ou tout autre composant de l’organisme.
• Souvent le médicament est biotransformé en un ou plusieurs métabolites. Les
urines et les matières fécales contiendront d’autant plus de médicament ou de
métabolites selon l’importance relative du rein et du foie dans le processus
d’élimination.
• L’élimination peut être définitive et complète ou parfois être retardée par
l’existence de cycles tels les cycles entérohépatique, entérogastrique, entéro-
entérique, salivo-gastro-entérique.
EXCRETION DES MEDICAMENTS PAR VOIE
RENALE
• Le rein est un petit organe en forme de haricot
mesurant 10 à 12 cm de long sur 5 à 6 cm de
large et pesant 120 à 200 g.
• L’unité fonctionnelle du rein est le néphron ; le
rein en compte par milliers.
• Le néphron est composé du corps de Malpighi
(capsule de Bowman et glomérule) auquel fait
suite une tubulure divisée en tube proximal, anse
de Henle et tube distal qui se jette dans le tube
collecteur.
FILTRATION GLOMÉRULAIRE
Tube contourné Tube contourné distal

proximal
Artère interlobulaire
Veine interlobulaire
SÉCRÉTION TUBULAIRE
RÉABSORPTION TUBULAIRE
Tube collecteur
Anse de Henle
EXCRÉTION
RENALE
Mécanismes d’excrétion rénale
• L’excrétion rénale fait intervenir trois
processus : la filtration glomérule ; la
sécrétion tubulaire active, et la réabsorption
tubulaire passive.
RENALE
La filtration glomérulaire :
• La quantité de médicament pénétrant dans la lumière tubulaire par filtration
dépend de la vitesse de filtration glomérulaire et de la liaison aux protéines
plasmatiques.
• Le sang passant dans les capillaires des glomérules laisse filtrer, au travers des
pores des capillaires et du feuillet viscéral de la capsule de Bowman , des
molécules ionisées ou non ionisées à l’exception de celles fixées aux protéines
plasmatiques.
• La filtration glomérulaire fournit un ultra-filtrat du plasma dépourvu de protéines.
La pression de filtration est environ de 40 mm Hg : différence entre , d’une part la
pression cardiaque positive égale à 75 mm Hg, et d’autre part les pressions
hydrostatique et oncotique négatives de l’ordre de 5 à 10 mm Hg et 25 à 30 mm
Hg respectivement.
• La vitesse de filtration glomérulaire (GFR) est estimée à 125 ml/min.

• La fraction du médicament filtré (mg/min) = GFR(ml/min) x Concentration libre
(mg/ml)
RENALE
La sécrétion tubulaire active :
• Certains cations et anions organiques sont sécrétés
activement dans la lumière tubulaire par des cellules du
tube proximal.
• Plusieurs acides organiques (pénicilline, indométhacine,
phénylbutazone…) et des métabolites sont transportés
dans la lumière tubulaire par le système peu spécifique qui
transporte notamment l’acide urique.
• Des bases organiques (dérivés ammonium quaternaires,
quinine, dihydromorphine…) sont transportées par une
voie que suivent des bases organiques endogènes (choline,
histamine).
RENALE
La réabsorption tubulaire passive :
• Dans les tubes proximaux et distaux, les substances liposolubles , y compris les
formes non –ionisées d’acides et de bases faibles, sont réabsorbées passivement.
Le gradient de concentration est créé par la réabsorption d’eau qui accompagne
celle de Na+ et d’autres ions inorganiques.
• La différence de pH entre le plasma et le contenu des tubes influence la
réabsorption des acides et bases faibles suivant la théorie de ‘pH partition’. Le
contenu du tube proximal est alcalin par la présence de HCO2- .Le contenu du tube
distal est légèrement acide , ce qui favorise la réabsorption des acides faibles et
l’excrétion des bases faibles.
• Dans le traitement de certaines intoxications, on peut accélérer l’excrétion du
composé toxique en jouant sur le pH urinaire, qui peut varier de 5 à 8. On peut
ainsi traiter une intoxication par un acide tel le phénobarbital , en alcalinisant
l’urine au moyen d’une perfusion intraveineuse de bicarbonate de sodium.
• Inversement, l’alcalinisation de l’urine diminue l’excrétion des bases faibles
(amphétamines).
• Acidifiants urinaires Alcalinisants urinaires
• -vitamine C -bicarbonate de sodium
• -chlorure d’ammonium -carbonate de calcium
• -arginine.HCl -Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
EXCRETION DES MEDICAMENTS PAR
VOIE BILIAIRE
• Le foie est le plus grand organe ; il pèse environ 1,5 kg.
• Les capillaires hépatiques ont des pores dont la largeur peut
permettre le passage des protéines dans le sang.
• En plus de son rôle principal qui est le métabolisme, le foie excrète
de nombreux médicaments et leurs métabolites dans la bile.
• La sécrétion de la bile est réglée principalement par la voie
humorale (sécrétine, cholecystokinine), et accessoirement par la
voie nerveuse. Les aliments riches en protéines augmente la
sécrétion, et les aliments riches en lipides la diminue.
• Normalement, il se forme par jour environ 0,5 à 1 l de bile
composée d’eau et des acides biliaires. Dans le duodénum, plus de
90% d’eau et de sels biliaires sont réabsorbés (cycle entéro-
hépatique).
EXCRETION DES MEDICAMENTS PAR
VOIE BILIAIRE
Processus potentiels engagés lors de l’excrétion biliaire
Captage hépatique :
• Les médicaments pénètrent dans l’hépatocyte par des mécanismes variés. Le
pompage dans le foie est assurée par le maintien d’un gradient de concentration
grâce à la fixation du médicament sur des protéines hépatiques.
Sécrétion dans la bile :
• Les médicaments et les métabolites sont sécrétés dans les canalicules biliaires par
des mécanismes encore mal connus. Les produits ionisés au pH sanguin sont
sécrétés facilement dans la bile. Dans la vésicule biliaire, une forte concentration
en médicament crée un appel d’eau (hydrocholérèse), ce qui favorise l’excrétion de
la substance dans l’intestin via la bile.
Cycle entérohépatique :
• Beaucoup de métabolites produits par le foie et certains médicaments inchangés
sont déversés dans l’intestin via la bile ( ex. :digitoxine, morphine,
chloramphénicol). Ils peuvent se retrouver dans les matières fécales, mais, parfois
ils sont réabsorbés dans l’intestin par les mêmes mécanismes vus antérieurement
(cycle entérohépatique).
• Les métabolites glucuronides sont transportés activement dans la bile, mais dans
l’intestin ils sont en grande partie hydrolysés et réabsorbés.
EXCRETION PAR D’AUTRES
EMONCTOIRES
Elimination par les poumons :
• Les anesthésiques généraux volatiles sont non seulement absorbés, mais aussi éliminés au niveau
des alvéoles pulmonaires. Le passage sang-alvéole dépend d'’ne part de la pression partielle dans
l'air alvéolaire et de la concentration sanguine, et d’autre part de la liposolubilité.
• Plusieurs autres substances volatiles- par exemple l’alcool- apparaissent dans l’air expiré, mais ont
d’autres voies plus importantes de métabolisme et d’excrétion. Toutefois, le contenu en alcool, ou
en certains solvants industriels, de l’air expiré est en relation avec la concentration plasmatique, ce
qui permet de quantifier le degré d’intoxication.
Elimination par la peau :

• L’élimination par la sueur a été mise en évidence pour certaines substances telles que : urée,
sulfanilamide, sulfadiazine, alcool, etc.
Elimination salivaire :
• Certains médicaments sont excrétées dans la salive soit activement, soit passivement. La
concentration salivaire est voisine de la concentration plasmatique, ce qui permet de déterminer la
demi-vie en suivant l’évolution des concentrations salivaires en fonction du temps.
• Les médicaments sécrétés dans la salive peuvent être réabsorbés dans l’estomac ou dans l’intestin
suivant leur caractéristiques physico-chimiques (cycle gastro-entéro-salivaire).
• Exemples : -caféine, carbamazépine, digoxine, théophyline, antipyrine.
NOTION DE CLAIRANCE DES
MEDICAMENTS
• Pour quantifier la capacité de l’organisme à éliminer un principe actif, on fait appel
aux concepts de : - constante d’élimination, demi-vie et clearance.
Constante d’élimination
• La constante d’élimination exprime la fraction du médicament éliminée par unité
de temps :
Demi-vie d’élimination
• La demi-vie biologique indique le temps nécessaire pour que la moitié de la dose
de médicament résorbé soit éliminée.
• La demi-vie plasmatique indique le temps nécessaire pour la concentration
plasmatique présente à un temps donné tombe à sa valeur moitié.
Définition de la Clearance
• Pour quantifier la capacité de chaque organe à épurer l’organisme d’une
substance, on fait appel au concept de clearance (Cl). Celle-ci représente le produit
du débit sanguin local (Qs) multiplié par un coefficient d’extraction (E) propre à
chaque organe.
NOTION DE CLAIRANCE DES
MEDICAMENTS
• La clearance représente le volume de liquide duquel est épurée
complètement une substance par unité de temps ( ml/min).
• La clearance totale de l’organisme est la somme des clearances de

chaque organe d ‘élimination.
• Ainsi, pour un médicament éliminé totalement par le foie et les

reins, la clearance corporelle sera d’environ 3000 ml/min, ce qui
correspond à la somme des débits sanguins rénaux et hépatiques
(ou encore la moitié du débit cardiaque).
• Cependant, la clearance de la plupart des médicaments est
nettement inférieure à cette valeur.
NOTION DE CLAIRANCE DES MEDICAMENTS
Clairance rénale
• L’élimination rénale = fraction filtrée (GFR) + fraction sécrétée (ST) – fraction réabsorbée (RT).
Concentration urinaire x Volume urinaire/24h

Clr = 
Concentration plasmatique
• Pour le volume urinaire récolté durant 24 heures, la clearance est calculée en tenant compte du
facteur correctif (1440 min=24h) afin d’exprimer la valeur en ml/min.
Cu x Vu
Clr =
Cp x 1440
• La créatinine et l’inuline ne sont ni sécrétées, ni réabsorbées dans les tubules ; leurs clearances
représentent uniquement la vitesse de filtration glomérulaire qui vaut 125 ml/ min. La diminution
de cette valeur est un signe d’une insuffisance rénale possible.
• Plusieurs facteurs peuvent influencer la valeur de clairance rénale, notamment :
• La créatinine et l’inuline ne sont ni sécrétées,

ni réabsorbées dans les tubules ; leurs
clearances représentent uniquement la vitesse
de filtration glomérulaire qui vaut 125 ml/
min. La diminution de cette valeur est un
signe d’une insuffisance rénale possible.
• Plusieurs facteurs peuvent influencer la valeur de clairance rénale,
notamment :
Age :
• La maturation de la fonction rénale est progressive chez l’enfant, devenant
complète à partir de 1 an . Chez le vieillard la capacité d’élimination rénale
diminue.
Sexe :
• La clearance de la femme est légèrement plus faible que celle de l’homme
( 80 à 85 %).
Etats pathologiques :
• Insuffisance cardiaque
• Insuffisance rénale
• Troubles hormonaux (ex : hyposécrétion d’aldostérone)
Interactions médicamenteuses :
• La compétition pour la sécrétion tubulaire ( Pénicilline et probénécide) ou
la modification du pH urinaire peuvent retarder ou accélérer la vitesse
d’élimination.
Age Clearance de l’inuline (ml/min/1,73 m2 )
1 à 10 jours 15 – 45
1 mois 30 – 60
6 mois 50 – 100
12 mois 80 – 120
1. 70 ans 120 valeur normale
70 – 80 ans 70 – 100
80 – 90 ans 45 – 85
Clearance hépatique
• La clearance hépatique = Clearance Biliaire + Clearance métabolique
( Ca – Cv )
ClH = QH . 
Cv
• Supposons un médicament qui est éliminé efficacement par le foie, par
excrétion biliaire et/ou par biotransformation.
• Si la concentration dans le sang veineux (Cv) quittant le foie est beaucoup
plus faible que dans le sang arrivant au foie (Ca), le coefficient d’extraction
est proche de 1 et la clearance va dépendre essentiellement du débit
sanguin hépatique.
• C’est le cas par exemple du propranolol et de la morphine. Pour de tels
médicaments, on ne doit pas s’attendre à ce que les processus modifiant
la vitesse de biotransformation ( induction enzymatique, par exemple)
aient une influence notable sur la clairance hépatique et donc sur la
vitesse d’élimination.
Clearance hépatique
• Le bromosulfophtaléine (BSP) est utilisé pour mesurer la capacité
d’épuration hépatique.
• On détermine le rapport de la concentration mesurée dans le plasma à 45
minutes sur la concentration mesurée à 3 minutes après administration de
5 mg de BSP par voie intraveineuse :
Concentration de 45 min
R= 
Concentration de 3 min
R 0 - 5% = fonction normale
R 5 – 25% = dommage mineur
R 25 – 75 % = insuffisance hépatique
R  75 % = dommage hépatique sévère
LA BIOTRANSFORMATION DES
MEDICAMENTS
Intérêt du métabolisme des xénobiotiques
• Le but principal de la biotransformation des substances étrangères
(xénobiotiques) par l’organisme est la formation des dérivés ou
métabolites polaires, inactifs ou atoxiques et facilement excrétés
via l’urine ou la bile. La biotransformation est donc une étape
essentielle permettant l’élimination des médicaments liposolubles.
• Cependant, la métabolisation peut avoir d’autres conséquences :

– conversion d’une substance inactive ou atoxique en un dérivé actif ou
toxique
– formation d’un dérivé plus liposoluble que la substance de départ
– Les métabolites formés peuvent garder tout ou partie de l’activité
pharmacologique du produit parent, ou devenir plus actif que le
produit parent
Formations de dérivés inactifs
Parent actif Métabolite inactif
Péthidine démethylpéthidine
Noradrénaline normétanéphrine
Sulfanilamide acétylsulfanilamide
Chloramphénicol glucuronide de chloramphénicol
Formation de métabolites actifs

Parent actif Métabolite actif
Codéine morphine
Aspirine ac.salicylique
Diazépam démethyldiazépam
Digitoxine digoxine
Parent inactif Métabolite actif
Prontosil Sulfanilamide
Parathion paraoxon
MEDICAMENTS
Sites de biotransformation
• Le foie est le siège principal où intervient la biotransformation des xénobiotiques.
• Cependant, le catabolisme de nombreuses substances médicamenteuses peut
survenir à d’autres endroits tels : le tube digestif, le sang, les poumons, les
gonades, le placenta, le site d’action (fente synaptique), etc.
Complexes enzymatiques impliqués dans le métabolisme des médicaments
• L’homogénat des cellules hépatiques donne, après centrifugation , deux fractions
dont l’une soluble et l’autre insoluble.
• Dans la fraction soluble ( le surnageant) se trouvent divers enzymes impliqués
dans le contrôle de l’activité cellulaire ( GOT, GPT, LDH….) et les enzymes
spécifiques pour le métabolisme des substances endogènes ( alcool
déhydrogènase, xanthine oxydase, tyrosine hydroxylase, etc.)
• Dans la fraction insoluble dite « microsomiale » se trouvent des enzymes non
spécifiques dits ‘à fonctions multiples’ (oxydo-réductases, hydroxylases) opérant
via des protéines spéciales appelées cytochromes P450.
• On dénombre également à divers endroits toute une série d’enzymes comprenant
les transférases, les estérases, les amidases, etc.
• Les enzymes non spécifiques ont ceci de particulier qu’ils sont incapables d’activer
le métabolisme des substances endogènes hautement stéréo-spécifiques.
MEDICAMENTS
Réactions d’hydrolyse
• L’hydrolyse est le processus habituel d’inactivation des
esters et des amides. Le plasma sanguin contient des
estérases peu spécifiques qui hydrolysent des esters et des
amides. Certains médicaments sont administrés sous forme
de pro-drogue inactif, contenant une liaison ester :
l’hydrolyse de celle-ci est alors nécessaire à l’activation du
médicament.
1° Dé-estérification
– R-CO-O-R’ + H2O  R-COOH + R’-OH
2° Désamidation
– R-CO-NH-R’ + H2O  R-COOH + R’-NH2
MEDICAMENTS
Réactions d’oxydation
• Le réticulum endoplasmique lisse du foie contient un important groupe d’enzymes
appelés monooxygénases. Plusieurs types de réactions sont catalysés :
hydroxylation, déalkylation, déamination, sulfoxydation, oxydation, désulfuration.
• L’étape essentielle est l’introduction dans le substrat d’un atome d’oxygène,
provenant de l’oxygène moléculaire, avec souvent production d’un intermédiaire
instable. Les monooxygénases sont aussi appelées cytochromes P450. Ceux-ci
peuvent être sous forme oxydée(Fe3+) ou sous réduite (Fe2+).
• Le cytochrome P450 est associé à un autre enzyme (contenant comme cofacteur le
FAD), la cytochrome P450 réductase. Celle-ci transfère les électrons du NADPH au
cytochrome P450 oxydé.
• On connaît actuellement chez l’homme au moins douze familles de gènes codant
pour des cytochromes P450 légèrement différents (isoformes). Dans une même
famille, la séquence des acides aminés est identique à plus de 40%.
• Une même réaction d’oxydation peut souvent être catalysée par 2 ou plusieurs
P450 différents. Cependant, certaines réactions dépendent essentiellement d’une
isoforme bien particulière : si elle est génétiquement anormale ou absente, la
durée de vie du médicament sera prolongée et des phénomènes toxiques peuvent
survenir.
MEDICAMENTS
Réactions de réduction
• La réduction est réalisée par des réductases (azoréductases, nitroréductases,
alcool déshydrogénase) que l’on rencontre dans le foie, et aussi dans d’autres
tissus tels que poumon, rein, cerveau et tube digestif.
1° Réduction des aldéhydes et cétones
• R-CHO  R-CH2OH
• R-CO-R’  R-CHOH-R’
2° Azo-réduction et thio-réduction
• R-N=N-R’  R-NH2 + R’-NH2
3° Saturation d’une double liaison
• R-CH=CH-R’  R-CH2-CH2
4° Nitro-réduction
• R-NO2  R-NO R-NOH  R-NH2
6° Décarboxylation
• R-CH-R’  R-CH2-R’ + CO2
• COOH
MEDICAMENTS
Réactions de phase II : conjugaison
1° Glucuronoconjugaison
• glucuronyltransférase
2° Sulfoconjugaison
• APS kinase
3° Conjugaison avec les acides aminés et le glutathion
• R-COOH + CoA~SH  R-CO-S~CoA
• Glycine
• H2N-CH2-COOH + R-CO-S~CoA  R-CO-NH-CH2-COOH
4° Acétylation
• R-NH2 + CoA-S-CO-CH3  R-NH-CO-CH3 + CoA-SH
• Acétylcoenzyme-A
5° Méthylation
• R-XH + S-adénosylméthionine  R-X-CH3 + S-adénosylhomocystéine
MEDICAMENTS
Facteurs influençant la biotransformation
Age
• La maturation de la fonction métabolique du foie se développe
progressivement. On considère que c’est à partir du sixième mois que la
fonction est complète.
• Les systèmes hépatiques de biotransformation ne sont donc pas
totalement développés chez le nouveau-né, spécialement chez le
prématuré. On observe notamment une immaturité des systèmes de
glucuronoconjugaison. Les composés naturels (bilirubine) et les
médicaments (chloramphénicol, par exemple) qui sont principalement
inactivés de cette manière se montrent plus toxiques durant la période
postnatale.
• Chez les personnes âgées, la masse hépatique se réduit et les activités
enzymatiques, en particulier des cytochromes P450, diminuent. Ainsi,
certains médicaments (certaines benzodiazépines souvent prises de
manière répétée) seront métabolisés plus lentement.
MEDICAMENTS
Facteurs influençant la biotransformation
Patrimoine génétique
• La capacité de biotransformation peut varier en fonction du
génome, et ceci peut entraîner des variations dans les effets
thérapeutiques et toxiques des médicaments.
• Quand plusieurs gènes interviennent dans la biotransformation
d’un médicament, la variabilité entre individus se traduit par une
distribution unimodale de la réponse au médicament.
• Si un seul gène est prépondérant, on observe une distribution
bimodale ou trimodale. On parle de polymorphisme génétique.
Etat pathologique
• La biotransformation des médicaments peut être affectée par
plusieurs maladies, en particulier, en cas d’atteinte hépatique ou
d’insuffisance cardiaque.
MEDICAMENTS
polymorphisme d’acétylation :
• L’inactivation de l’isoniazide résulte principalement d’une acétylation. On observe une distribution
bimodale en ce qui concerne la vitesse d’acétylation, et on parle d’acétyleurs rapides et d’acétyleurs
lents, qui sont en proportion relativement égale dans diverses populations. Les acétyleurs lents
sont plus sensibles à l’action toxique de l’isoniazide lui-même (polynévrites). Chez les acétyleurs
rapides, on observe que l’acétylisoniazide est converti en un métabolite toxique pour le foie.
polymorphisme d’oxydation :
• Chez 5-10 % des individus dans nos populations, une isoforme de P450 est absente, ce qui entraîne
une métabolisation oxydative plus lente de plusieurs médicaments. Cette isoforme est appelée
P450DB, parce qu’elle est impliquée dans l’oxydation de la débrisoquine, un antihypertenseur. Les
métaboliseurs lents sont homozygotes pour le gène récessif qui est responsable de l’anomalie. Ils
sont caractérisés par une capacité fortement réduite de métaboliser plusieurs -bloquants
lipophiles (métoprolol, alprénolol, propranolol, timolol), des antidépresseurs (imipramine,
amitriptyline), des anti-arythmiques ( propafénone, flécaïnide). Les métaboliseurs lents sont
particulièrement sensibles aux effets de ces médicaments et peuvent présenter des effets
secondaires dangereux.
polymorphisme d’hydrolyse :
• La succinylcholine (suxaméthonium) est normalement hydrolysée rapidement par une estérase
plasmatique (pseudocholinestérase). La durée d’action de ce curarisant est généralement brève, 1-
2 minutes, mais chez certaines personnes (1/2500) elle peut être de 1 heure et plus. Cette
anomalie est due à la présence d’une estérase anormale, contrôlée par un gène récessif.
MEDICAMENTS
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Induction de l’activité microsomiale hépatique
• Un grand nombre de médicaments et de substances présentes dans
l’environnement sont capables d’augmenter la synthèse d’enzymes du
réticulum endoplasmique responsables de biotransformations
(monooxygénases et glucuronyltransférases). Leur caractère commun est
d’être liposoluble au pH physiologique.
• On distingue classiquement deux groupes d’inducteurs :
– le groupe du phénobarbital agissant surtout dans le foie et l’intestin et de
manière relativement lente (l’induction ne se développant qu’après plusieurs
jours) ;
– le groupe des hydrocarbures aromatiques polycycliques (fumée de cigarette,
viandes cuites au barbecue), qui exercent leurs effets inducteurs sur la plupart
des tissus et ont une action plus rapide (heures). On sait actuellement qu’il
existe de nombreux types d’induction, qui se différencient notamment par le
type de cytochrome P450 induit.
MEDICAMENTS
Induction de l’activité microsomiale hépatique
• L’induction enzymatique a pour conséquence l’accélération de la
biotransformation de l’inducteur et/ou d’autres substances sur
lesquelles peuvent agir les enzymes induits.
• Il en résulte une diminution progressive de l’effet des substances
dont la biotransformation est accélérée.
• S’il s’agit de l’auto-induction, on observe l’installation d’un
phénomène de tolérance : pour retrouver le même effet, il faut
augmenter la dose administrée.
• D’autre part, le phénomène d’induction peut être à la base
d’interactions médicamenteuses, l’administration d’un inducteur
accélérant la biotransformation d’un autre médicament.
MEDICAMENTS
Inhibition de l’activité microsomiale du foie
• En théorie, l’administration concomitante de deux médicaments
peut aboutir à une compétition vis-à-vis du même système
enzymatique d’inactivation.
• Un médicament inhibiteur pourrait donc ralentir la métabolisation
d’un autre médicament et prolonger sa durée d’action. Cependant,
ce phénomène est peu important en clinique.
• Souvent, l’inhibition compétitive d’une voie métabolique est
compensée par une augmentation de métabolisation par une voie
alternative.
• On peut retenir que la cimétidine, un antihistaminique utilisé dans
le traitement de l’ulcère gastroduodénal, exerce une action
inhibitrice importante sur les cytochromes P450. Il en résulte un
effet significatif sur la métabolisation des anticoagulants
coumariniques.
MEDICAMENTS
INDUCTEUR METABOLISME INDUIT
Barbituriques (auto-inducteurs) Anticoagulants coumariniques, contraceptifs

Phénobarbital oraux, quinidine, digitoxine, phénytoïne
Hexobarbital
Anti-épileptiques Anticoagulants coumariniques, contraceptifs
Carbamazépine oraux, clonazépam, cortisol
Phénytoïne
Antibiotiques Anticoagulants coumariniques, contraceptifs
Rifampicine oraux, rifampicine, tolbutamide
Antimycosiques Anticoagulants coumariniques, contraceptifs
Griséofulvine oraux
Anti-inflammatoires Contraceptifs oraux, digitoxine
Phénylbutazone Tolbutamide, pentobarbital
Alcool
MEDICAMENTS
Exemples d’inhibiteurs enzymatiques :
inhibiteurs des microsomes hépatiques
 cimétidine
 iproniazide
 phénélzine
 imipramine
inhibiteurs des enzymes spécifiques
 inhibiteurs de la monoamine oxydase (-IMAO)
 inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
inhibition compétitive non spécifique
 Aspirine inhibe le métabolisme de chlorpromazine
 Chloramphénicol inhibe le métabolisme de hexobarbital
 Disulfiram inhibe le métabolisme de l’alcool
SECTION-1C
ELEMENTS DE PHARMACODYNAMIE
• DEFINITIONS
• CLASSIFICATION DE MECANISMES D’ACTION
DEFINITIONS
PHARMACODYNAMIE
• La pharmacodynamie est la partie de la pharmacologie qui
décrit la nature et l’intensité des effets biologiques produits
par diverses drogues chez l’être vivant avec comme étape
ultime l’élucidation des mécanismes ou interactions
moléculaires qui sont à la base de ces effets.
• La pharmacodynamie est aussi définie comme étant l’étude

de l’action du médicament sur l’être vivant en opposition à
la pharmacocinétique qui est l’étude de l’action de l’être
vivant sur le médicament.
•
DEFINITIONS
Biophase
• Le lieu où l’action se passe dans l’organisme est appelé ‘biophase’
ou site d’action.
• Dans certains cas l’action et l’effet apparaissent en un même

endroit, mais dans d’autres cas l’effet se produit en un lieu éloigné
du site d’action.
• Par exemple :
• l’action et l’effet mydriatique de l’atropine se produisent sur l’œil
(même endroit).
• La morphine produit le myosis sur l’œil en agissant au niveau du
système nerveux central ( endroits différents).
MECANISMES D’ACTION
• Au niveau des sites d’action, la plupart des
médicaments agissent par l’intermédiaire des
constituants moléculaires appelés récepteurs.
• Cependant, il existe des médicaments qui

agissent par des mécanismes purement
biochimiques ou physicochimiques (sans se
lier à un récepteur physiologique).
MECANISMES BIOCHIMIQUES
Perturbation d’une chaîne métabolique
• Ce mécanisme est le propre surtout des agents utilisés en
chimiothérapie : les anticancéreux et les anti-infectieux.
• Les analogues des bases puriques ou des bases
pyrimidiques utilisés en chimiothérapie perturbent les
chaînes métaboliques conduisant à la synthèse des acides
nucléiques.
• Les antibiotiques -lactames telles que les pénicillines
inhibent la synthèse de la paroi cellulaire ce qui provoque
la mort de la bactérie en formation.
• D’autres antibiotiques inhibent la synthèse des protéines
en interférant avec la fonction ribosomiale.
MECANISMES BIOCHIMIQUES
Perturbation de la perméabilité membranaire et du
mouvement ionique
• Les antimycosiques tels que l’amphotéricine crée des pores

artificiels dans la membrane fongique provoquant ainsi la
lyse la cellule fongique.
• Certains agents au contraire sont capables de stabiliser la
membrane cellulaire et éviter ainsi la fuite du contenu ( ex.
cromoglycate stabilise la membrane des mastocytes et
empêche la libération de l’histamine).
• Les anesthésiques locaux diminuent la vitesse de croissance
et la hauteur du potentiel d’action de la cellule nerveuse en
fermant les pores sodiques voltage-dépendants.
La Thérapie génique
• Un nouveau type de thérapie commence à
être envisagé dans le traitement des maladies
congénitales suite aux progrès enregistrés
dans le domaine de la génétique.
• Par exemple, plutôt que de corriger les
symptômes d’une maladie héréditaire due à la
mutation d’un gène, on peut imaginer de
fournir aux cellules concernées un gène de
substitution qui fonctionne correctement.
• Un gène est malgré tout un type de médicament
entièrement nouveau qui pose des problèmes d’utilisation
particulièrement complexes.
• En effet, il est difficile d’introduire de manière efficiente
dans les cellules un acide nucléique. Si le transfert de gène
est un succès, il faut encore que le gène exogène soit
exprimé dans la cellule hôte et y persiste pendant une
période de temps appropriée. D’un autre côté, le vecteur
du gène ou le produit exprimé peuvent entraîner une
réaction immunitaire.
• Pour l’instant, c’est surtout la méthodologie du transfert de
gène qui pose problème et en limite l’usage clinique.
EXEMPLES:
• Dans le traitement de l’infection par le virus VIH, on peut envisager de
fournir aux lymphocytes un gène dont le produit est létal pour le virus.
• Dans le domaine du traitement du cancer, on peut introduire dans les

cellules cancéreuses un gène qui va permettre l’expression dans ces
cellules d’un enzyme capable de métaboliser un pro-médicament en
médicament toxique pour ces cellules cancéreuses. L’aciclovir ou son
métabolite le ganciclovir sont peu toxiques pour les cellules normales ou
cancéreuses. Si on introduit dans la cellule cancéreuse le gène de la
thymidine kinase du virus de l’herpès, et que ce gène est exprimé, le pro-
médicament sera phosphorylé, fournissant le métabolite toxique pour la
cellule cancéreuse. Le dérivé phosphorylé sera en effet incorporé dans les
chaînes d’ADN en voie d’élongation et bloquera la réplication de l’ADN.
MECANISMES D’ACTION VIA RECEPTEURS
CONCEPT DE RECEPTEUR
• Le concept de récepteur a été proposé initialement par Ehrlich et
Langley à la fin du 19ème et au début du 20ème siècle.
• En effet, Langley avait constaté que le curare, poison de flèches
utilisé par les Indiens d’Amérique du Sud, bloquait la contraction
musculaire produite par la nicotine sans influencer la contraction
provoquée par la stimulation électrique directe du muscle. Il en
déduit que la nicotine et le curare interagissaient avec une même
substance réceptrice. De cette observation, Ehrlich tira comme
conclusion qu’aucune substance ne peut agir sans être fixée
(corpora non acunt nisi fixata).
• Dans l’organisme le médicament se lie préférentiellement à un

récepteur, et de cette liaison, découlent ses effets biologiques.
DEFINITION DE RECEPTEUR
• Un récepteur pharmacologique est défini
comme un lieu moléculaire sur lequel une
drogue se fixe pour agir et produire ses effets.
• Un lieu moléculaire sur lequel une drogue se

fixe sans qu’il y ait action est appelé
accepteur.
NATURE, LOCALISATION DES RECEPTEURS
• Les études de pharmacologie moléculaire ont montré que
les récepteurs sont des protéines qui sont localisées dans la
membrane plasmique ou dans le cytoplasme.
• En majeure partie, les récepteurs des médicaments sont
des protéines transmembranaires de la membrane
plasmique. Ces protéines stimulent les cellules sans y
pénétrer.
• Au contraire, des médicaments de nature stéroïdienne
franchissent la membrane plasmique grâce à leur
liposolubilité et se lient à des protéines réceptrices
cytosoliques, ou, plus généralement, nucléaires, après avoir
traversé la membrane du noyau.
CLASSIFICATION ET TYPES DE RECEPTEURS

• Historiquement, la classification des récepteurs en
familles pharmacologiques a d’abord été basée sur la
détermination d’affinité relative d’agonistes ou
d’antagonistes compétitifs.
• Ainsi, par exemple on a parlé de récepteurs
cholinergiques muscariniques ou atropiniques et des
récepteurs cholinergiques nicotiniques.
• Si l’on dispose donc d’antagonistes sélectifs qui ont une
affinité pour un type de récepteurs, il est possible de
caractériser les récepteurs dans un tissu donné.
• Plus récemment, l’étude des récepteurs a progressé de manière
importante grâce à l’utilisation des molécules radioactives
(radioligands) et l’emploi des techniques de clonage moléculaire.
• Suite aux connaissances acquises au cours de ces dernières années
sur la structure primaire des récepteurs et sur leurs mécanismes
d’action, les récepteurs physiologiques peuvent être classés en 4
super-familles à l’intérieur desquelles se trouvent différentes
familles pharmacologiques :
– récepteurs canaux,
– récepteurs enzymes,
– récepteurs couplés aux protéines-G et
– récepteurs cytosoliques.

• On connaît actuellement au moins 31 familles de
récepteurs pharmacologiques dans la classification basée
sur le type de ligand.
• En général, chaque famille pharmacologique se trouve
entièrement dans une superfamille physiologique donnée,
mais il existe quelques exceptions.
• Dans trois familles, on retrouve des récepteurs appartenant
à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines-G et
des récepteurs appartenant à la superfamille des
récepteurs canaux. Des récepteurs de structures très
différentes peuvent donc présenter une affinité élevée
pour le même type de ligand.
Famille pharmacologique Superfamille physiologique
Récepteurs cholinergiques
(acétylcholine)
 Récepteurs muscariniques M  Récepteurs couplés à la protéine-G
- M1 - Gq
- M2 - Gi
- M3 - Gq
 Récepteurs nicotiniques  Récepteurs canaux
- N1 - canal Na+
- N2 - canal Na+
Récepteurs des amines excitateurs
(glutamate, aspartate)
 Récepteurs métatropiques  Récepteurs couplés à la protéine-G
 Récepteurs ionotropiques  Récepteurs canaux
Récepteurs sérotoninergiques
(sérotonine)
 5-HT1 et 5-HT2  Récepteurs couplés à la protéine-G
 5-HT3  Récepteurs canaux
RECEPTEURS CANAUX
• Pour les récepteurs canaux, la liaison du ligand contrôle
l’état d’ouverture du canal ionique.
• Le rôle de récepteur et le rôle de transport ionique
sont associés à la même protéine.
• L’ouverture du canal permet le passage d’ions dans le
sens du gradient de concentration.
• Les récepteurs canaux sont en général des récepteurs

de neuromédiateurs permettant la transmission
synaptique de l’influx nerveux entre deux cellules
nerveuses ou entre une cellule nerveuse et une cellule
d’un autre type.
RECEPTEURS CANAUX
• On distingue deux groupes pharmacologiques des récepteurs
canaux :
– les récepteurs excitateurs liés aux canaux Na+ : cas d’acétylcholine
– les récepteurs inhibiteurs liés aux canaux Cl- : cas de GABA
• Les récepteurs canaux sont formés de plusieurs sous-unités
polypeptidiques étroitement liés.
• Un récepteur-canal a une masse moléculaire d’environ 290 kDa.
C’est une protéine pentamérique formée de quatre types de sous-
unités polypeptidiques de 5 kDa () , 53.7 kDa (), 56.3 kDa () et
57.5 kDa () associées selon une stoéchiométrie 2.
• La protéine pentamérique apparaît au microscope électronique
comme une protéine transmembranaire de 11 nm de long disposée
en forme de rosette de 7 nm de diamètre avec une fente centrale
représentant le canal.
RECEPTEURS CANAUX
• On distingue deux groupes pharmacologiques des récepteurs
canaux :
– les récepteurs excitateurs liés aux canaux Na+ : cas d’acétylcholine
– les récepteurs inhibiteurs liés aux canaux Cl- : cas de GABA
• Les récepteurs canaux sont formés de plusieurs sous-unités
polypeptidiques étroitement liés.
• Un récepteur-canal a une masse moléculaire d’environ 290 kDa.
C’est une protéine pentamérique formée de quatre types de sous-
unités polypeptidiques de 5 kDa () , 53.7 kDa (), 56.3 kDa () et
57.5 kDa () associées selon une stoéchiométrie 2.
• La protéine pentamérique apparaît au microscope électronique
comme une protéine transmembranaire de 11 nm de long disposée
en forme de rosette de 7 nm de diamètre avec une fente centrale
représentant le canal.
RECEPTEURS CANAUX
RECEPTEURS CANAUX
• La détermination de la structure primaire des quatre sous-unités du récepteur a
été décisive pour la détermination de l’arrangement moléculaire du récepteur au
sein de la membrane. Il a été proposé un arrangement commun suivant à toutes
les sous-unités :
• L’extrémité NH2-terminale de la chaîne polypeptidique, longue de 210-224 résidus

amino-acyls, est orientée vers la fente synaptique, cette région comporte des sites
de glycosylation ; le domaine NH2-terminal de la sous-unité  possède le site de
liaison de l’acétylcholine.
• Quatre segments hydrophobes transmembranaires , appelés M1,M2,M3, M4 se
présentant sous forme d’hélice-alpha, sont reliés par une chaîne intra ou
extracellulaire.
• Un segment hydrophile (109-146 résidus amino-acyls) séparerait les segments
transmembranaires M1 et M4.
• La partie HOOC-terminale est exposés du coté extracellulaire.
• Cette organisation transmembranaire des sous-unités serait commune à toute la

superfamille des récepteurs-canaux.
RECEPTEURS ENZYMES
• Dans la superfamille de récepteurs enzymes, une seule protéine
transmembranaire assure le rôle de récepteur et le rôle enzymatique.
• Le médiateur se lie sur la partie extracellulaire de la protéine et stimule
une activité enzymatique sur l’extrémité intracellulaire.
• Au sens stricte, il s ‘agit d’une protéine transmembranaire de la
membrane plasmique qui peut être polymérique dans quelques cas
(ex. du récepteur de l’insuline).
• L’enzyme peut être :

– une guanylyl-cyclase assurant la synthèse de GMPc à partir de GTP ;
– une tyrosyl-kinase assurant la phosphorylation de diverses protéines ;
– une tyrosyl-phosphatase assurant la déphosphorylation des protéines
phosphorylées sur les résidus tyrosyls.
– On ne peut exclure l’existence de récepteurs-enzymes possédant une autre
activité enzymatique comme par exemple l’ATPase Na+/K+ dépendant.
RECEPTEURS ENZYMES
RECEPTEURS ENZYMES
• Contrairement à l’adényl-cyclase, enzyme uniquement
membranaire, la guanylyl-cyclase existe sous forme
membranaire et sous forme cytosolique.
• La distribution de ces deux isoformes varie en fonction
des tissus.
• Les cellules de la muqueuse intestinale contiennent
essentiellement la forme membranaire tandis que les
plaquettes sanguines contiennent principalement la
forme cytosolique.
• Ainsi, les guanylyl-cyclases cytosoliques activées par le
monoxyde d’azote (NO) peuvent être considérées
comme des récepteurs-enzymes.
RECEPTEURS ENZYMES
RECEPTEURS COUPLES AUX
PROTEINES-G
• La superfamille la plus vaste correspond aux
récepteurs couplés aux protéines-G.
• Ici, le récepteur transmembranaire qui fixe le
médiateur est associé à une protéine-G
cytosolique qui transmet le message à une
autre protéine effectrice.
• La protéine effectrice peut avoir un rôle
enzymatique ou un rôle de transport ionique.
RECEPTEURS COUPLES AUX PROTEINES-G
• Les progrès de la biologie moléculaire ont permis de cloner et de
déterminer la séquence des gènes codant pour les récepteurs couplés aux
protéines-G.
• Tous ces récepteurs appartiennent à une famille génique commune. En
fonction de la séquence, plusieurs hélices alpha sont susceptibles de se
former entre l’extrémité NH2-terminale et l’extrémité COOH-terminale de
la protéine. L’extrémité NH2-terminale émerge dans le milieu
extracellulaire et comporte des sites de glycosylation. L’extrémité COOH-
terminale du récepteur, disposée du côté cytoplasmique, contient des
résidus séryls et thréonyls qui représentent des sites de phosphorylation
des protéines-kinases.
• La phosphorylation de ces sites s’effectue suite à l’occupation du
récepteur par l’agoniste ou par des voies faisant intervenir d’autres
récepteurs.
• D’une manière générale, ces récepteurs sont des glycoprotéines
comportant de 350 à 800 résidus amino-acyls organisés en 7 segments
transmembranaires formant une « poche » où s’insère le ligand et un
domaine intracellulaire responsable de l’interaction avec la protéine-G.
Protéine-G
GDP
• La protéine-G est ainsi dénommée ainsi parce qu’elle fixe et
hydrolyse le GTP au cours de son cycle d’activation.
• Elle est localisée sur la face cytoplasmique de la membrane
plasmique.
• C’est une protéine hétérotrimère, constituée de trois sous-unités
(, , ).
• La sous-unité  possède le site à haute affinité pour les nucléosides
guanyliques (GTP et GDP). Les sous-unités  et  sont intimement
associées en un dimère .
• Il existe au moins 20 sous-unités  différentes , mais on peut classer
les protéines G en 4 grandes sous-familles : Gs, Gi,Gq et Go; les
autres étant secondaires.
Effecteur
• L’effecteur peut être soit une enzyme, soit un

canal ionique.
• Généralement, l’enzyme activé (adényl-cyclase,
phospholipase C, phospholipase A2…) assure la
formation de seconds messagers (AMP cyclique,
inositol triphosphate, diacylglycérol…) impliqués
dans les réactions de phosphorylation qui sont à
la base des effets cellulaires observés.
• Les seconds messagers interviennent dans les
mécanismes de couplage et de transduction.
ACTIVATION D’UN RECEPTEUR COUPLE A LA PROTEINE-G
GDP
Activation de la protéine-G
• Le transfert d’information entre le récepteur occupé par le ligand et l’effecteur

passe par des cycles d’activation/inactivation de la protéine-G. En sa forme
inactivée, la sous-unité fixe du GDP et les trois sous-unités demeurent associées.
• Lorsque le récepteur est stimulé le ligand , il acquiert la capacité de se lier à la

protéine G-GDP . Cette liaison entraîne un changement de conformation de la
protéine G qui libère du GDP, accepte le GTP et se dissocie en -GTP plus .
• L’unité -GTP peut alors se lier à l’effecteur et l’ activer (réaction enzymatique ou
ouverture du canal).
• L’unité -GTP possède aussi une activité GTPasique transformant le GTP en GDP.
Dès que -GDP est formé, l’effecteur se dissocie et le complexe -GDP se lie
rapidement au dimère  pour reformer la protéine-G inactive.
• La protéine-G fonctionne comme un interrupteur moléculaire temporisé, qui est
activé par un agoniste et se désactive spontanément après quelques secondes.
Durant ce temps, la transmission du signal est considérablement amplifiée par la
mise en jeu des messagers intracellulaires.
Formation et intervention des seconds messagers

• L’activation de l’enzyme effectrice ou du canal
ionique à la suite de l’activation de récepteur par
le ligand conduit à la formation des messagers
intracellulaires capables d’activer les protéines
kinases ou de mobiliser le calcium de ses sites de
stockage.
• Les seconds messagers intracellulaires vont
phosphoryler des protéines cibles ou activer les
protéines calcium-dépendantes, d’où l’effet
biologique.
Formation et intervention des seconds messagers
Sous-famille G Effecteur couplé Message cellulaire
Gs Adénylcyclase Augmentation de AMPc
Gi -Adénylcyclase -diminution de AMPc
-Phospholipase C -augmentation de IP3 et DAG
-Phospholipase A2 -augmentation d’acide arachidonique
-Phosphodiestérase GMPc -diminution de GMPc
-Canal calcique Ca+++ -diminution des ions Ca++
-Canal potassique K+ -hyperpolarisation membranaire
Gq Phospholipase C -augmentation de IP3 et des ions Ca++

-augmentation de DAG et activation
de protéine-kinase
Go (transducine) Phosphodiestérase GMPc- -mécanisme d’absorption de photon

dépendante (rhodopsine) lumineux par la rétine
La voie Adényl-cyclase – AMPc
La voie Guanylyl-cyclase – GMPc

La voie Adényl-cyclase – AMPc
NH2 NH2
N N
N N
N O N N
O N
-O P O -O P O
O O
H H O- H H
H H H H
OH OH OH
O
AMP non cyclique
AMPcyclique
La voie Phospholipase C - IP3/DAG
• L’isonitol-1,4,5 triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) sont les
produits de la phospholipase-C dont le substrat est le phosphatidylinositol.
• Le DAG reste associé à la membrane plasmique tandis que IP3 passe dans
le cytoplasme où il s’investie dans la mobilisation du calcium à partir du
réticulum endoplasmique.
Intervention des ions Ca++
• A l’état de repos, la concentration intracellulaire du calcium est de
l’ordre de 10-7 M.
• Peu de protéines ont une affinité suffisante pour lier les ions
calciques à une concentration aussi faible.
• Quand la cellule est activée par un signal membranaire,
l’accroissement du taux de Ca++ peut être continu (sous forme d’un
plateau) ou s’effectuer avec des oscillations régulières (sous forme
de pics successifs).
• Ces variations peuvent être mises en évidence à l’aide de
marqueurs fluorescents. Les concentrations de l’ordre de 10-6 à 10-5
M sont suffisantes pour que les ions Ca++ puissent se lier à diverses
calciprotéines.
• Celles-ci régulent des systèmes enzymatiques très divers dont
certaines protéine-kinases. Les effets qui en résultent dépendent
de la fonction cellulaire sollicitée ( contraction, sécrétion, …).
Intervention des ions Ca++
Groupe des analogues de Groupe des analogues de annexine
calmoduline
-La calmoduline : rôle très large ; -Annexine I ou lipcortine I : formée
active divers enzymes ; par l’action des glucocorticoïdes ,
-La troponine C : interaction avec les inhibe la phospholypase A2
protéines contractiles (myosine et -Annexine II : intervient dans les
actine) ; mécanismes d’exocytose en facilitant
-La recovérine : activation de la fusion de la membrane plasmique
guanylyl-cyclase de la rétine pour avec la membrane granulaire.
restaurer la polarité de la membrane -Annexine V : a des propriétés
discale ; anticoagulantes expliquées par sa
-La paravalbumine, la calrétinine et la liaison à la face externe de la
calbindine auraient un rôle tampon du membrane plasmique s’opposant à la
Ca++ cytosolique. fixation des facteurs VII et X de la
coagulation.
-Annexine VII : pourrait s’incorporer
aux membranes plasmiques et jouer le
rôle de canal ionique.
RECEPTEURS CYTOSOLIQUES
• Les récepteurs cytosoliques sont des récepteurs mobiles.
• Ce sont des protéines solubles qui présentent un domaine de
liaison du ligand et un domaine d’interaction avec l’ADN. Ce dernier
est masqué par une protéine appelée « heat-shock protein »
(hsp90).
• Le médiateur traverse la membrane plasmique et se lie à au

récepteur cytosolique ; le complexe migre dans le noyau où il se fixe
sur un site de l’ADN permettant ensuite de lever l’inhibition de
l’expression d’un gène spécifique.
• En présence de l’agoniste, le site d’interaction est démasqué.
L’expression du gène cible conduit à la formation de l’ARNm qui
migre vers le ribosome pour commander la synthèse d’une protéine
spécifique active.
• La cinétique de régulation faisant intervenir un récepteur mobile
est donc relativement lente : l’effet n’est pas immédiat.
Agonistes des récepteurs mobiles agissant au niveau de l’ADN :
•hormones stéroïdiennes
•hormones thyroïdiennes
•vitamine D
•dérivés rétinoïdes
La voie Phospholipase A2 - Acide arachidonique
AIS
AINS
MODE D’INTERACTION LIGAND-RECEPTEUR
Ligand
• Le terme « ligand » désigne toute molécule se liant à un récepteur
sans préjuger du caractère agoniste ou antagoniste de cette
molécule.
Médiateur chimique
• Le médiateur chimique est un ligand endogène qui présente une
affinité pour un type de récepteur donné.
• Les protéines-cibles jouant le rôle de récepteur permettent à une
cellule de capter le message transmis par une autre cellule via un
médiateur chimique aussi appelé messager primaire.
• Ces médiateurs peuvent être, soit des neurotransmetteurs agissant
aux voisinages de leur site de libération, soit des hormones agissant
à distance, soit encore des autacoïdes ou hormones locales.
LE NEURONE
TRANSMISSION SYNAPTIQUE
Agoniste
• Un agoniste est un ligand qui a un action
stimulante directe ou indirecte sur le récepteur et
produit la réponse intrinsèquement associée au
récepteur.
Antagoniste
• Un antagoniste est un ligand qui a une action
inhibitrice directe ou indirecte sur le récepteur et
inverse ou annule la réponse intrinsèquement
associée au récepteur.
Médicament ou drogue
• Le médicament est une substance exogène qui
peut avoir ou non d’affinité pour un type de
récepteur donné. Il peut être agoniste ou
antagoniste et agir de façon directe ou indirecte.
• Généralement les médicaments sont utilisés pour
transcender les perturbations physiologiques (
maladies ) en les corrigeant ou en prévenant leur
survenue.
AGONISTE DIRECT
D R D R D + R  DR (actif)
Une drogue agoniste-direct se lie au récepteur et déclenche la réponse de celui-ci.
AGONISTE INDIRECT
R M+RMR actif
D M M
Un agoniste indirect n’a pas d’affinité pour le récepteur. Il disponibilise le

médiateur endogène en augmentant sa concentration ou en favorisant sa liaison
au récepteur. La réponse résulte donc de la stimulation du récepteur par le
médiateur et non par la drogue elle-même.
ANTAGONISTE DIRECT
A + R  AR
A R A R (inactif ou inverse)
Une drogue antagoniste-direct se lie au récepteur sans déclencher de réponse ou en

donnant une réponse opposée.
ANTAGONISTE INDIRECT
D R RR inactif
M
Un antagoniste indirect non plus n’a pas d’affinité avec le récepteur. Il diminue
ou annule le taux du médiateur au niveau du site d’action. En absence du
médiateur, le récepteur reste dans sa phase non active et il n’ y a pas d’effet.
TYPES D’AGONISME ET D’ANTAGONISME
ACTION DIRECTE
ACTION INDIRECTE
MECANISMES D’ACTION INDIRECTE
ACTION D'UN AGENT PHARMACOLOGIQUE AGISSANT INDIRECTEMENT
Médiateur AGONISTES ANTAGONISTES
SYNTHESE S I
STOCKAGE S I
LIBERATION S I
RECAPTURE NEURONALE I S
METABOLISATION I S
S= stimule l'événement
I= inhibe l'événement
ACTION INDIRECTE ADRENERGIQUE
Tyrosine
SYNTHESE
AXONE
Tyrosine
Tyrosine hydroxylase
DOPA DOPA-decarboxylase
STOCKAGE
Dopamine -hydroxylase
2
Noradrénaline
Noradrénaline
REUPTAKE LIBERATION
METABOLISME
NA
1 ACTION
MODES D’INTERACTION INDIRECTE
• L’action indirecte peut porter également sur la vie des

médiateurs intracellulaires assurant les événements de
la transduction comme par exemple AMPc et GMPc.
ENERGIE DE LIAISON LIGAND-RÉCEPTEUR
• Le récepteur est une macromolécule protéinique dont la structure
tridimensionnelle supposée doit être compatible avec celle du ligand.
• La liaison exige donc une reconnaissance préalable du ligand par le
récepteur.
• La liaison qui s’établit entre ligand et récepteur est classiquement de type

faible et réversible. Mais dans certains cas, la liaison est de type forte et
irréversible comme dans le cas de liaison covalente.
• Les différents types de liaison rencontrés sont :
– liaison covalente de forte énergie ( 10 à 40 kcal/mole) ;
– liaison ionique ( 5 à 10 kcal/mole)
– liaison dipôle-dipôle (1 à 7 kcal/mole)
– liaison hydrogène ( 1 à 5 kcal/mole)
– interaction hydrophobe ( 1 kcal/mole)
– force de Van der Waals (0,5 kcal/mole)
Relation structure-activité
• D’après le principe annoncé par ING, une
similitude de structure entre différents ligands
peut conduire à leur fixation sur le même
récepteur, mais à la fois cela s’y oppose puisqu’on
aboutit à une combinaison qui sera active ou
inactive en fonction d’autres caractéristiques
moléculaires.
• La notion de relation structure-activité suppose
que l’agoniste dispose de deux sites majeurs, l’un
servant de lieu de fixation au récepteur et l’autre
de groupement activateur.
Relation structure-activité
• La modification de structure peut influencer considérablement les
propriétés pharmacocinétiques, notamment la distribution et la vitesse de
biotransformation.
• La prométhazine, par exemple, est un antihistaminique sédatif ; mais les
sels d’ammonium quaternaire correspondants, existant uniquement sous
forme ionisée, sont dépourvus d’activité sédative car ils ne franchissent
pas la barrière hémato-encéphalique.
•
• La stéréochimie représente aussi un exemple particulièrement frappant de
relation structure-activité. Lorsqu’une substance possède un carbone
asymétrique, il existe deux configurations spatiales possibles, appelées
stéréo-isomères.
• Souvent, l’activité pharmacologique d’un des stéréo-isomères sera
considérablement plus forte que celle de l’autre forme car la
complémentarité de sa structure spatiale avec celle du récepteur sera plus
adaptée.
• Dans certains cas, il arrive que l’activité thérapeutique soit associée à un
seul stéréo-isomère, tandis que l’activité toxique est l’apanage de l’autre
stéréo-isomère comme c’est le cas des stéréo-isomères de thalidomide
dont une forme est analgésique et l’autre tératogène.
RELATION DOSE – EFFET
• Quand on examine la réponse d’un système
biologique en présence d’un agoniste, on peut
mettre en évidence deux types de
comportements :
– On peut assister à un effet gradué, c’est-à-dire une

réponse dont l’intensité croit quand on augmente la
dose de l’agoniste. Ex : augmentation de la pression
artérielle chez le chat induite avec l’adrénaline.
– On peut assister à un effet quantique de type «tout ou
rien », c’est-à-dire une réponse dichotomique. Ex :
évaluation de l’effet létale ( mort ou vivant).
• Quand on établit un graphique reliant la réponse pharmacologique
à la concentration ou à la dose de la drogue administrée, on peut
mettre en évidence 4 types de graphes :
• Linéaire hyperbolique sigmoïdale cloche.
DOSE
Le type de relation obtenue dépend aussi bien des caractéristiques du système

biologique que de celles de la drogue utilisée.
1° Relation linéaire
• La relation linéaire indique que l’intensité de l’effet gradué est
directement proportionnelle à la dose de la drogue. Cette relation
est possible lorsque le mécanisme d’action ne fait pas intervenir les
récepteurs. On admet dans ce cas que la réponse biologique est liée
aux propriétés physico-chimiques de la drogue. Ex : L’éthyluréthane,
un anesthésique non volatil, déprime les réflexes d’autant plus
intensément que la dose augmente.
2° Relation hyperbolique
• La plupart des drogues, agissant via récepteurs, présentent une
relation d’allure hyperbolique. Dans ce cas, la représentation
graphique des données sur une échelle semi-log peut être
transformée en une relation linéaire. Dans cette dernière approche,
la réponse biologique est ramenée de façon quelque peu abusive à
un phénomène physico-chimique, notamment l’adsorption de type
Langmuir.
3° Relation sigmoïdale
• La relation sigmoïdale se caractérise par le fait qu’il existe une dose ou
concentration seuil de la drogue en dessous de laquelle l’effet est négligeable ou
nul et à partir de laquelle la réponse augmente très rapidement , puis progresse
lentement jusqu’ à atteindre la réponse théoriquement maximale.
• La courbe sigmoïde est symétrique autour d’un point d’inflexion correspondant à
50% de l’effet maximal.
• La dose donnant lieu à 50% de l’effet maximal est désignée comme DE50.
• La croissance rapide de la courbe dans la partie située entre 16% et 84% d’effet
justifie la représentation graphique sur échelle semi-log d’autant plus que
certaines drogues présentent des doses actives fort étalées, dans un rapport de 1 à
1000.
• Notons que lorsqu’il s’agit d’un effet quantique , l’établissement de la courbe
nécessite un matériel biologique important (au moins 3 échantillons ou sujets par
niveau de dose). Pour chaque niveau de dose, on détermine dans quel
pourcentage de cas la réponse est présente ou absente. Dans ce cas, l’ordonnée de
la courbe représentera les fréquences en pourcentage des réponses positives ou
négatives et DE50 représente la dose nécessaire pour produire l’effet chez 50% des
sujets.
4° Relation en cloche
• L’allure en cloche se caractérise par le fait que
l’effet augmente d’intensité jusqu’à un
maximum donné, puis diminue alors qu’on
continue d’augmenter la dose.
• Cette relation peut être observée avec des
agonistes compétitifs partiels.
• Dans l’étude de la relation dose-effet, on

considère trois paramètres importants :
– l’affinité entre le ligand et le récepteur,
– l’efficacité et
– la puissance du ligand.
1) AFFINITE
La liaison du ligand au récepteur est définie par la relation suivante :
• k1
• [L] + [R] ⇌ [LR ] ; Kd = k2/k1
• k2
• Rt = [R] + [LR] ; Kd = [ L ][ R] / [ LR]

•
• [LR] = Rt[L]/(Kd + [L] )
•
• [LR] [L]
• —— = ————=% F
• Rt Kd + [L] L
•
• [L] = concentration du ligand libre
• [RL] = concentration du ligand fixé
• [R] = concentration en récepteur libre
• Rt = concentration totale en récepteur
• Kd = constante de dissociation à l’équilibre
• Dans cette relation Kd représente la concentration du ligand à laquelle on obtient 50% de fixation
(occupation de la moitié des sites récepteurs). L’inverse de Kd (1/Kd) est utilisée pour représenter
l’affinité entre le ligand et le récepteur.
2° Efficacité
Modèle de Clark et Ariens
• D’après la théorie occupationnelle, l’effet découle de la liaison entre
le ligand et le récepteur. L’hypothèse avancée par Clark stipulait que
chaque récepteur occupé par un ligand entraîne un effet
« microscopique » maximal, et l’effet « macroscopique » d’un ligand
est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
La réponse maximale est observée lorsque tous les récepteurs sont
occupés (il y a saturation).
• Le modèle de Clark ne semble pas donner de réponse à une partie
d’observations expérimentales. Entre autres, on ne peut pas
expliquer pourquoi certains ligands se lient et produisent l’effet
(agonistes) tandis que d’autres se lient sans produire d’effet
(antagonistes).
2° Efficacité
• Aussi, a-t-on constaté que certains agonistes n’arrivent pas à
produire l’effet biologique maximal même lorsqu’on augmente
indéfiniment la dose.
• Pour tenir compte des limites du modèle de Clark, Ariens a introduit
le concept d’activité intrinsèque () du ligand. Ainsi, une drogue
peut se lier en engendre et produire un effet soit maximal, soit
partiel, soit nul.
• Dans le modèle d’Ariens, on doit pouvoir distinguer l’affinité de
l’efficacité. L’image correspondante est celle de « clé et serrure ».
Une clé peut pénétrer dans la serrure et ouvrir le cylindre (affinité
plus efficacité) ; une autre peut pénétrer sans pour autant ouvrir le
cylindre (affinité sans efficacité). Les médiateurs peuvent opérer
souvent comme des clés passe-partout. L’efficacité sera représentée
par le rapport entre l’effet maximal du ligand par rapport à l’effet
maximal réel su système.
• Emax [L]
• E = ————
• Kd + [L]
• Pour les agonistes complets,  = 1
• Pour les agonistes partiels, 0 <  <1
• Pour les antagonistes ,  = 0
3° La puissance
Modèle de Stephenson-Furchgott
• Dans le raisonnement de Clark-Ariens, l’effet pharmacologique d’un agoniste reste
directement proportionnel à l’occupation des récepteurs. Or, depuis que l’on peut
mesurer directement la liaison au récepteur à l’aide de ligands radioactifs, on s’est
rendu compte que la réponse tissulaire est souvent en relation non-linéaire avec
l’occupation des récepteurs. Par exemple, la stimulation par l’insuline de
l’oxydation du glucose dans le tissu adipeux atteint un maximum pour des
concentrations en insuline qui n’occupent qu’une faible proportion des récepteurs.
Cette non-linéarité n’est pas surprenant si l’on se rappelle que l’effet observé est
souvent séparé de la stimulation des récepteurs par toute une cascade d’étapes
biochimiques ou ioniques, qui peut se traduire par une amplification importante
du stimulus initial.
• Le modèle de Stephenson-Furchgott considère que l’effet est en relation non-
linéaire du stimulus qui, lui, reste une fonction linéaire de l’occupation du
récepteur. Le stimulus dépend du nombre total de récepteurs occupés ainsi que de
l’efficacité intrinsèque (). On peut considérer ici que l’effet pharmacologique
dépend d’une part, de deux facteurs liés au ligand à savoir Kd et , et d’autre part,
de deux facteurs liés au tissu biologique, à savoir la densité de récepteurs Rt et la
fonction (f) qui traduit le mécanisme de couplage-amplification entre la
stimulation du récepteur et la réponse tissulaire.
3° La puissance
• Si on compare deux tissus de même type, pour un stimulus

identique (même agoniste, même occupation, même densité de
récepteurs), l’effet pharmacologique peut varier parce que les
mécanismes de couplage stimulus-réponse sont différents. Ainsi ,
deux drogues ayant une même efficacité peuvent différer par leur
puissance. La puissance d’un agoniste est déterminée par la valeur
pD2 qui dépend de la concentration CE50.
• La valeur pD2 est le logarithme négatif de la concentration molaire
d’un agoniste qui donne 50% de l’effet recherché dans un modèle
expérimental donné. Cette valeur permet de comparer la puissance
des agonistes vis-à-vis d’un type de récepteur. La puissance est
donc une notion différente de l’efficacité.
EFFET
100% D1
D2
EFFICACITE
D3
50%
Kd 1 2 3 Log D
PUISSANCE
Dans ce graphique, D1 a la même efficacité que D2 tout en étant le plus puissant. D2 a
une efficacité supérieure à celle de D3 tout en étant moins puissant que ce dernier.
4° Récepteurs de réserve (spare-receptors)
• L’existence des récepteurs de réserve confère une
grande flexibilité aux systèmes biologiques. La
sensibilité de divers tissus à un même agoniste pourra
varier notamment en fonction de la concentration en
récepteurs. Plus celle-ci est importante, plus le tissu
sera influencé par de faibles concentrations en
agoniste.
• Dans l’hyperthyroïdie, il paraît que le nombre de
récepteurs -adrénergiques augmente dans le cœur ,
et ceci se traduit par une augmentation de sensibilité
du cœur aux catécholamines circulantes.
4° Récepteurs de réserve (spare-receptors)
• Notons ici que pour obtenir une réponse proche de 100%, il faut
occuper au moins 70% des récepteurs.
• Donc, l’importance de la ‘réserve’ de récepteurs diminue lorsqu’on
se rapproche de l’effet maximum.
EFFET
100%
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% L-R
LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
• La prise concomitante de plusieurs médicaments

peut conduire à l’apparition des effets
– renforcés (synergie ou potentialisation),
– réduits (antagonisme ou antidotisme) ou
– encore inversés (inversion d’action).
• Les mécanismes de renforcement ou d’inhibition
de ces effets peuvent procéder des interactions
pharmacocinétiques (absorption, distribution,
métabolisme) ou pharmacodynamiques
(compétition au niveau des récepteurs ou
interférences physiologiques).
1. Associations synergiques
• Considérons le cas de deux drogues D1 et D2 agissant sur un type de récepteur

donné.
• L’effet global de l’association est normalement la somme des effets de chaque
drogue prise individuellement.
1.Emax 2.Emax
ED1D2 = ———— + —————
1 + Kd1/D1 1 + Kd2/D2
ED1D2 1.D1.Kd2 + 2.D2.Kd1

——— = ———————————
Emax Kd1.Kd2 + D1.Kd2 + D2.Kd1
• Il y a synergie lorsque l’effet global est augmenté en intensité voir en rapidité.

1. Associations synergiques
• On peut rencontrer 4 types de synergie:
associés.
• 1.1. Synergie compétitive
• 1.2. Dualisme compétitif
• 1.3. Synergie additive
• 1.4. Synergie renforçatrice ou potentialisation
1.1. Synergie compétitive • L’effet global est toujours
D1D2 D1 D2
supérieur à l’effet de
EFFET
chaque drogue prise
individuellement.
• L’efficacité 1 ne diffère
pas grandement de 2 et
les deux drogues agissent
D1 sur le même type de
récepteurs.
• Les courbes dose-effet de
l’association se déplace
vers la gauche des
courbes individuelles.
1.2. Dualisme compétitif • Si 1 est significativement différent
de 2 (cas d’agoniste partiel), il
existera des concentrations de D1
EFFET pour lesquelles son effet est renforcé
D1 (synergie) et d’autres concentrations
pour lesquelles son effet est diminué
D1+1D2 (antagonisme).
D1+2D2 • Il existe une seule valeur de D1 pour
laquelle l’effet est invariable. Cette
concentration est appelée point de
dualisme compétitif. A gauche de ce
point l’association est synergique, à
droite de ce point l’association est
antagoniste. Plus la dose de D2 est
grande, plus l’efficacité de
l’association est faible au delà du
[D1] point de dualisme. Cette situation est
observée avec des agonistes partiels
agissant sur un même récepteur.
1.3. Synergie additive • En théorie, la synergie est
En pratique il n’est pas toujours facile additive lorsque l’effet global est
de trouver exactement la égal à la somme des effets de
somme de deux effets. chaque drogue prise isolément.
On prend alors: L’effet de D2 s’ajoute à celui de D1.
On peut trouver une telle
[D1] [D2] situation lorsque les deux
—— + —— = 1 drogues agissent sur des
[D1’] [D2’] récepteurs différents.
• Par exemple, les effets
[D1] = dose de D1 dans le mélange contracturants de l’acétylcholine
[D2] = dose de D2 dans le mélange (récepteur M) et de l’histamine
(récepteur H1) sur l’iléon de
[D1’] = dose de D1 qui donne le cobaye sont additifs.
même effet que le mélange
[D2’] = dose de D2 qui donne le
même effet que le mélange
1.4. Potentialisation • Les deux substances appartiennent à
deux groupes pharmacologiques
[D1] [D2] différents et ont également des
mécanismes d’action différents. On
—— + —— < 1 observe une multiplication d’effets.
[D1’] [D2’] L’effet global est toujours supérieur à
la somme des effets de constituants
• Dans le cas de potentialisation, la du mélange.
somme des rapports des
concentrations est inférieur à l’unité. • La potentialisation peut être directe
ou indirecte. Elle est directe lorsque
les deux drogues agissent dans le
même sens mais par des mécanismes
différents. Elles est indirecte lorsque
les deux drogues agissent dans le
sens opposé et par des mécanismes
différents.
1.4. Potentialisation
Exemple-1 : Exemple-2:
• L’ésérine est un inhibiteur des • Atropine est classée comme
Cholinestérases , parasymatholytique alors que
l’acétylcholine est un adrénaline est
parasymathomimétique ; mais sympathomimétique.
les deux sont classés comme • L’action hypertensive de
cholinomimétiques. noradrénaline est
• L’ésérine potentialise les effets potentialisée par l’atropine par
d’acétylcholine en inhibant son action d’abolir la
l’enzyme acétylcholinestérase , bradycardie réflexe vagale sur
responsable de la dégradation le cœur.
d’acétylcholine. • La potentialisation est alors
• La potentialisation est directe. indirecte.
1.4. Potentialisation
• Dans certains cas, le potentialiseur est dépourvu d’activité

de la substance potentialisée.
Exemple-1:
• L’antipyrine, sans action anesthésique renforce les effets
des anesthésiques locaux par un mécanisme inconnu .
Exemple-2
• La chlorpromazine est l’exemple d’une substance qui
potentialise de nombreux médicaments dont elle ne
possède pas les propriétés.
2. Associations antagonistes
• Une association est antagoniste lorsque l’effet global est
diminué. Une drogue est antagoniste d’une autre
lorsqu’elle diminue, annule ou inverse les effets de cette
dernière.
• Une substance utilisée pour juguler les effets toxiques est
un antidote.
• On peut distinguer cinq types d’antagonisme
– 1° Antagonisme compétitif
– 2° Antagonisme non-compétitif
– 3° Antagonisme physiologique ou indépendant
– 4° Antagonisme chimique
– 5° Antidotisme
2.1. Antagonisme compétitif • L’antagonisme compétitif
correspond à une liaison de
EFFET D1 D1+A l’antagoniste au niveau du même
site récepteur que celui qui lie
l’agoniste. L’activité intrinsèque
de l’antagoniste étant nulle le
récepteur n’exprime aucun effet.
• L’antagonisme est compétitif car il
est surmontable en augmentant
D1 la concentration en agoniste.
• L’efficacité reste la même, mais la
• La courbe dose-effet de l’agoniste puissance apparente diminue.
en présence d’une concentration L’atropine est un antagoniste
donnée de l’antagoniste se compétitif d’acétylcholine.
déplace vers la droite et reste
parallèle.
2.2. Antagonisme non compétitif • L’antagonisme non-compétitif fait
également suite à une interaction
EFFET D1 au niveau du même récepteur,
mais cette interaction résulte
D1+A2 d’une liaison de l’antagoniste à un
site distinct de celui qui reconnaît
l’agoniste.
• L’antagonisme est non-compétitif
car il est insurmontable dans les
D1 expériences de liaison, et
également dans les expériences
• Dans l’antagonisme non- fonctionnelles, du moins s’il n’ y a
compétitif, la courbe dose-effet de pas de récepteurs de réserve.
l’agoniste en présence de • La papavérine est un antagoniste
l’antagoniste est déplacée vers la non compétitif d’acétylcholine.
droite, n’est pas parallèle et
diminue en efficacité.
2.3. Antagonisme indépendant Ex-2:
• L’antagonisme indépendant ou • L’administration simultanée de
physiologique correspond à une nitroglycérine, un vasodilatateur, et
interférence des effets physiologiques d’adrénaline, un vasoconstricteur, ne
des drogues associées, qui agissent sur provoque, à certaines doses, aucun
des récepteurs différents et par des changement de la pression artérielle.
mécanismes différents, mais Ex-3:
présentant des effets opposés. • L’insuline corrige l’hyperglycémie
• L’antagonisme indépendant est provoquée par l’adrénaline mais ne
toujours indirect et le plus souvent s’oppose pas aux autres effets
partiel. pharmacologiques tels que
Ex-1 : l’hypertension et la stimulation
• L’adrénaline est un antagoniste cardiaque.
physiologique de l’histamine car elle
s’oppose aux effets histaminiques sur
les vaisseaux et sur le muscle lisse des
bronches.
2.4. Antagonisme chimique 2.5. Antidotisme
• Il s’agit d’une interaction chimique • Un antidote peut être un
entre agoniste et antagoniste. antagoniste compétitif, non-
Beaucoup de médicaments se lient compétitif, physiologique ou
de façon réversible aux protéines chimique et est utilisé pour
plasmatiques qui peuvent être neutraliser les effets toxiques.
considérées abusivement comme
des antagonistes chimiques.
Ex:
• Le sulfate de protamine (protéine
basique chargée positivement) est
utilisé comme antagoniste lorsque
l’héparine (polysaccharide acide
chargé négativement) a été
administrée en excès et présente
un effet anticoagulant trop
prononcé.
3. Associations inversantes
• Le premier cas a été rapporté par Dale en 1906, montrant que
l’ergotoxine transforme en hypotension l’action de l’adrénaline,
normalement hypertensive. Pour expliquer cette inversion, on a fait
allusion à l’existence de deux types de récepteurs adrénergiques,
les - hypertenseurs et les -hypotenseurs. Les inverseurs bloquent
les effets  en laissant libres les récepteurs , ce qui permet de
démasquer les effets hypotenseurs. Actuellement, on réunit sous
l’appellation « adrénolytiques » tous les corps capables non
seulement d’inhiber, mais aussi d’inverser les effets tensionnels de
l’adrénaline et des autres sympathomimétiques.
• Si l’inversion s’observe généralement dans le domaine du système

nerveux autonome, elle semble pouvoir se réaliser dans bien
d’autres domaines.
3. Associations inversantes
• En dehors des associations inversantes, l’inversion
d’action est un phénomène obtenu fréquemment avec
des doses différentes de médicaments.
• Ainsi, les barbituriques excitent d’abord à faible dose,
puis paralysent le système nerveux central à forte dose.
• La nicotine excite, puis paralyse les cellules
ganglionnaires.
• Dans le domaine de la microbiologie, la pénicilline, qui
inhibe la croissance de nombreux microorganismes,
peut se comporter comme un facteur de croissance
pour certaines souches bactériennes.
SECTION-1D
ELEMENTS DE PHARMACOTHERAPIE
• PHARMACOGRAPHIE
• PRESCRIPTION
• EFFETS INDESIRABLES
LA PHARMACOTHERAPIE
Introduction
• La thérapeutique est de la pharmacologie appliquée au traitement
des maladies.
• Elle nécessite les connaissances de propriétés
pharmacodynamiques, toxicologiques , et pharmacocinétiques qui
est la seule condition à garantir une efficacité optimale et une
sécurité maximale de divers corps chimiques utilisés à titre de
médicaments.
• Cette exigence s’applique aussi bien au médecin qui est le
prescripteur qu’au pharmacien qui en est le dispensateur.
• Il est dès lors indispensable que ces praticiens de l’art de guérir
connaissent à suffisance les indications thérapeutiques, les contre-
indications, les effets indésirables et les précautions d’emploi des
médicaments qu’ils prescrivent ou dispensent
LA PRESCRIPTION DE MEDICAMENTS
• « Lorsque vous aborderez la phase clinique de votre formation,
vous vous apercevrez que vous ne savez guère comment prescrire
un médicament à vos patients ni où aller chercher les
renseignements correspondants.
• C’est en général dû au fait que les cours de pharmacologie que vous
avez suivis ou que vous suivrez sont plus théoriques que pratiques,
et que leur contenu porte avant tout sur les indications et les effets
secondaires des divers produits.
• Or, en clinique, la prescription suit précisément un cheminement
inverse, puisqu’on part du diagnostic pour arriver au médicament.
En outre, aux plans de l’âge, du sexe, de la corpulence et des
caractéristiques socioculturelles, qui sont autant d’éléments à
prendre en considération dans le choix du traitement, les patients
sont tous différents ; sans compter qu’ils se font personnellement
une idée de ce que devrait être un traitement approprié.
LA PRESCRIPTION DE MEDICAMENTS
• La prescription fait partie d’un processus logique
déductif faisant appel à des données complètes
et objectives. Elle n’est pas une « recette de
cuisine », pas plus qu’elle ne relève d’un
automatisme ou d’une pression commerciale.
• Les mauvaises habitudes de prescription ou de
dispensation sont la cause de traitements
inefficaces ou dangereux, d’une exacerbation ou
de la prolongation de la maladie, de détresse et
de souffrance pour le patient et de coûts accrus.
ORDONNANCE MEDICALE
• Les prescriptions médicales représentent la
thérapeutique initiée pour un patient donné et sont
consignées dans une ordonnance.
• La pharmacographie résume les règles de rédaction
d’une ordonnance médicale.
• Le médicament est tout produit présenté sous une
forme galénique appropriée et destiné à être
administré à l’homme dans un objectif thérapeutique
bien défini. L’objectif peut viser la guérison, la
prévention, le diagnostic, la correction ou la
modification d’une fonction physiologique.
Types de médicaments:
• Les préparations officinales
– Ce sont des médicaments préparées suivant les formules
recommandées dans les pharmacopées officielles et à partir des
produits officinaux.
• Les préparations magistrales
– Une préparation magistrale est exécutée à l’officine à partir des
produits officinaux mais suivant la formule prescrite dans une
ordonnance. C’est une préparation individuelle pour le malade
concerné.
• Les spécialités pharmaceutiques
– Une spécialité pharmaceutique est un médicament portant un nom de
marque et protégé par un brevet (Brand name).
• Les médicaments génériques
– Un médicament générique est une préparation comportant un
principe actif dont la production a été libéralisée (non protégé par un
brevet) et présenté sous le nom de désignation commune
internationale (DCI) ou un petit nom de fantaisie.
Formes de conditionnement des médicaments
Les formes divisées en unités
• Dans les formes divisées en unités, chaque unité contient la dose
qui convient d’être administrée en une fois (comprimés, cachets,
gélules, suppositoire, etc.).
Les formes à diviser

• Les préparations à diviser sont présentées dans un
conditionnement contenant plusieurs unités de dose à administrer
en plusieurs fois (sirops, potions, collyres, gouttes nasales, sprays…).
• La prescription des formes à diviser se fait en inscrivant la nature de
la prise (cuillerées, gouttes), le volume unitaire , le nombre de
prises par 24 heures et la durée de traitement en jours.
• La date limite d’utilisation ou date de péremption est indiquée en

clair sur tous les conditionnements.
Classification des médicaments
• Il faut donc distinguer les médicaments dits de comptoir « O.T.C. »
qui peuvent être dispensés sans ordonnance médicale, et ceux
nécessitant une prescription médicale.
• Les médicaments sont aussi classés en substances peu-toxiques et
substances vénéneuses.
1. Substances peu toxiques : médicaments de comptoir

• Les médicaments de comptoir sont en vente libre car ils sont
considérés comme peu toxiques et sont destinés généralement à
soulager les maux légers.
• L’automédication présente toutefois des risques évidents liés aux
effets indésirables du médicament, aux interactions, à un usage
abusif ou à la méconnaissance d’une affection sous-jacente en
veilleuse qui peut s’aggraver.
Classification des médicaments
2. Substances vénéneuses : médicaments à délivrer sous prescription médicale
• Les médicaments catégorisés comme substances vénéneuses suivent les règles de tableaux.
Tableau A : les produits toxiques

• Les doses des produits du tableau A sont écrites en toutes lettres ainsi que le nombre d’unités
thérapeutiques.
• Ces produits sont identifiés par un cadre rouge sur les boîtes.
Tableau B : les stupéfiants
• L’ordonnance comportant des stupéfiants est extraite d’un carnet à souches numérotées. Ces
souches doivent être conservées pendant trois ans.
• La durée maximale du traitement est limitée à 7 jours (chlorhydrate de morphine) ou à 30 jours
(pentazocine).
• La prescription n’est pas renouvelable. Le pharmacien doit conserver l’ordonnance.
• Ces médicaments sont identifiés par un cadre rouge double sur les boîtes.
Tableau C : les médicaments dangereux
• Les médicaments dangereux sont identifiés par un cadre vert sur les boîtes.
Nouveaux médicaments
• Les nouveaux médicaments sont assujettis à un régime voisin de celui du tableau C pour trois ans.
Au terme de ce délai, ils sont mis en vente libre ou sont soumis au régime des substances
vénéneuses.
• Cette réglementation permet une surveillance particulière (pharmacovigilance).
• Les nouveaux médicaments sont identifiés par un cadre noir sur les boîtes.
LE PRESCRIPTEUR et LE DISPENSATEUR
• L’ordonnance médicale est une lettre écrite par un

prescripteur (médecin, chirurgien dentiste ou sage femme),
adressée au dispensateur (pharmacien ou son assistant) et
comportant l’ensemble de la thérapeutique adéquate pour
un patient bien identifié.
• L’ordonnance représente les instructions du prescripteur au

dispensateur. Le prescripteur n’est pas toujours un
médecin, il peut être une assistante médicale, une sage-
femme, un infirmier ou tout autre agent paramédical agréé.
Il en va de même pour le dispensateur, qui n’est pas
toujours un pharmacien, mais peut-être un technicien en
pharmacie, un assistant ou une infirmière agréé.
Mentions à figurer sur une ordonnance
• Il existe dans chaque pays des normes minimales

relatives aux indications à porter sur
l’ordonnance, ainsi qu’une législation et une
réglementation définissant quels médicaments
devraient être délivrés sur ordonnance et qui est
habilité à établir des ordonnances.
• En outre, dans de nombreux pays, la prescription
des opiacés et des psychotropes fait l’objet de
dispositions particulières.
• Une ordonnance conforme doit comprendre 3 parties :
1. La souscription ou formule :
• Elle est introduite par la lettre R/ (recipe) ou D/ (dare) ou P/
(prendre). Ces lettres sont suivies par la forme du médicament, le
dosage exprimé en chiffres arabes, sauf pour les stupéfiants et les
substances toxiques dont le dosage est exprimé en toutes lettres.
2. La prescription :
• Elle est introduite par DT/(datares) signifiant « donnez autant de
fois ». Elle indique la dose totale à délivrer.
3. La signature :
• Introduite par S/, elle explique la posologie, la voie
d’administration, la durée du traitement et parfois le régime
diététique et les précautions d’usage.
Particularités du prescripteur Particularités du médicament
• Nom • Dénomination
• Cachet • Forme galénique
• Adresse personnelle • Dosage unitaire
• Téléphone • Dose totale
• Signature • Posologie et précautions
• La date
Pour les prescriptions magistrales
Particularités du patient • les noms des produits rédigés
• Nom en DCI.
• Age • les quantités à délivrer et la
• Poids forme galénique à préparer.
• Adresse
LA PHARMACOGRAPHIE
Modèles d’ordonnance
Dr P. Nom Dr P. Nom Dr P. Nom
Rue de…… N°… Rue de…… N°… Rue de…… N°…
Ville :………… Ville :………… Ville :…………
Tel.11111 Tel.11111 Tel.11111
Date 1er mars 2008 Date 1er mars 2008 Date 1er mars 2008
Patient : Mme/Mr………. Patient : Mme/Mr………. Patient : Mme/Mr……….

Adresse : Adresse : Adresse :
Enfant : Enfant : Enfant :
Age : Sexe : Age : Sexe : Age : Sexe :
Poids : Poids : Poids :
Antécédent connu : Antécédent connu : Antécédent connu :
R/ Amoxicilline sirop 50 mg/ml R/ Métoclopramide 10 mg R/ Tolbutamide1000 mg

Dt/ 100 ml de sirop q.s.p. suppositoires no 5 DT/ 30 comprimés
S/ 5 ml 3x /jour S/ 1 suppo dès le début de S/ 1 comprimé/ jour avant le
l’accès petit déjeuner.
Terminer le traitement
(adjoindre une mesurette de 5 R/ Paracétamol 500 mg R/ Morphine comprimés à dix
ml) q.s.p. comprimés no 20 milligramme
S/ 2 co au moins 20 min après le q.s.p. trente cinq comprimés
métoclopramide S/ un comprimé toutes les six
heures, deux au coucher
(maximum cinq par jour)
Calcul des posologies
• La posologie devra indiquer l’unité de dose à administrer en une
fois, le nombre d’unités à administrer en 24 heures, les intervalles
entre administrations et les doses thérapeutiques totales.
• La posologie rationnelle doit permettre d’obtenir l’effet

thérapeutique voulu avec un minimum de risque d’échec par sous-
dosage ou d’intoxication par surdosage.
• Certains médicaments peu toxiques peuvent être administrés à

dose relativement élevée en vue d’une plus grande efficacité
thérapeutique et pour éviter une administration trop fréquente.
• Pour d’autres médicaments, tels que la théophylline ou la digoxine,
on souhaite maintenir la concentration plasmatique dans certaines
limites : si la concentration est trop faible, le traitement est
inefficace ; si elle est trop élevée , on risque des effets toxiques.
• Pour parvenir à maintenir la concentration plasmatique
dans les limites thérapeutiques on se base sur les
paramètres pharmacocinétiques du médicament en tenant
compte de l’état physiopathologique du patient.
• De nombreux facteurs sont à la base des différences en

réponse thérapeutique observée chez des individus
différents nonobstant l’administration d’une dose
individuelle identique.
• Les facteurs qui modulent la réponse thérapeutique à un
médicament donné sont souvent l’âge, le poids, le bagage
génétique et la condition physiopathologique du patient en
plus des facteurs propres à la médication prescrite.
If faut retenir ceci :
• Lors d’une administration répétée, la concentration du
médicament augmente jusqu’au moment où la
quantité absorbée et celle éliminée entre deux prises
sont égales ;
• A l’équilibre, la concentration oscille régulièrement
entre un minimum et un maximum si les doses de
maintenance sont identiques et également espacées.
• Le niveau d’accumulation dépend de la dose, de
l’intervalle entre les prises et de la demi-vie du
médicament.
• Le temps nécessaire pour atteindre le niveau
d’équilibre est indépendant de la dose ; il ne dépend
que de la demi-vie du médicament. En principe
l’équilibre est atteint après un temps égal à 7 fois la
demi-vie du médicament.
If faut retenir ceci :
• Si on souhaite que les fluctuations autour de la
concentration d’équilibre soient réduites, il faut que le
médicament soit administré fréquemment (court
intervalle).
• Le niveau d’équilibre thérapeutique peut être obtenu avant
le temps de 7 fois la demi-vie si les doses d’entretien sont
précédées d’une dose de charge ou dose d’attaque.
1
Dose d’attaque = Dose d’entretien x (————)
1- e-ke.t
• La dose d’attaque peut être aussi estimée à partir du
volume de distribution en tenant compte du facteur de
biodisponibilité.
Dose d’attaque = Cp.Vd/F

Cp(mg/L)
ZONE TOXIQUE
20
ZONE THERAPEUTIQUE
10
ZONE INEFFICACE
SANS DOSE
D’ATTAQUE
1 2 3 4 5 6 7 nombre de prises
ZONE TOXIQUE
20
ZONE THERAPEUTIQUE
10
AVEC DOSE ZONE INEFFICACE

D’ATTAQUE
La posologie chez l’enfant
• Beaucoup d’auteurs avertissent que l’enfant n’est pas
un adulte en miniature ; il a ses propres
caractéristiques et réalités physiologiques qu’il faut
prendre en considération.
• Le problème de posologie à l’âge infantile est aussi
vieux que la pédiatrie elle-même.
• Des règles empiriques ou scientifiques ont été établies
pour permettre d’adapter la posologie de l’adulte à
l’enfant.
• L’adaptation est basée le plus souvent sur le poids, l’âge
et plus récemment la surface corporelle.
Règles basées sur l’âge et le poids
Formules d’adaptation de la posologie chez l’enfant
n= âge en années au dernier anniversaire ; n*= âge en mois
Auteur Tranche d’âge Facteur de correction
Dose enf= Dose ad x FC
CLARK > 2ans Poids enf (kg) /70

SAGEL 0-20 semaines (13n+5)/100
20-52 semaines (8n+7)/100
1-10 ans (3n+12)/100
10-19 ans (3n-16)/100
YOUNG 2-12 ans n/(n+12)
COWLING 2-12 ans (n+1)/24
DILLING 2-12 ans (n+1)/20
FRIED 0-2 ans n*/(150)
Règles basées sur la surface corporelle
Dose enfant = Dose(adulte)x (surface enfant/ 1,8 m2).

• Calcul de la surface corporelle :
1° Formule de DuBois-DuBois
S(m2) = P0.425 x H0.725 x 71,80.10-4
2° Nomogramme (Abaques)
• Relier le poids à la taille et lire au milieu la surface
correspondante
• Taille Surface Poids ABAQUE
(cm) (m2) (kg)
•
•
•
• 120 cm 1,10 m2 40 kg
•
•
•
• 50 cm 0,35 m2 5 kg
•
•
• 25 cm 0,074 m2 1 kg
• Les règles basées sur l’âge ou le poids ne prennent pas en considération le
phénomène de développement de l’enfant. Pour un même âge, les
enfants peuvent différer grandement en taille et en poids.
Exemple : âge taille poids

10 ans 132.8 cm 27.71 kg
10 ans 147.5 cm 40.78 kg
• Basée sur l’âge la dose sera identique pour les deux enfants alors que sur
base du poids ou de la surface corporelle les doses sont différentes pour
les deux enfants.
• Au plan thérapeutique, il semble que le poids et l’âge ne constituent pas

une base satisfaisante pour l’individualisation de la dose. Le calcul basé
sur la surface corporelle paraît plus valable durant toute la vie, autant
pour l’adulte que pour l’enfant.
LES EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS
• « Tous les médicaments sont, en définitive, des poisons : ils n’en diffèrent
que par l’intensité moins grande de leur action » (Claude Bernard : Leçons
de pathologie expérimentale,1872).
• De façon générale, le poison est une substance qui provoque des troubles
fonctionnels ou menace la vie lorsqu’elle est introduite dans l’organisme
de façon volontaire ou accidentelle.
Effets toxiques des médicaments

• L’effet toxique est l’effet délétère provoqué par une substance toxique et
qui menace la vie. Les effets toxiques des médicaments sont prévisibles
sur la base de l’expérimentation effectuée à priori ; ils sont donc évitables
dans la mesure où les conditions d’utilisation recommandées sont
respectées. Cependant, certains effets toxiques sont imprévisibles et donc
inévitables. Les effets toxiques peuvent apparaître d’emblée (toxicité
aiguë) ou après un temps d’exposition plus ou moins long (toxicité
subaiguë ou chronique) suite à l’accumulation de petites doses longtemps
répétées.
Causes d’intoxication par les médicaments
• Les médicaments peuvent être utilisés dans les empoisonnements criminels ou dans les suicides
volontaires. Mais le plus grand danger provient des erreurs thérapeutiques comme conséquences
à la méconnaissance ou manque de respect des règles établies, à l’imprudence, ou au manque
d’information.
Méconnaissance ou non-respect des règles établies

• La responsabilité peut incomber au malade lui-même ou à son entourage, au pharmacien ou au
fabricant du médicament, au médecin ou au service chargé de la pharmacovigilance…
Imprudence
• L’automédication est le type par excellence d’imprudence. Le pharmacien doit rester prudent dans
les conseils qu’il est amené à donner à ses clients ; il doit veiller à ne pas créer ni entretenir les
pharmacodépendances, même minimes en apparence. Le médecin doit être prudent lorsqu’il
prescrit plusieurs médicaments en association au même patient, car il ignore à priori les
interactions qui pourraient en résulter.
Le manque d’information
• Dans la majorité des cas, il a été démontré que les patients ne sont pas correctement informés sur
la manière d’utiliser les médicaments ni sur les dangers qu’ils représentent. Il est aussi évident que
les prescripteurs eux-mêmes manquent souvent l’information correcte et objective sur les
médicaments qu’ils prescrivent. Cela peut être pareille pour les dispensateurs que sont les
pharmaciens.
DÉFINITION DES EFFETS INDESIRABLES
• L’OMS définit l’effet indésirable comme étant « toute réaction

nuisible non recherchée se produisant fortuitement aux doses
thérapeutiques utilisées chez l’homme ».
• Koch-Weser définit l’effet indésirable comme étant « toute

modification péjorative dans l’état clinique ou biologique d’un sujet
que le médecin pense pouvoir être due à la prise d’un médicament
aux doses habituellement utilisées et qui requiert une
thérapeutique ou impose la diminution des doses ou l’arrêt du
traitement supposé en cause, ou laisse prévoir un risque inhabituel
en cas de traitement ultérieur par le même médicament ».
• Les réactions qui apparaissent de façon fortuites et ne sont pas

désirées sont des effets indésirables parfois aussi désignés comme
effets adverses (adverse drug reactions).
Classifications des effets adverses
• On les classe en deux catégories :
– les réactions de type-A
– les réactions de type-B.
1. Réactions de type A : en relation avec l’activité

pharmacologique
• Les réactions adverses de type A sont des réactions qui
sont associées à l’activité pharmacologique du
médicament. Elles sont prévisibles mais inévitables.
• Leur intensité est proportionnelle à la dose introduite
dans l’organisme.
• Les réactions de type-A se subdivisent en deux classes :
les réactions catégorielles et les réactions latérales.
Réactions catégorielles (type A)
• Les réactions catégorielles sont des réactions qui se situent dans le
prolongement de l’effet pharmacologique recherché mais qui elles
ne sont pas voulues. Elles sont donc en rapport direct avec l’effet
principal du médicament, celui-là même qui constitue l’indication
thérapeutique de la molécule.
• Exemple : l’action anticancéreuse est obtenue par inhibition de la

division ou la multiplication des cellules cancéreuses. Cet effet
antimitotique n’est pas sélectivement limité aux seules cellules
cancéreuses ; elle s’observe également sur les cellules normales
ayant une activité mitotique intenses telles que les cellules les
cellules germinales gonadiques et les cellules folliculaires. Les
malades cancéreux auront comme réactions adverses catégorielles :
la perte des cheveux (alopécie) et l’azoospermie secondaire.
Réactions latérales (Type A)
• Souvent un médicament possède plusieurs actions ou effets physiologiques se
manifestant au même moment. En thérapeutique l’un des effets qui est recherché
est l’effet thérapeutique tandis que les autres effets sont non recherchés mais
présents ce qui constituent les effets ou réactions adverses latérales. L’absence de
spécificité d’action est ici responsable des inconvénients qui apparaissent de façon
systématique, à la fois prévisibles et inévitables.
• Exemple : l’atropine est un parasympathomimétique dont les effets apparents

sont :
– inhibition du péristaltisme et de la sécrétion acide dans le tractus gastro-intestinal
– la dilatation de la pupille entraînant un effet mydriatique
– le tarissement des sécrétions salivaire et bronchique
– la suppression de l’inhibition vagale par l’acétylcholine…
• Ainsi, en cas de traitement de la diarrhée par l’atropine, la dilatation pupillaire, la

sécheresse de la bouche ou la tachycardie éventuelle sont des effets latéraux
indésirables. Par contre, lors d’un examen de fonds de l’œil en ophtalmologie,
l’effet mydriatique devient l’effet recherché tandis que l’effet constipant devient
l’effet latéral indésirable. De même, dans l’utilisation de l’atropine en chirurgie
pour tarir les sécrétions bronchiques dans le but d’éviter l’encombrement des
voies aériennes, l’effet anti-sécrétoire devient l’effet principal recherché tandis que
tous les autres effets sont considérés comme effets accessoires latéraux.
2. Réactions de type B
• Les réactions adverses de type B non aucun lien avec les effets
pharmacologiques de la molécule. Ce sont des réactions imprévisibles
attribuables à la réponse de l’organisme. On distingue également deux
classes pour les réactions de type B : les réactions allergiques et les
réactions idiosyncrasiques non allergiques.
Réactions allergiques
• Les réactions allergiques sont des réactions immunologiques se
développant chez des sujets dans le sang desquels des anticorps sont
présents comme conséquence d’une exposition antérieure au
médicament concerné ou à des substances de structure voisine.
• Dans la majorité des cas, les médicaments ou leurs métabolites sont des
haptènes, incapables d’induire une réaction immunologique, mais
devenant immunogènes à la suite de leur fixation aux protéines du sujet
allergique.
• Les réactions allergiques n’ont aucun rapport avec l’activité
pharmacologique et sont de gravité variable.
Réactions allergiques
• La gravité peut être dissociée de la dose du médicament

reçue. Le plus souvent c’est un simple malaise qui suit
précocement l’absorption du médicament ; parfois, ce sont
des céphalées, des arthralgies, des myalgies, des éruptions
cutanées, des crises d’asthme, des poussées hypertensives ;
quelquefois, c’est le collapsus cardiovasculaire de mauvais
pronostic pouvant entraîner la mort du sujet.
• Selon Gell et Coombs, il existe 4 types de réactions

immunologiques auxquels il faut ajouter les manifestations
classées comme « allergiques suspectes » sans qu’une
preuve formelle de leur étiologie immunologique ait été
rapportée.
Choc anaphylactique : immunité humorale de type I
• Le mécanisme pathogénique résulte de l’union de

l’antigène (médicament) avec des anticorps du groupe IgE
fixés sur des cellules telles que les mastocytes tissulaires et
les basophiles circulants. La réaction libère de l’histamine
et d’autres substances endogènes actives dont les effets
expliquent entièrement les manifestations cliniques
observées.
• Les réactions anaphylactiques apparaissent en moins d’une
demi-heure et au plus une heure après absorption de
l’allergène. La symptomatologie est caractérisée par :
– Des contractures musculaires,
– De la vasodilatation
– De l’hypotension conduisant à un collapsus cardiovasculaire
pouvant amener la mort.
• Les médicaments incriminés : pénicillines et anesthésiques
locaux.
Réaction cytotoxique : immunité humorale de type II
• Cette réaction implique la fixation des IgG circulants sur des

cellules sanguines ou tissulaires devenues antigéniques par
fixation du médicament ou de son métabolite. La formation
du complexe Ag-Ac en présence du complément entraîne la
lyse des cellules, qui peut être sélective (limitée aux cellules
sanguines) ou globale (étendue à d’autres cellules
tissulaires). La destruction cellulaire provoque la fuite des
enzymes lysosomiaux susceptibles d’entretenir d’autres
lésions cytolytiques. La symptomatologie est caractérisée
par:
– de l’hémorragie
– de l’anémie
• Les médicaments incriminés : isoniazide, hydralazine,
procaïnamide.
Maladie sérique : immunité humorale type III
• Les anticorps IgE et IgM forment avec l’antigène, des complexes circulants
qui viennent se fixer sur les vaisseaux et les lèsent en présence du
complément. La lésion vasculaire crée des foyers d’inflammation
périvasculaire aiguë qui provoque un afflux de granulocytes.
• Le type III répond aux accidents dits de « première cure » : la réaction

apparaît dès le premier traitement car il y a formation simultanée
d’antigènes et d’anticorps ; la durée d’incubation est courte (7 à 14 jours).
• La symptomatologie est caractérisée par :

– une vascularite inflammatoire
– de la nécrose
– de la fièvre
– de l’erythème,
– une œdème laryngée
– de l’anémie hémolytique et
– une glomérulonéphrite aiguë.
• Les médicaments incriminés : streptomycine, pénicilline, sulfamides.
Hypersensibilité retardée : immunité cellulaire Type IV
• Les cellules ayant fixé l’antigène sont attaquées par des

lymphocytes T sensibilisés. La réaction entraîne une
réponse de type tuberculine.
• La symptomatologie est caractérisée par :

– une inflammation nodulaire,
– érythème papuleux et prurigineux ;
– l’érythrodermie œdémato-vésiculaire est un accident tardif
survenant le plus souvent isolément après absorption
d’une certaine quantité de médicament.
• Les médicaments incriminés : métaux lourds, dérivés

halogénés.
Réactions allergiques suspectes
• Il s’agit de réactions type :

– dermites photo-allergiques,
– lupus érythémateux disséminé,
– certaines anémies dites « auto-immunes »,
– hépatite cholestatique chronique active,
– réactions lymphocytaires généralisées.
Réactions idiosyncrasiques non allergiques
• Les réactions idiosyncrasiques sont des effets

indésirables imprévisibles, particuliers aux
individus, comme conséquence d’une
hypersensibilité qui peut être le plus souvent,
mais pas toujours, liée au patrimoine
génétique.
Réactions dues à la déficience en G-6-PD
• L’hypersensibilité à la primaquine en est l’exemple type. Le glucose-6-phosphate
déshydrogénase est un enzyme qui intervient dans le métabolisme du glucose. Il
est présent dans le globule rouge où il s’oppose à l’oxydation de l’hémoglobine et
intervient également dans la conversion de la méthémoglobine en hémoglobine
normale. En effet, cet enzyme permet, par la voie de pentoses phosphates, la
formation de NADPH, source d’hydrogène nécessaire à des nombreuses réactions
de réduction.
• Certains sujets portent une variante inactive de G-6-DP. Cette déficience
conduisant à une faible production de NADPH et du glutathion réduit, entraîne
l’accumulation de l’eau oxygénée qui altère finalement l’hémoglobine.
• Le trait est porté par le chromosome-X faisant que la déficience ne s’exprime
réellement que chez l’homme.
• Dix à quinze % des noirs présentent un déficit modéré, limité à l’érythrocyte
(sensibilité de type bantou), tandis que 5% des blancs présentent un déficit
profond étendu aux réticulocytes, plaquettes, leucocytes et parfois même aux
cellules hépatiques (sensibilité de type favisme).
• La symptomatologie de la réaction idiosyncrasique due à la déficience en G-6-PD
se traduit par des crises d’hémolyse parfois graves survenant à la suite de la prise
des médicaments oxydants.
• Les médicaments incriminés : la primaquine (antimalarique), la nitrofurantoïne
(antiseptique urinaire), les sulfamides.
– Réactions dues à l’inactivité des pseudocholinestérases sériques
• L’hypersensibilité au suxaméthonium (succinylcholine) en est le type.

• Il y a des personnes qui présentent une faible activité des cholinestérases
dans le sang. Ces personnes hydrolysent lentement les esters de choline
avec comme conséquence le prolongement de la durée des effets
contracturants de ces esters. Lorsque ceux-ci sont utilisés en anesthésie,
l’intensification et la prolongation de la paralysie musculaire peut conduire
à l’arrêt cardiaque par paralysie du diaphragme.
•
– Réactions dues au polymorphisme génétique de métabolisation
• L’hypersensibilité à l’isoniazide due à la mutation du gène codant pour les

réactions d’acétylation est l’exemple type.
• On trouve dans la population humaine, des sujets qui acétylent lentement
l’isoniazide (acétyleurs lents) et d’autres qui l’acétylent rapidement
(acétyleurs rapides). Chaque groupe peut présenter des réactions
indésirables spécifiques comme les polynévrites périphériques chez les
acétyleurs lents (accumulation de l’isoniazide) ou l’atteinte hépatique chez
les acétyleurs rapides (accumulation du métabolite hépatotoxique).
– Réactions anaphylactoïdes
• Ces réactions sont provoquées par des substances libérant de l’histamine

de ses stocks. Il ne faut pas confondre les réactions anaphylactoïdes avec
le choc anaphylactique qui est une réponse immunitaire.
• L’aspirine est susceptible d’induire des réactions anaphylactoïdes ou de
déclencher une crise d’asthme chez des personnes prédisposées.
– Réactions de Jarish-Herxheimer
• Les manifestations développées par des patients souffrant de syphilis à la

suite du traitement par de la pénicilline ont été décrites par Jarish-
Herxheimer comme des réactions dues à une mise en circulation brusque
des toxines libérées par la destruction massive des tréponèmes.
• Le même type de réactions peut survenir en cas de traitement de la peste
par la streptomycine, la brucellose par la tétracycline ou la lèpre par les
sulfones.
• La symptomatologie dans la syphilis récente comprend des céphalées,
fièvre, œdèmes, tachycardie ; dans la syphilis ancienne les crises de
manie, l’atrophie du nerf optique et l’œdème laryngée ont été rapportées.
LA PHARMACODEPENDANCE
Définition et étiologie
Définition donnée par les experts de l’OMS (1960) :
• « La pharmacodépendance est un état psychique, et quelquefois également
physique, résultant de l’interaction entre un organisme vivant et un médicament,
se caractérisant par des modifications du comportement et par d’autres réactions
qui comprennent toujours une pulsion à prendre le médicament de façon continue
ou périodique afin de retrouver des effets psychiques et quelquefois d’éviter des
malaises de privation. Cet état peut s’accompagner ou non de tolérance ».
• En d’autres termes, la pharmacodépendance parfois appelée pharmacomanie est

un usage habituel et excessif, nuisible pour l’individu et la société, des substances
médicamenteuses. Elle résulte généralement d’un usage trop prolongé, à doses
croissantes, de médicaments échappant d’emblée ou progressivement au contrôle
médical.
• Les pharmacomanies sont quelquefois difficiles à déceler. Cette pathologie relève
à la fois de la pharmacologie, de la toxicologie, de la psychiatrie et de la sociologie
car les facteurs étiologiques sont liés :
– aux propriétés pharmacologiques de la substance
– à la susceptibilité de l’individu (pré-toxicomane, maladie mentale)
– au milieu professionnel et
– à l’environnement social.
La tolérance
• La tolérance ou accoutumance est un phénomène d’adaptation cellulaire
au milieu chimique environnant, entraînant une diminution de la réponse
biologique lorsque les mêmes doses sont absorbées. La tolérance oblige
d’augmenter progressivement la dose pour obtenir le niveau d’efficacité
précédent ; l’organisme devient capable de supporter des doses du
médicaments de plus en plus importantes.
• La tolérance à un médicament peut survenir très rapidement
(tachyphylaxie ou tolérance aiguë comme dans le cas de l’éphédrine) ou
elle s’installe lentement après plusieurs doses répétées comme c’est le cas
avec la morphine.
• Les mécanismes de tolérance peuvent relever des perturbations des
paramètres pharmacocinétiques (auto-induction du métabolisme
hépatique) ou de la modification de la sensibilité des récepteurs.
• La tolérance induite par une substance peut s’étendre à des molécules
chimiques apparentées (tolérance croisée).
La dépendance
• La dépendance est une servitude ou assuétude qui se traduit par des
troubles psychiques, et quelquefois également physiques, lorsque le sujet
dépendant est privé de la drogue. La dépendance n’est pas
obligatoirement associée à la tolérance.
• La dépendance psychique est une pulsion requérant l’administration
périodique ou continue d’une drogue afin de produire un plaisir ou
d’éviter un manque de confort.
• La dépendance physique est un état pathologique résultant d’une
administration continue de drogues se traduisant par l’apparition d’un
groupe de symptômes caractéristiques signifiant le syndrome d’abstinence
ou de privation. Le syndrome de privation apparaît d’emblée lorsqu’on
administre l’antagoniste de la drogue.
• La symptomatologie du syndrome de privation peut présenter les signes
suivants :
– anxiété, agitation, insomnies, larmoiement, agressivité, hallucinations ;
– transpiration, dilatation de la pupille, bouffées de chaleur, tachycardie ;
– crampes abdominales et musculaires, nausées, vomissements, diarrhée ;
– anorexie, déshydratation, perte de poids.
Indice thérapeutique ou
indice de sécurité
Indice thérapeutique ou indice de sécurité
• L’indice thérapeutique est la mesure de l’intervalle entre la dose
thérapeutique efficace et la dose susceptible de provoquer la mort
de l’individu. Il est estimé par le rapport de la Dose qui tue 50 pour
cent d’individus sur la Dose efficace chez 50 pour cent d’individus.
IT= DL50 /DE50
• La marge de sécurité d’un médicament peut également être

estimée par l’indice de sécurité absolue qui est le rapport entre la
dose qui tue 1% d’individus et la dose efficace chez 99% d’individus.
IS = DL1%/DE99%

Cours de Pharmacologie Generale - 010649

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NOTES DE COURS DE

Prof. Kadima Ntokamunda

• La matière médicale (Pharmacognosie): étude des propriétés physico-chimiques et méthodes

• La pharmacocinétique: étude des processus d’absorption, de distribution et d’élimination des

• La pharmacothérapie: étude des conditions d’utilisation et de prescription des médicaments à des

• La pharmacie: étude des méthodes et procédés de préparation, de conservation et de

• L’intérêt de l’homme aux médicaments remonte très haut

• Cette préoccupation peut être considérée comme la

• L’histoire témoigne de l’usage des plantes et autres objets animés

• Les médicaments –s’il faut appeler ainsi – étaient utilisés dans le

Périodes Égyptienne et Babylonienne

L’héritage Grec et Indien :

L’héritage du moyen âge et du temps moderne :

Quelques grandes figures qui ont marqué l’évolution de la pharmacologie :

SHISHRUTA (500 av.JC) :

Quelques grandes figures qui ont marqué l’évolution de la pharmacologie :

Cadre légal : Le législateur définit le médicament comme:

Morphine (pavot) Sulfate ferreux Insuline Péthidine

Quinine (quinquina) Bicarbonate de soude Globulines Amodiaquine

Atropine (belladone) Carbonate de lithium Erythropoïétine (EPO) Ipratropium

Digoxine (digitale) Hydroxyde d’Alumine Calcitonine Dobutamine

Camomille romaine • Encens •

Plantes à huiles essentielles

Cannabis • Vératre blanc •

Plantes à molécules isolées

Chaque médicament peut être désigné par trois noms :

• le nom chimique : décrit la structure chimique du principe actif

• le nom générique : attribué au principe actif et dont la connotation doit

• le nom commercial ou nom déposé : donné par chaque fabriquant à la

Nom chimique : 7-chloro-2 méthylamino-5 phenyl-3H 1,4 benzodiazépine,4-oxide

Nom DCI : Procaïne

3°/ Gélule, Capsule, Cachet :

Gélules Capsules molles

4°/ Les sirops :

5°/ Solutions injectables :

• L’époque où l’on découvrait des médicaments par hasard semble

• Quatre étapes sont requises pour qu’une nouvelle substance

2 années 4 années 8 années 17 années de protection

Placebo et effet placebo :

• L’effet placebo est sous-tendu par plusieurs facteurs :

Placebo et effet placebo :

• Il est certain que la suggestion intervient de manière importante. Le placebo est

– les placebo sensibles : facilement influençables (femmes et vieillards)

Technique des essais contrôlés :

Exemple des essais contrôlés dans le traitement du coryza

Résultat clinique Médicament Placebo

TUBE DIGESTIF SANG EMONCTOIRES

Plusieurs définitions peuvent être trouvées dans la littérature :

• Etude de la destinée des médicaments dans l’organisme ;

• La pharmacocinétique vise à évaluer la vitesse et l’intensité d’entrée du

• L’étude qualitative exige des bases solides en physiologie et en biochimie.

• L’intérêt de la pharmacocinétique est maintenant

2.1. Voies destinées habituellement 2.2. Voies destinées habituellement

SITE D’ABSORPTION SANG

• L’absorption est un processus

influence de la forme galénique

• Les processus d’absorption , de distribution et d’élimination

• Le modèle en mosaïque, compatible avec les diverses propriétés reconnues aux

• Le passage par diffusion dépend du gradient de concentration de la forme

• Si le transport se fait dans le sens du gradient de concentration sans

• La filtration obéit à la loi de Stokes :

e) Transport par pair d’ions

Estomac - 1-6 h 1-3.5 HCl, pepsine