LES DYSLIPIDEMIES

Dr Khlafa M.

Premire tape :1916-1965 (Cholestrolmie- triglycridmie)

1916 : LANGEN, mdecin Hollandais de Java a suggr le lien entre cholestrolmie et les accidents coronariens 1947 : Grande enqute pidmiologique de FRAMINGHAM ( Facteurs de risque) tudes Scandinaves sur le rle Athrogne des Triglycrides

Jusquen 1965 : 1re classification lipidique :

Les

hyper cholestrolmies pures Les hypertriglycridmies induites par les sucreries ou lalcool Les hypertriglycridmies induites par les graisses Surcharges combines en cholestrol et triglycrides

Deuxime tape : Les lipoprotines spares par Electrophorse (1965

Lipoprotines (LP)

1975)

Particules sphriques comportant une partie de cholestrol Estrifi (CE) et des triglycrides (TG) ; et dune partie priphrique compose de cholestrol libre, de phospholipides et de protines. Assurent le transport du cholestrol et des triglycrides

Sparation des lipoprotines

Ultracentrifugation :

Dcrite par GOFMAN 1956 5 classes de LP Technique lourde et onreuse

Prcipitation Electrophorse :

LEES et HATCH ( 1963) FREDRICKSON et LEES ( 1965)

Classification de FREDRICKSON : 1965 Classification de lOMS

Troisime tape : le Cholestrol H.D.L ; Facteur dAntirisque coronarien ( partir de 1975)

1951 : premires tudes de BARR sur les HDL 1975 : Publication du travail prospectif de MILER qui va relancer lintrt du HDL. Etudes concernant 6595 hommes gs de 20-49 ans, suivis pendant 2 ans corrlation ngative entre coronaropathie et le taux de C.HDL 1975 : La publication des rsultats de lEnqute de FRAMINGHAM ractualise par la prise en compte du C.HDL - Sera dcisive

Remise en cause de la conception classique dHLP Syndrome de Longvit (octognaires) Sujets Hyper HDL mique , mme si cholestrol et C.LDL : levs A linverse : si taux C.HDL : BAS. Risque Athrogne, mme si cholestrol et C.HDL : normaux Meilleures comprhension du risque Athrogne de certaines HLP, en particulier les formes IIb et IV, avec surcharge en triglycrides et diminution du C.HDL.

Quatrime tape : 1978 Les Apoprotines

Il y a 13 apolipoprotines LApoprotine A1

Apoprotine majeure des HDL Activateur A1+ Apo AII = 90% fraction protique Augmentation Apo A1 : Dans le syndrome de longevit Exercice physique Prise modre de lAlcool Maladie de TANGIER : dficit en HDL ; Dficit en APO A1 et CIII Absence dApo A1 : Fish eye disease

Lapoprotine B Apoprotine majeure des chylomicrons, des VLDL, des IDL et LDL. Il y a :
Apo B 48 : scrte dans les chylomicrons par lintestin Apo B 100 : La forme essentielle

Scrte dans les VLDL, LDL , dans le foie.

Cinquime tape : De 1990 jusqu nos jours

Priode des Grands Dbats

Sur les objectifs thrapeutiques

Prvention primaire Prvention secondaire

Sur la population cible

Population totale Population risque

Sur les facteurs de risque Sur les moyens thrapeutiques

Statines ! Fibrates ! Autres produits ! Aspirine Betabloquant- Vit C Vit E..

LES HYPERLIPIDEMIES LES PLUS FREQUENTES: 99%.

HYPERCHOLSTEROLEMIE PURE (TYPE II a). HYPERLIPIDEMIE COMBINEE OU MIXTE(TYPE II b). HYPERTRIGLYCERIDEMIE PURE (TYPE IV MINEUR ).

LES HYPERLIPIDEMIES PLUS RARES : 1%

HYPERTRIGLYCERIDEMIES MAJEURES:

(TYPE I) ; (TYPE V). LA DYS-BETA-LIPOPROTEINEMIE TYPE III.

LES HYPO-ALPHA-LIPOPROTEINEMIES FAMILIALES.

LA LIPOPROTEINE a.

LHYPERCHOLESTEROLEMIE PURE ( TYPE II a )

LA FORME POLYGENIQUE
Facteurs denvironnement : rgime trop riche en lipides et graisses satures Anomalies gntiques : mutation du 3500 acide amine de lApo B

LA FORME FAMILIALE, POLYGENIQUE

Forme mineure : Ch. Totale entre 2,50 et 4 g/l Forme plus importante ; Ch. Totale entre 4 et 6 g/l ( XTHF = xanthomatose tendineuse hypercholestrolmie familiale ) Forme plus grave : Ch. Totale entre 6 et 12 g/l, xanthomatose cutaneo-tendineuse, mutation du gne du rcepteur des LDL.

CLINIQUE
Dpts extravasculaires de cholestrol : Arc cornen Xanthlasma, dpts jauntres au niveau des paupires sup. et/ou inf. XTHF= arc cornen + xanthlasma + xanthomatose tendineuse ( coudes, genoux, rgion fessire En gnral, poids normal ou lgrement augmente, pas de diabte, pas dhyperuricemie

COMPLICATIONS
CARDIOVASCULAIRES : Maladies coronaires Accident vasculaire crbral Artriopathie des membres infrieurs.

Mortality from CVD and CHD in Selected Countries

Mortality rate per 100,000 population (men aged 35 - 74 years)
1000

CVD deaths CHD deaths

500

International Cardiovascular Disease Statistics 2003: AHA

The Framingham Study: Relationship Between Cholesterol and CHD Risk

150

CHD incidence per 1000

125

100 75 50

25 0 <204 (<5.3) 205-234 (5.3-6.1) 235-264 (6.1-6.8) 265-294 (6.8-7.6) >295 (>7.6)

Serum total cholesterol, mg/dL (mmol/L)

Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12

Normal Arterial Wall

Intima: Endothelium Internal elastic membrane Media:

Lumen

Smooth muscle cell Matrix proteins External elastic membrane

Historical Model of Atherogenesis

Threshold Decades healthy Years-Months subclinical Months-Days symptomatic

Intima Media Lumen

Plaque Stable angina Stable plaques with narrowing Simple diagnostic (ECG, angiography) Rare MI Easy to treat

Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379-404.

New Paradigm
Decades healthy Years-Months subclinical

Threshold Months-Days symptomatic Thrombus

Intima Media Lumen

Plaque Unstable angina Unstable plaque no narrowing Difficult to diagnose (IVUS, MRI) Frequent MI with sudden death Easy to prevent

Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis

Upregulation of endothelial adhesion molecules

Migration of leucocytes into the artery wall

Lipoprotein infiltration

Increased endothelial permeability

Leucocyte adhesion

Fatty Streak Formation in Atherosclerosis

Adherence and aggregation of platelets

Migration of smooth muscle cells

Formation of foam cells

Activation of T cells

Adherence and entry of leucocytes

Formation of the Complicated Atherosclerotic Plaque

Formation of necrotic core

Accumulation of macrophages

Formation of the fibrous cap

The Unstable Atherosclerotic Plaque

Thinning of the fibrous cap

Rupture of the fibrous cap

Haemorrhage from plaque microvessels

Atherosclerotic Plaque Rupture and Thrombus Formation

Intraluminal thrombus

Lipid pool

Intraplaque thrombus

LHYPERLIPIDEMIE MIXTE OU COMBINEE ( TYPE II b )

trs variable dans le temps chez le mme sujet : forme dhyperlipidmie mixte forme dhypercholestrolmie pure forme dhypertriglyceridemie pure souvent prsence dautres anomalies : ( hydrates de carbone, purines )

HYPERTRIGLYCERIDEMIE PURE (TYPE IV MINEUR)

CLINIQUE : En gnral pas de dpt de cholestrol extravasculaireFoie:*** de volume Statosique

BIOLOGIE :
Srum

trouble jeun : CT.Toujours normal; LDL.Cholestrol et Apo B : Normaux; TG : * de 1.50 10g/l (TG des VLDL) *HDL.Cholestrol et Apo A1:diminus , sauf:(en cas d Alcoolisme chronique,dhypothyrodie,de corticothrapie,oestrognothrapie).

FACTEURS D ENVIRONNEMENT:

Apport excessif de Glucide,d Alcool; Surcharge pondrale, Sdentarit; 90% Facteurs Environnementaux; 10% Facteurs Familiaux.

COMPLICATIONS : Asthrognes; Thrombognes. *Type IV Mineur peut donner Type IV Majeur avec : Srum Lactescent TG de (40- 100g/l).

HYPERTRIGLYCERIDEMIE MAJEURES ( TG>10G/L)

CLINIQUE: (syndrome hyperlipidmique)
Xanthomatose

ruptive:Thorax,abdomen,

petites papules jauntre; Hpatomgalie;** Splnomgalie; Crises douloureuses abdominales; Asthnie-somnolence post prandiale.

HYPERTRIGLYCERIDEMIE MAJEURE EXOGENE (TYPE I):

Dpendante

des graisses alimentaires ou hyperchylomicronmie; Srum lactescentCh.Total;Normal; TG:entre 10 et 150 g/l; Dficit congnital en LPL,ou en son activateur physiologique: l APO.CII.

HYPERTRIGLYCERIDEMIE MAJEURE ENDOGENE (TYPE V) :

Double

dpendance alimentaire: aux glucides et graisses; Srum lactescent. * modre du cholestrol; Souvent :Surcharge pondrale; Abus d alcool. COMPLICATION :
Pancratite

BILAN
CHOLESTEROL HDL Chol

INITIAL
Total : 2.0 g/l

chez lhomme: sup 0,35 g/l chez la femme: sup 0,40 g/L LDL Chol : inf 1 g/l TRIGLYCERIDES : 1.5 g/l CONDITION :
A

jeun depuis > 12 heures.

Bilans Ultrieurs LDL ou HDL ?

Si TG < 3.5 g/l: LDL.HDL Formule de FRIEDEWALD : LDL-C = C.T-HDL.C-TG/5

Si 3.5 g/l < T.G < 5 g/l : HDL Si T.G > 5 g/l : INUTILES

 Augmentation Alcoolisme

des HDL :

chronique. L hypothyrodie. Pilule oestro-progestative.

APO - A1 et APO- B
INUTILES

L HYPERTRIGLYCERIDEMIE TRES ATHEROGENE PAR :

I Modification des lipoprotines : LDL :plus petites,plus denses,donc plus oxydables et plus athrognes. HDL:diminution.

II TROUBLES DE L HEMOSTASE:
Augmentation

la coagulation. Altration de la fibrinolyse. Hyper agrgation plaquettaire. Augmentation de la viscosit sanguine.

du facteur VII de

III Association d autres facteurs :

Obsit. Diabte. HTA. Sdentarit.

Tabac.

HYPERHYPERHYPERLIPIDEMIE TRIGLYCERIDEMIE -CHOLESTEROLEMIE MIXTE

SERUM C.T T.G N CLAIR OPALESCENT LACTESCENT

N OU

%
POIDS

1/3

1/3
SURPOIDS

1/3 OBESITE

NORMAL

ORIGINE

10 % FAMILIALES 90 % FAMILIALES ENVIRONEMENTALES

TRES ATHEROGENES

ATHEROGENE

TRAITEMENT MEDICAL
DYSLIPIDEMIE HYPERCHOLESTEROLEMIE PURE HYPERLIPIDEMIE MIXTE HYPERTRIGLYCERIDEMIE PURE TRAITEMENT STATINE STATINE OU FIBRATE BENFLUOREX HUILES DE POISSONS FIBRATE

NE JAMAIS ASSOCIER STATINE ET FIBRATE : risque de Rhabdomyolyse

Mechanism of Action of Statins: Cholesterol Synthesis Pathway

acetyl CoA HMG-CoA synthase HMG-CoA reductase HMG-CoA X Statins mevalonic acid

mevalonate pyrophosphate isopentenyl pyrophosphate geranyl pyrophosphate ubiquinones farnesyl pyrophosphate dolichols

Squalene synthase

squalene
cholesterol

LIPIDES CAS CLINIQUES

Y.S AGE : 37 ANS

1er cas

HOSPITALISE : dcembre 2000, pour :

Syndrome

diffus, plus accentu la fosse iliaque droite; Vomissement + + +; Apyrtique ; Pas de trouble du transit.

douloureux abdominal

BILAN D HOSPITALISATION D URGENCE :

Glycmie

jeun : 6 g/l Cholestrol total : 15 g/l Triglycrides : 40 - 45 g/l Amylasmie : 1000, - ( N < 160)

TDM : Aspect TDM de Pancratite aigu ncrotique,avec coules de grade E. ANTECEDANTS : Alcoolisme.Utilisation de produits gras et sucrs + + + .

TRAITEMENT RECU
TRAITEMENT PANCREATITE: Jene totale Aspiration gastrique en continu Antibiotiques-Antalgiques . TRT . DIABETE Insulinothrapie intensive. TRT . HYPOLIPEMIANT BENFLUOREX 3 cps/j. Fibrate-fortes doses.

TRT. HYPOURICEMIANT
Colchicine:

2 cps/j

TRT. SYMPTOMATIQUES Anti H2; Anti Agrgeant Plaqettaire.

EVOLUTION
date T.G Ch T. 15 g/l 15.1 11.95 6.8 6 g/l GlycmieAmyl.<60 C.P.R<6 Uricmie 6g 2.8 g 4.0 g 3.9 g 3.75 g 1000 240170 6541 180164275*280 19/12/00 40/45 20/12 21/12 22/12 23/12 24/12 25/12 19/01 4027.10 22.10 168.21 6.20 2.74

4.7
3.8 2.4

1.9 g
1.75 g 2.7 g

30
39 46

96 90

101
53.1

H.N AGE 42 ANS

HOSPITALISE : Fvrier 2001 pour :

SYNDROME

POLYUROPOLYDEPSIQUE; SYNDROME DOULEUREUX ABDOMINAL DIFFUS; VOMISSEMENTS; ALTERATION DE LETAT GENERAL.

ANTECEDANTS : DIABETE FAMILIAL USAGE ABUSIF DE PRODUITS GRAS,ALCOOL.

BILAN

D HOSPITALISATION TRIGLYCERIDES: 18 G/L CHOLESTEROLE TOTAL: 5G/L GLYCEMIE A JEUN : 2.95 G/L BILAN HEPATIQUE : Amylasmie, CPRNormaux.

TRAITEMENT
I - PENDANT L HOSPITALISATION
1 PREVENTION PANCREATITE Jene totale . 2 TRAITEMENT DIABETIQUE

insulinothrapie intensive; autres.

3 HYPOTRIGLYCERIDEMIANT

BENFLUOREX 3 cps/j

II- APRES HOSPITALISATION

Rgime

hypolipidiquehypoglucidique; Pas d alcool; Insulinothrapie dose optimale (Normoglycmie). Hypotriglycridmiant:BENFLUORE

3 cps/j - puis 2 cps/j.

I- DIABETE:Normoglycmie sans tratement

Pendant

EVOLUTION

4 semaines : 4-2 units Insul./ Puis arrt insuline. GLYCEMIE : 0.80 - 1.10 G/L

II - HYPERLIPIDEMIE
Normalisation

des constantes biologiques

Ch. T : < 2.4 T6 : < 1.5

dates Triglyc. Cholesterol Glycmie 0.67 1.44 0.90

09-03

C.H(H) 16 ans HYPERTRIGLYCERIDEMIE MAJEUR (TYPE I )

DATES

C.T

T.G

TRATEMENT

02/1995

8.80
Chylomicron :26.9 VLDL= 34.90 LDL = 7.0

17

F + HP
F + HP

11/1997

04/1999
05/1999 06/1999 09/1999 10/2000 11/2000 12/2000

1.91
2.25 1.95 2.20 1.87 2.05 -

12.7
10.8 19 8.70 16.70 9.30 24 (dcs pancratite)

F + HP F + HP B + HP B + HP B + HP (arrt) B + HP (arrt) B + HP (arrt)

HYPERTRIGLCERIDEMIE.
DATES 10/97 11/97 03/98 11/98 02/99 05/99 09/99 12/99 T.G 4.21 3.05 1.94 3.09 2.38 2.17 3.04 2.82 TRATEMENT

B.A (H) 1940

02/00
07/00 10/00 12/00 05/01

3.30
4.19 1.35 1.56 3.44

F F F F F F H.P H.P H.P B B B B

09/01

1.66

F.B (H) 1957. D2 + hypertriglycridmie.

DATES 03/09/01 14/09/01 11/01 01/02

C.T

T.G

3.00
2.29 2.04 2.15

6.97
0.90 1.10 1.14

E.A (H) 1943 HYPERTRIGLYCERIDEMIE MIXTE Pre et grand pre-Dcs avant l ge de 50 ans
Dates 06/1990 08/1990 03/1996 06/1996 03/1997 07/1997 11/1997 12/1997 01/1998 03/1998 C.T 3.04 3.10 2.74 3.07 2.67 3.38 2.98 2.28 2.59 T.G 2.95 2.97 1.91 3.66 1.91

Traitement F F

F F F
F (arrt) F F

3.06 3.36 1.36 1.03 1.32

07/1998 09/1998
12/1998 02/1999 04/1999 08/1999 10/2000 12/2000 02/2001

1.49
2.37 1.88

1.88
3.34 1.45

1.70
2.58 1.98 1.89 1.85 1.95

1.20 1.88 1.56 2.52

1.87 1.80 1.63 1.68 1.75

05/2001
09/2001 12/2001

1.70
2.19 2.31

B.M (H) 1936 HTA - Goutter - Hypertriglycridmie-tabac-(Syndrome de Reaven) Hypertiglycridmie : > 3 gr depuis 1980 IMC En 1987
DATES 07/1994 09/1994 10/1995 03/1996 06/1996 02/1997 02/2001 09/2001 C.T 1.57 1.80 1.95 2.21 2.34 2.02 1.64 1.98 T.G 2.08 3.67 2.25 2.56 2.74 1.61 1.70 1.34 TRATEMENT S S S S S+B S+B S+B S+B

M. A masculin - n : 1964 Mari, 3 enfants sans maladie connue - dcouverte fortuite : Diabte hyper TG

date

TG

CH. T.

AU

GLYCE MIE

TRT

25/01/06

41,9 g/l 8,52 g/l 25,6 7,32

57 mg /l

2,73 g/L

Insuline Fib + Benf I+F+B

27/01/06

19/01/06

5,05
3,31

4,14
2,82
0,92

I+F+B

06 /02/06

Metformi ne F+B

H. M. masculin n : 1960 cadre socit Mari, 2 enfants pas dalcool , ni de maladie connue Hyper TG

date

TG

CH. T

GLYCE MIE

A.U

TRT

04/12/03

05/12/03

13,12 g/l 1,17 1,98 7,20

2,71 g/l

0,81 g :l

0,48 mg :l

19/11/04

1,96 2,54

1,56

REGIME

09/02/05

0,82

B + H.P

13/03/06

2,30

1,87

1,03

B+HP

H M masculin 1950 - Enseignement Mari, 3 enfants diabte familial : sur ; dyslipidmie familiale : sur Diabte type2 depuis 1991 hyper CH depuis 1999

date

glycmie

CT.

TG

TRT

11-11-99
09-03-00 24-09-02 03-05-03

1,39 g/l
1,10 1,40 1,37

3,53
2,50 3,44 2,00

1,70.
1,60 1,15 0,90

S -20
S -20 S -20 x 2 S -20 x 2

06-01-04
21-10-05

1,07
1,22

1,70
1,87

0,60
1,12

S 40
S - 40

H. F. -1948 fminin femme au foyer Diabte connu depuis 1981 hyper CH depuis 1999 HTA Diabte familial : frre ; hyperCH familiale : frre Triple pontage en mars 2004

date
12-12-03 08- 06-04 07-12-05

glycmie
1,14. 1,10 1,24

CT
2,70

TG
1,30 1,07 0,96

TRT
S 20 x2 S 40 S - 40

2,20 2,12