ENCYCLOPDIE MDICO-CHIRURGICALE 10-015-B-50

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Phochromocytome
I Pannier-Moreau C Massien-Simon PF Plouin
R s u m . Le phochromocytome est une cause rare dhypertension artrielle. Il sagit dune tumeur dveloppe aux dpens de la mdullosurrnale scrtant des catcholamines (adrnaline, noradrnaline ou dopamine). Les manifestations cliniques consistent essentiellement en une hypertension artrielle permanente. Lassociation avec la triade paroxystique constitue de cphales, sueurs, palpitations ou les formes paroxystiques dhypertension artrielle sont trs vovatrices de phochromocytome mais inconstantes. Le diagnostic repose sur un dosage pathologique des drivs mthoxyls urinaires des 24 heures rapports la cratininurie et la prsence dune tumeur surrnalienne sur un scanner. Un scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien la recherche dune tumeur extrasurrnalienne est ralis en cas de dosages des drivs mthoxyls anormaux et de scanner des surrnales normal. Le scanner est complt par une scintigraphie la mtaiodobenzylguanidine (MIBG) an de documenter la prsence ventuelle de mtastases (10 % des phochromocytomes sont malins). Enn, la recherche dune noplasie endocrinienne multiple est systmatique devant tout phochromocytome. Elle repose essentiellement sur un gnotypage. Le traitement consiste en une exrse chirurgicale aprs une prparation mdicale adapte. Des traitements adjuvants (embolisation tumorale ou mtastatique, consolidation de lsions osseuses par plastie) sont raliss pour des phochromocytomes malins. Tout phochromocytome doit tre considr comme potentiellement malin et suivi au long cours.

Introduction
Le phochromocytome (pho) est une tumeur dveloppe aux dpens de la mdullosurrnale. Elle produit des catcholamines en excs. Cest une cause rare dhypertension artrielle (HTA) puisquelle est lorigine de cinq cas dHTA sur mille. Il sagit cependant dune tiologie importante diagnostiquer en raison de la curabilit chirurgicale dans 90 % des cas et de lvolution spontanment mortelle en labsence de rsection.

Cependant, 15 % des phos de ladulte et 30 % chez lenfant sont extrasurrnaliens [2]. Ils peuvent tre retrouvs dans les ganglions le long de la chane sympathique ganglionnaire, dans lorgane de Zuckerkandl la face antrieure de la bifurcation aortique ou dans la vessie [3]. Quelques cas de phochromocytomes intra-aortiques ont t dcrits.

Biosynthse des catcholamines

Les cellules chromaffines synthtisent et stockent les catcholamines partir de lacide amin tyrosine. Les produits intermdiaires sont la dopa et la dopamine, et le mtabolite nal de la raction est la noradrnaline, sauf dans la mdullosurrnale o 75 % de noradrnaline est mthyle en adrnaline. La dopamine est un neurotransmetteur du systme nerveux central et des terminaisons nerveuses sympathiques priphriques. Elle entrane une vasodilatation des artres rnales et des vaisseaux splanchniques, et stimule linotropisme cardiaque. La dopamine est mtabolise en noradrnaline. Certaines cellules chromaffines de la mdullosurrnale, de lorgane de Zuckerkandl et du systme nerveux central sont capables de transformer la noradrnaline en adrnaline grce laction dune enzyme, la phnylthanolamine-N-mthyltransfrase. Les catcholamines exercent leurs actions par lintermdiaire des rcepteurs dopaminergiques et adrnergiques (les rcepteurs et ). Les rcepteurs sont subdiviss en rcepteurs 1 et 2. Les rcepteurs 1 entranent des effets inotropes et chronotropes positifs ainsi quune stimulation de scrtion de rnine par lappareil juxtaglomrulaire rnal et une lipolyse des adipocytes. Les rcepteurs 2 sont lorigine dune bronchodilatation, dune vasodilatation de certains territoires artriels, de la relaxation des cellules musculaires lisses intestinales et du myomtre, et de laugmentation de la libration des neurotransmetteurs partir des terminaisons nerveuses sympathiques priphriques. Les rcepteurs a sont galement subdiviss en rcepteurs a1 et a2. Les rcepteurs a1 exercent une vasoconstriction et une glycognolyse. Les

Origine
Les cellules du systme nerveux sympathique sont issues des crtes neurales constitues de cellules primitives. Ces cellules ou sympathogonies migrent hors du systme nerveux central le long de la face postrieure de laorte. Elles se diffrencient en sympathoblastes donnant naissance aux cellules ganglionnaires sympathiques ou en phochromoblastes lorigine des cellules chromaffines principalement localises dans la mdullosurrnale. Des tumeurs (pho) peuvent tre issues de ces deux types de cellules. La plupart des phos se dveloppent aux dpens de la mdullosurrnale.

Elsevier, Paris

Isabelle Pannier-Moreau : Rle ? Christine Massien-Simon : Chef de clinique-assistant Pierre Franois Plouin : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Hpital Broussais, 96, rue Didot, 75674 Paris cedex 14, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Pannier-Moreau I, Massien-Simon C et Plouin PF. Phochromocytome. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), EndocrinologieNutrition, 10-015-B-50, 1999, 4 p.

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rcepteurs a2 des terminaisons nerveuses prsynaptiques inhibent la scrtion de noradrnaline et ceux du systme nerveux central diminuent lactivit sympathique. Ils ont par ailleurs une action de vasoconstriction, dinhibition de la scrtion dinsuline, dinhibition de la lipolyse et de relaxation des cellules musculaires lisses intestinales. Les rcepteurs dopaminergiques sont galement subdiviss en deux types, DA1 et DA2. Les rcepteurs DA1 sont lorigine dune vasodilatation des territoires artriels rnaux, msentriques et crbraux. Les rcepteurs DA2 inhibent la scrtion de noradrnaline par les terminaisons nerveuses sympathiques. Linactivation des catcholamines est essentiellement ralise par le biais dun recaptage par les terminaisons nerveuses sympathiques priphriques. Linhibition de ce recaptage peut dailleurs tre le mcanisme principal daction de certains mdicaments ou drogues comme les antidpresseurs tricycliques et la cocane. Les catcholamines sont galement mtabolises par des enzymes telles que la monoamine oxydase (MAO) et la catcholamine-O-mthyltransfrase (COMT). Enn, une partie des catcholamines est limine dans les urines sous la forme de mtanphrine et normtanphrine constituant des drivs mthoxyls. La plupart des tumeurs mdullosurrnaliennes scrtent de ladrnaline alors que les phos extrasurrnaliens ne scrtent que de la noradrnaline. La frquence et la svrit des symptmes des phos sont lies au type de scrtion. Les tumeurs scrtant des quantits importantes et soutenues de catcholamines induisent des hypertensions permanentes sans paroxysme en rapport avec la dsensibilisation des rcepteurs [7] alors que le relargage cyclique des catcholamines est lorigine de formes paroxystiques dhypertension. Par ailleurs, les tumeurs noradrnaline entranent une vasoconstriction prdominant au niveau des rcepteurs avec une hypertension diastolique. Les phos scrtant principalement de ladrnaline sont lorigine dune stimulation prdominant au niveau des rcepteurs cardiaques avec une hypertension essentiellement systolique accompagne de tachycardie, ush, sueurs et tremblements. Les tumeurs scrtant de la dopa et de la dopamine vasodilatatrices peuvent ne pas entraner dHTA. Enn, les phochromocytomes peuvent scrter de nombreuses autres hormones telles que le neuropeptide Y [5], la somatostatine [4] ou linsulin-like growth factor II [1] pouvant expliquer la prsence simultane de symptmes lis ces hormones.

hyperaldostronisme secondaire est en rapport avec une hypovolmie relative induite par llvation de pression artrielle selon la loi pression-natriurse et par la stimulation des rcepteurs 1-adrnergiques des cellules juxtaglomrulaires. Le diagnostic de pho repose sur le dosage urinaire des catcholamines et de leurs mtabolites, les mtanphrines. En effet, le dosage urinaire du bloc mtanphrines-normtanphrines de 24 heures mesur en chromatographie liquide haute performance a une sensibilit de 100 % et une spcicit de 95 %. Il faut cependant souligner limportance de raliser ce test dans de bonnes conditions. Le rsultat du dosage doit tre rapport la cratininurie an de sassurer du recueil complet des urines de 24 heures : un rapport de la somme des normtanphrines et mtanphrines urinaires (en mg/24 h) sur la cratininurie (en mg/24 h) suprieur 0,354 signe le diagnostic de pho. Dautre part, ce dosage doit tre fait dans un laboratoire habitu ce type danalyse et les urines des 24 heures doivent tre recueillies sur acide chlorhydrique. Les interfrences avec certains aliments ou mdicaments sont quasi nulles avec ce test. Ainsi, un dosage normal du bloc mtanphrinesnormtanphrines permet dliminer le diagnostic de pho. Ceci explique labandon dautres tests beaucoup moins sensibles tels que les VMA trs dpendants de linteraction de facteurs alimentaires ou mdicamenteux. De la mme manire, le dosage des catcholamines plasmatiques nest pas ralis en pratique car trop ponctuel et trop dpendant des conditions de stress du patient (prlvement sanguin, hospitalisation...). Le diagnostic peut tre renforc lors de la survenue de symptmes paroxystiques par un dosage des catcholamines urinaires libres sur une priode de 3 heures. Ces catcholamines sont mesures sous la forme libre en raison dun recueil intervenant avant tout mtabolisme de ces catcholamines.

Diagnostic topographique
La radiographie de thorax de face et de prol permet de dtecter un pho mdiastinal. Lexamen de rfrence est le scanner. Il permet de visualiser des tumeurs de moins de 2 cm. Laspect caractristique aprs injection consiste en une masse htrogne constitue de plages de ncroses intratumorales et pouvant contenir des calcications. Dans la majeure partie des cas, le pho est surrnalien. Mais il nempche que le radiologue doit tre bien inform du diagnostic car lexploration doit tre large. Si lon ne retrouve pas de masse surrnalienne, il faut chercher une localisation priaortique (y compris au niveau de lorgane de Zuckerkandl), mdiastinale ou vsicale. Et dans tous les cas, il faut liminer des mtastases ganglionnaires, osseuses ou hpatiques. La scintigraphie la MIBG complte lexploration faite avec le scanner. La MIBG est un analogue des catcholamines et elle est capte par le tissu phochrome. La scintigraphie permet de dtecter des tumeurs plus petites et surtout ectopiques, multiples ou mtastatiques. Elle doit tre faite par un mdecin rompu la pratique et linterprtation de ce type particulier de scintigraphie. Enn, lIRM peut conforter le diagnostic. Laspect de tissu phochrome est caractris par un rehaussement du signal par rapport la graisse lors du deuxime temps dacquisition en T2.

Diagnostic clinique
Les manifestations cliniques du pho sont extrmement diverses. LHTA permanente est la forme clinique la plus frquente (50 % des cas). Son association avec la triade paroxystique constitue de cphales, sueurs et palpitations est trs vocatrice du diagnostic de pho. Certains patients ont des symptmes purement paroxystiques correspondant aux dcharges de catcholamines. Ces formes dHTA paroxystique sont trs en faveur dun pho, mais plus rares que lHTA permanente. Encore plus rarement, les patients peuvent tre totalement asymptomatiques malgr dimportants niveaux plasmatiques de catcholamines circulantes [6]. LHTA permanente du pho est le plus souvent svre, systolodiastolique et extrmement instable. En plus de la triade symptomatique, dautres manifestations paroxystiques peuvent tre retrouves : douleurs ascendantes thoracoabdominales, tremblements, pleur et anxit. Lassociation une hypotension orthostatique est galement un bon lment dorientation dans le diagnostic de pho puisquelle est retrouve dans trois quarts des cas. Les formes avec HTA purement paroxystique accompagne de crises douloureuses thoracoabdominales et triade symptomatique sont beaucoup plus rares. Elles peuvent tre dclenches par une motion, un traumatisme, une intervention chirurgicale, une prise mdicamenteuse ou un effort physique. Dans le cas particulier du pho vsical, les accs paroxystiques peuvent tre dclenchs par la simple miction. Lamaigrissement est aussi un signe frquent li au catabolisme catcholaminergique. Dans tous les cas, il faut rechercher des signes de phacomatose ou de noplasie endocrinienne multiple chez le patient ou dans sa famille.

Formes cliniques
Phos malins
Ils reprsentent 10 % de lensemble des phos. Lexamen anatomopathologique de la pice opratoire nest daucun secours car un tissu phochrome bnin peut avoir les mmes caractristiques histologiques quun pho malin. Tout pho doit donc tre considr comme potentiellement malin et surveill long terme.

Formes familiales
Ils peuvent faire partie dune noplasie endocrinienne multiple (NEM de type II). Il sagit de cancers de cellules endocrines issues des crtes neurales. La prvalence rapporte de cette maladie est de lordre de 10 000 patients lchelle mondiale. Cest une maladie familiale dont la transmission est autosomique dominante. Les NEM de type II peuvent tre de diffrents types. Le type IIa, ou syndrome de Sipple, associe un cancer mdullaire de la thyrode (CMT) dvelopp aux dpens des cellules calcitonine, une hyperparathyrodie et un pho bnin ou malin. Lassociation pho et prsence ou antddent de tumeur de la thyrode impose de doser la thyrocalcitonine aprs stimulation par la pentagastrine chez le patient et dans sa famille. Le

Diagnostic biologique
Certains signes biologiques peuvent orienter le diagnostic. Il sagit dune intolrance au glucose ou dun diabte vrai, une polyglobulie ou une hypokalimie lie une stimulation du systme rnine angiotensine. Cet
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type IIb ou syndrome de Gorlin associe un CMT, des ganglioneuromes muqueux et du tractus gastro-intestinal, un pho et parfois la coexistence dun aspect marfanode. Le CMT est issu des cellules parafolliculaires de type C de la glande thyrode produisant de la calcitonine. Il est gnralement bilatral et multicentrique. Il se dveloppe progressivement partir dun foyer dhyperplasie pour aboutir un carcinome aprs plusieurs annes dvolution. Les mtastases ganglionnaires sont frquentes bien que lvolution reste latente dans 80 % des cas. Il existe dautres localisations mtastasiques au foie, poumon et os. Des signes plus rares du CMT sont la diarrhe et un hypercorticisme en rapport avec une scrtion ectopique dACTH. Les phos des NEM 2A sont gnralement limits la glande surrnale. De mme que le CMT, lvolution se fait progressivement partir dun foyer dhyperplasie de la mdullosurrnale. Ces phos sont rarement malins bien que lenvahissement capsulaire soit frquemment retrouv. Ils peuvent scrter de faon prdominante de ladrnaline, ce qui explique labsence habituelle dHTA et la plus grande frquence de signes adrnergiques tels que les palpitations, la tachycardie et lanxit. Enn lhyperparathyrodie est prsente dans 15 20 % des cas. Lhyperplasie des parathyrodes reprsente la caractristique histologique la plus frquente. Elle apparat rarement dans les premires annes du dveloppement du syndrome de NEM 2A. Le dpistage dune NEM 2A doit se faire le plus rapidement possible ds quon en a la suspicion et devant tout pho an dviter une volution pjorative pour le propositus (cest en effet le CMT qui rgle le pronostic). Il doit tre propos aux diffrents membres dune mme famille en raison du caractre hrditaire de ce syndrome. En prsence de CMT, les taux de calcitonine sont augments dans des conditions standards et surtout slvent des valeurs explosives aprs des tests de stimulation. Le test dynamique la pentagastrine est able et peut dceler latteinte de la thyrode au stade prcoce dhyperplasie. Il a permis pendant de nombreuses annes de dpister des formes infracliniques de CMT pour lesquelles une chirurgie pouvait tre propose un stade prcoce de la maladie, amliorant ainsi la survie de ces patients. Seul le test dynamique la pentagastrine a une valeur de dpistage puisque les taux basaux de calcitonine peuvent tre normaux en prsence danomalie des cellules C un stade prcoce de la maladie. La ralisation annuelle du test la pentagastrine permet ainsi de dpister des anomalies prcoces du fonctionnement des cellules C de la thyrode au sein dune fratrie dans laquelle dautres membres sont suivis pour une NEM 2A. Quant au pho, il est dtect partir de taux augments du bloc mtanphrine/normtanphrine des 24 heures et conrm par un scanner ou une IRM et une scintigraphie au MIBG. Enn, lhyperparathyrodie est dpiste sur une simple lvation des taux de calcmie totale et ionise et conrme par une augmentation des taux de PTH. Le dpistage (fond auparavant uniquement sur les tests de stimulation de la scrtion de calcitonine par la pentagastrine) sest affin avec les tests de dpistage gntique depuis la dcouverte de la localisation du locus de la NEM 2A sur la partie proximale du bras long du chromosome 10 (Simpson et al, 1987 ; Mathiew et al, 1987) et la mise en vidence dun modle gntique de la maladie avec les analyses de sgrgation. Cest dans la mme rgion du chromosome 10 que se trouve le proto-oncogne RET (un proto-oncogne est un gne cellulaire contrlant la prolifration normale des cellules ou codant pour des facteurs de croissance ou leurs rcepteurs ; il peut devenir carcinogne et favoriser une prolifration non contrle aprs mutation ou stimulation excessive). Ce proto-oncogne contient 21 exons codant pour un rcepteur tyrosine-kinase membranaire. Il est constitu dune partie NH2terminale extracellulaire, dun domaine transmembranaire et dune rgion tyrosine-kinase intracellulaire. Cest en 1993 que la NEM 2A a t associe une mutation ponctuelle de lexon 10 ou 11 codant pour une rgion riche en cystine du proto-oncogne RET (Mulligan et al, 1993 ; Donis-Keller et al, 1993). Actuellement, le dpistage de cette mutation peut tre ralis dans des laboratoires de biologie molculaire partir dun simple prlvement sanguin dADN (acide dsoxyribonuclique) et laide de techniques ables. Sa sensibilit est de lordre de 100 % dans la dtection des NEM 2A. En cas de suspicion de pho familial, lenqute et le dpistage des autres membres de la famille sont impratifs (Lips et al, 1994). Dans 5 % des cas, le pho est associ une maladie de Recklinghausen (ou neurobromatose) comportant des lsions typiques telles que des taches cutanes caf au lait, des neurobromes sous-cutans ou des lsions rtiniennes (nodules de Lish). Plus rarement, le pho constitue lune des

lsions de la maladie de Von Hippel Lindau, au mme titre que des hmangioblastomes crbelleux et spinaux, des angiomes rtiniens et des cancers du rein. Lassociation ventuelle de phos ces maladies susceptibles de grever le pronostic vital des patients en raison de la coexistence de tumeurs malignes impose de les rechercher systmatiquement devant tout pho.

Traitement
Il repose sur la chirurgie en milieu spcialis comprenant une quipe danesthsistes familiariss avec le pho. Cependant, la prparation en priode propratoire est essentielle. Elle repose sur un traitement antihypertenseur adapt, une correction de lhypovolmie, dune ventuelle hypokalimie, dun diabte et des dsordres lis lhypermtabolisme. Le traitement antihypertenseur fait appel dans un premier temps aux alphabloquants, puis aux btabloquants. Lutilisation premire des alphabloquants sexplique par la prpondrance des phos scrtant la noradrnaline, un alpha-agoniste. La prazosine est prescrite trs progressivement de 0,25 5 mg 2 fois/j (la prescription initiale de doses trs faibles est importante respecter en raison de la trs grande sensibilit de la rponse tensionnelle de ces phos ; lutilisation initiale de doses modres peut entraner des collapsus au dcours immdiat des premires prises). Le blocage des rcepteurs -adrnergiques entrane une stimulation relative des rcepteurs , lorigine dune tachycardie pouvant tre gnante pour le patient. Cest donc dans un second temps que sont introduits les btabloquants. On utilise habituellement le propranolol de 20 60 mg 2 fois/j. La dose institue doit permettre de ramener la frquence cardiaque aux alentours de 65 70/min. Le labtalol, cumulant les proprits dun alpha- et dun btabloquant nest pas recommander car il a des proprits btabloquantes de manire prdominante et risque dentraner des pics tensionnels dans le cas de phos scrtant principalement de la noradrnaline. Si lassociation alpha- et btabloquants reste insuffisante, le recours aux inhibiteurs de lenzyme de conversion peut tre utilis en raison de lhyperaldostronisme secondaire associ au pho. Enn, les antagonistes calciques plutt bradycardisants tels que le diltiazem peuvent tre proposs. Dans tous les cas, il faut proscrire lutilisation des diurtiques. En effet, lhypovolmie relative induite par la relation pression-natriurse est linverse corriger de manire simultane au traitement antihypertenseur et non aggraver par le traitement diurtique. La rhydratation se fait par un simple rgime normosod apportant 6 g/24 h de Nacl et des boissons ou par une perfusion de srum physiologique ou dalbumine en cas de grande dshydratation. Dautre part, le traitement diurtique risque de majorer une hypokalimie induite par lhyperaldostronisme secondaire et dentraner des troubles du rythme graves chez des sujets en tat dhyperadrnergie. Toute hypokalimie doit donc tre corrige et les troubles du rythme traits par btabloquant. Dautres dsordres tels quun diabte ou des troubles secondaires un hypermtabolisme chez un sujet en mauvais tat gnral sont galement corriger. Une bonne prparation opratoire est un lment essentiel dans le bon droulement de lintervention chirurgicale. Celle-ci est cone des quipes de chirurgiens et danesthsistes ayant lhabitude dintervenir sur des phos. En cas de lsion extrasurrnalienne ayant x la scintigraphie la MIBG, une scintigraphie thrapeutique la MIBG peut tre propose en priode priopratoire. Dautre part, une embolisation vasculaire peut tre une alternative ou un complment de chirurgie. Enn, des lsions osseuses sont susceptibles dtre embolises et/ou consolides par plastie. Aprs lexrse du pho, le patient est repris en charge par lquipe mdicale. Tout pho doit tre considr comme potentiellement malin et suivi en consquence long terme. Une consultation et des dosages du bloc mtanphrines-normtanphrines urinaires sont rpts en moyenne tous les 6 mois 1 an. Un bilan morphologique de la localisation initiale et la recherche de foyers distance est systmatique devant toute rascension du bloc normtanphrines-mtanphrines urinaires.

Le pho est une tumeur rare puisque sa prvalence est de moins de 0,1 % parmi les patients hypertendus. Le diagnostic est suspect devant tout patient hypertendu ayant la triade symptomatique, devant toute HTA svre rsistante une bithrapie bien conduite et devant
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tout pho familial ou suspicion de noplasie endocrinienne multiple ou de phacomatose. Le diagnostic de certitude repose sur le dosage urinaire du bloc normtanphrines-mtanphrines des 24 heures. La topographie est prcise par lassociation scanner-scintigraphie la MIBG. Une fois le diagnostic pos, le patient est pris en charge par une

quipe mdicale spcialise, prpar lintervention et adress une quipe de chirurgiens et danesthsistes habitus intervenir sur des phos. En cas de suspicion de pho familial, lenqute et le dpistage des autres membres de la famille sont impratifs. Enn, tout pho doit tre considr comme potentiellement malin et suivi au long cours.

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