¶ 50-040-A-10

Physiologie de la cicatrisation cutanée

A. Le Pillouer-Prost, B. Coulomb

Le processus cicatriciel est un phénomène extrêmement complexe faisant intervenir de multiples acteurs,
cellules circulantes ou du tissu lésé, composants matriciels et facteurs solubles, selon une dynamique
spatiotemporelle interactive encore mal élucidée. Le minutage est très précis et plusieurs phases sont
décrites, successives par un souci didactique, mais en fait intriquées dans le temps. La première phase, qui
débute immédiatement après une blessure, est une phase d’hémostase, inflammatoire et
vasculodétersive. Le caillot de fibrine formé permet la fermeture de la plaie et sert de matrice provisoire.
Les plaquettes libèrent leur contenu et attirent des neutrophiles qui vont éliminer les bactéries. Des
cytokines et des facteurs de croissance sont libérés en cascade. La deuxième phase est proliférative, tout
d’abord dermique, avec angiogenèse conduisant à la formation du tissu de granulation et à l’acquisition
de spécificités morphologiques et biochimiques de cellules musculaires lisses par les fibroblastes, alors
appelés myofibroblastes. Cette deuxième phase est également épidermique avec réépidermisation et
rétablissement de la fonction barrière de la peau. Ces deux phases se déroulent durant les 2 à 3 premières
semaines de cicatrisation. Enfin, la troisième phase est une phase de remodelage, tardive, prolongée sur
au moins 18 mois. Elle doit normalement permettre au tissu de retrouver ses propriétés fonctionnelles
initiales, en particulier les propriétés mécaniques pour la peau. Chaque étape est sous la dépendance de
nombreux signaux échangés par les différents types de cellules entre elles et avec le milieu environnant. La
défaillance de ces processus interactifs et dynamiques peut conduire à des cicatrisations excessives,
hypertrophiques, voire chéloïdes, ou à l’inverse à des retards de cicatrisation.
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Mots clés : Cicatrisation ; Fibroblaste ; Myofibroblaste ; Facteur de croissance ; Cytokine ; Cicatrice

Plan cicatrisation (Fig. 1), puis nous détaillons les acteurs cellulaires
et certains acteurs moléculaires locaux et sériques représentatifs
des mécanismes intervenant lors de la cicatrisation. Enfin, nous
¶ Introduction 1
abordons certains désordres de la cicatrisation en nous
¶ Dynamique de la cicatrisation 1 appuyant sur la pathogénie des cicatrices hypertrophiques et des
Première phase : hémostatique et vasculo-détersivo-inflammatoire chéloïdes, puis en décrivant certaines causes conduisant à des
(48 h) 1 retards de cicatrisation.
Deuxième phase : tissu de granulation (j3 à j21-42) 2
Phase de remodelage 3
¶ Acteurs de la cicatrisation 3 ■ Dynamique de la cicatrisation [3]

Cellulaires 3
Facteurs solubles : facteurs de croissance et cytokines 5 Première phase : hémostatique
Matrice extracellulaire et enzymes de dégradation 6 et vasculo-détersivo-inflammatoire (48 h)
¶ Cicatrices hypertrophiques et chéloïdes 6 L’organisme prévient naturellement la perte sanguine et
En histologie 6 l’exposition aux pathogènes en formant rapidement un caillot
Du point de vue physiopathologique 6 sanguin riche en fibrine et en fibronectine et par la mise en jeu
¶ Facteurs influençant la cicatrisation 7 de divers processus : vasoconstriction, cascade des deux voies de
¶ Conclusion et perspectives 7 la coagulation, activation du système du complément, etc. Ce
caillot d’hémostase va également servir de matrice provisoire
pour la migration cellulaire. En effet, les plaquettes activées
vont dégranuler et libérer des bolus de facteurs de croissance et
■ Introduction de cytokines qui vont agir en synergie pour recruter en quelques
heures divers types cellulaires. Des leucocytes qui vont assurer
Le processus cicatriciel est un phénomène extrêmement leur rôle de détersion puis sont phagocytés eux-mêmes par des
complexe faisant intervenir de multiples acteurs, cellules, macrophages ou des fibroblastes ayant infiltré la plaie. Des
circulantes ou du tissu lésé, composants matriciels et facteurs macrophages qui proviennent de la différenciation et de
solubles [1, 2]. Nous décrivons tout d’abord la dynamique de la l’activation de monocytes circulants attirés sur le lieu de la plaie

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 50-040-A-10 ¶ Physiologie de la cicatrisation cutanée
Hémostase
Inflammation
Migration / prolifération
Nombre relatif
de cellules
2 4 6 8
Figure 1. Recrutement cellulaire et dynamique temporelle après blessure cutanée (d’après
en 1 à 2 jours. Ces macrophages stimulent également la
prolifération lymphocytaire et sécrètent pléthore de facteurs de
croissance qui recrutent eux-mêmes des fibroblastes et des
cellules endothéliales pour les phases prolifératives suivantes.
Les principaux facteurs de croissance à cette phase sont au
départ le transforming growth factor b1 (TGF-b1) et le platelet
derived growth factor (PDGF) puis, en cascade, toutes les molécu-
les nécessaires aux phases prolifératives : familles des fibroblast
growth factor (FGF) et des epidermal growth factor (EGF), vascular
endothelial growth factor (VEGF), PDGF, nerve growth factor (NGF),
TGF-a, TGF-b1, hepatocyte growth factor (HGF), connective tissue
growth factor (CTGF), TNF-a1, interleukine 6 (IL6), granulocyte
colony stimulating factor (GCSF), granulocyte macrophage colony
stimulating factor (GM-CSF), etc.
Deuxième phase : tissu de granulation
(j3 à j21-42)
Tissu de granulation : fibroplasie
et néo-angiogenèse
Des fibroblastes et des cellules endothéliales sont donc
recrutés et activés. De nouveaux vaisseaux se forment, ce qui est
essentiel pour la réorganisation du tissu lésé et l’apport de
nutriments et d’oxygène. Les cellules fibroblastiques attirées
vont coloniser la matrice provisoire et synthétiser tous les
composants de la matrice extracellulaire (MEC) pour former le
tissu de granulation qui va remplacer progressivement la
matrice extracellulaire provisoire.
Un grand nombre de fibroblastes vont acquérir la morpholo-
gie et les caractéristiques biochimiques de cellules musculaires
lisses et évoluer vers le phénotype myofibroblastique, enfin leur
nombre va augmenter. Les myofibroblastes sont considérés
comme le principal type cellulaire responsable du dépôt de
matrice extracellulaire à ce stade et participent également au
remaniement de la plaie du fait de leurs propriétés contractiles.
Il existe plusieurs populations de myofibroblastes présentant
différents profils d’expression protéiques [4]. Leur différenciation
est sous la dépendance de nombreuses molécules, cytokines et
facteurs de croissance (TGF-b1 [5], PDGF, TNF-a1, interféron
gamma [IFNc]) mais aussi des molécules de la matrice provisoire
comme la fibronectine ou l’héparine. Les composants de la
matrice contribuent largement au processus de fibroplasie en
facilitant la migration et l’infiltration des cellules et modulent
aussi les fonctions de synthèse fibroblastique. Certains facteurs,
comme le TGF-b1, sont stockés dans la matrice sous forme
latente et lorsqu’ils sont libérés vont influer aussi sur la
différenciation myofibroblastique. La matrice est donc un
environnement dynamique avec des interactions cellulaires
multiples. Ces processus mettent également en jeu des enzymes
protéolytiques variées appelées métalloprotéases matricielles
(MMP : collagénase, gélatinase, stromélysine, etc.) et leurs
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Remodelage
Plaquettes
Neutrophiles
Macrophages
Fibroblastes
Lymphocytes
10 12 14 16 Jours Années
[2]).
inhibiteurs, appelés inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases
(TIMP). Ces enzymes (MMP) sont nécessaires pour la progres-
sion des cellules à travers la matrice extracellulaire mais elles
peuvent devenir délétères et contribuer au développement de
plaies chroniques.
Parallèlement à cette fibroplasie dermique, la réépidermisa-
tion va débuter sur la matrice à partir des berges de la plaie et
des annexes (follicules pileux, glandes). La différenciation du
nouvel épiderme permet alors le rétablissement de la fonction
barrière de la peau.
À ce stade, les interactions cellules-cellules et cellules-matrice
sont multiples et impliquent les cytokines et facteurs de
croissance. Par exemple si l’on s’intéresse aux FGF, la cicatrisa-
tion va entraîner l’expression des FGF-1, -2, -5 et -7 qui
augmentent in vivo et in vitro la croissance et la migration des
fibroblastes et des kératinocytes.
Normalement, les stimulus angiogéniques s’arrêtent et les
capillaires régressent par plusieurs voies : apoptose, nécrose,
ingestion par les macrophages et adhésion plaquettaire aux
cellules endothéliales en voie de dégénérescence et les stimulus
fibroblastiques s’arrêtent aussi.
Réépithélialisation
Elle est indispensable à l’organisme pour retrouver rapide-
ment la fonction barrière que joue l’épiderme, et plus particu-
lièrement la couche cornée. Ceci est vital pour conserver
l’équilibre hydrique de l’organisme et le protéger des agressions
externes, en particulier l’agression bactérienne. Cette épithélia-
lisation débute, sur la matrice provisoire, en quelques heures (18
à 24 h) à partir des bords de la plaie et dans les cas les plus
graves, met en jeu des cellules souches épidermiques des
follicules pileux [6, 7] . Les intégrines, récepteurs de surface
transmembranaires a-b hétérodimériques qui assurent la liaison
des kératinocytes basaux à la membrane basale jouent un rôle
important puisque la dissociation des hémidesmosomes est
indispensable à la migration des kératinocytes. Il en existe de
multiples isoformes. Après séparation des intégrines de leurs
ligands matriciels, de multiples signaux intrakératinocytaires
sont déclenchés qui vont promouvoir l’expression et l’organisa-
tion d’autres récepteurs transmembranaires, notamment pour la
laminine-5 puis la fibronectine, facilitant la migration. Par
ailleurs, les travaux in vitro sur cultures cellulaires ont permis
de mieux connaître les interactions dermoépidermiques et ont
montré que les fibroblastes, en plus de leurs fonctions bien
connues sur la synthèse de la matrice et le remodelage, partici-
paient également activement à la croissance et à la différencia-
tion des kératinocytes [8-10]. L’expression par les fibroblastes du
FGF-7 [11, 12], encore appelé KGF-1 (keratinocyte growth factor-1),
est augmentée d’environ 150 fois en 24 heures, entraînant une
activation des kératinocytes. D’autres facteurs de croissance sont
importants : l’EGF, le TGF-a et l’heparin binding-epidermal growth
factor (HB-EGF) (en synergie avec l’insulin-like growth factor

Tableau 1.
Facteurs de croissance, composants de la MEC, intégrines et métalloprotéases impliquées dans la migration et la prolifération kératinocytaire (d’après
Réépithélialisation (migration)
Facteurs de croissance Macrophage stimulating factor (MSF)
Transforming growth factor-beta1 (TGF-b1)
Intégrines a3b1, a6b4, ax́ b6
Composants de la MEC Laminine-5
Métalloprotéases MMP 1, 2, 9, 10
MEC : matrice extracellulaire.
Tissu humain Fibroblaste humain
Tissu souris Fibroblaste souris
Figure 2. Apoptose des fibroblastes puis recolonisation d’une
plaie créée par un dermatome sur une zone de greffe de peau humaine
chez une souris (d’après Casanova D, mémoire de recherche, DEA biolo-
gie du vieillissement, 1998 Marseille).
[IGF-1]) produits par les macrophages et les éosinophiles sont
eux des signaux majeurs pour la prolifération des kératinocytes ;
les macrophages et les kératinocytes sécrètent aussi de l’IL1 qui
induit l’expression, par les fibroblastes, de KGF-1 et KGF-2
(encore appelé FGF-10) et d’IL6 qui, à leur tour, augmentent la
migration et la prolifération épithéliales ; les kératinocytes
sécrètent également du VEGF qui permet la formation de
néovaisseaux. Parmi les facteurs de croissance la famille des
TGF-b joue un rôle essentiel de starter pour la migration des
cellules épithéliales et de régulateur de la prolifération par ses
nombreuses fonctions sur l’expression génique de différents
types cellulaires présents, notamment pour les composants de la
MEC, les MMP et les intégrines. Enfin, différents composants de
la MEC (fibrine [13] , fibrinogène, plasminogène, etc.) et les
métalloprotéases ont également un rôle important, en particu-
lier pour donner aux kératinocytes un substrat de migration et
de croissance adéquat. Ces facteurs qui interviennent dans la
migration et la prolifération kératinocytaire sont résumés dans
le Tableau 1.
Phase de remodelage
Il s’agit de la dernière phase durant laquelle les cellules
présentes remodèlent la matrice extracellulaire. Elle débute dès
que la plaie est réépithélialisée. Des mécanismes complexes
d’interactions cellulaires et moléculaires sont à nouveau mis en
jeu pour stimuler la différenciation épidermique (pour rétablir
la fonction barrière), et réduire de façon majeure la cellularité
par apoptose (mort programmée) des cellules endothéliales et
des myofibroblastes [14] . Les travaux de Rossio-Pasquier et
Casanova [15], conduits en 1999 sur des souris nudes greffées par
peau humaine et secondairement abrasées sur les greffons par
laser Erbium « froid » ou dermatome, ont bien montré les
phénomènes d’apoptose fibroblastique mis en jeu dans le derme
de façon sous-jacente aux plaies créées ainsi que la recolonisa-
tion secondaire des greffons par des fibroblastes souris venant
des couches profondes du derme (Fig. 2). Parallèlement, au
niveau des composants de la matrice extracellulaire, ces interac-
tions vont permettre, par modification des synthèses fibroblas-
tiques et activation du système des protéases, des modifications
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Physiologie de la cicatrisation cutanée ¶ 50-040-A-10
[10]).
Réépithélialisation (prolifération)
Epidermal growth factor (EGF)
Transforming growth factor-alpha (TGF-a)
Keratinocyte growth factor (KGF)
Granulocyte monocyte-colony stimulating factor (GM-CSF)
Ax́ b3/b5, b4, b1
Laminines et collagènes
MMP 3
de la nature et du pourcentage de certaines protéines de
structure pour tenter de retrouver l’organisation du derme avant
blessure. Par exemple, on observe le remplacement progressif du
collagène de type III par du collagène mature de type I. Les
principaux facteurs de croissance et cytokines importants à cette
phase sont : l’angiopoïétine (stabilisation pendant la phase de
fibroplasie puis déstabilisation pendant la phase de remodelage
des vaisseaux sanguins) et les TGF-b. Des cytokines intervien-
nent à cette étape comme par exemple l’interleukine 1a qui
inhibe l’expression du CTGF par les fibroblastes [16].
Les myofibroblastes participent activement à cette phase en
contractant leurs microfilaments qui sont liés à la matrice
extracellulaire par des intégrines. Ils créent ainsi des contrac-
tions matricielles locales, des raccourcissements et des amas
dans le réseau de collagène adjacent. De nouveaux composants
sont alors sécrétés pour stabiliser le réseau et augmenter la
densité et l’organisation de la matrice extracellulaire. Ces étapes
sont répétées plusieurs fois jusqu’à ce que la cicatrice soit
formée et stabilisée [9, 17, 18]. Globalement, à la fin de cette
phase on retrouve une matrice relativement peu cellularisée aux
propriétés mécaniques élevées (augmentation de la force de
tension jusqu’à un maximum de 80 %). Toute plaie conduit
donc à la formation d’une cicatrice. Seul le fœtus a la capacité
de fermer une plaie sans cicatrice [19, 20] et de nombreuses
études ont été conduites pour essayer de comprendre pourquoi ?
On a pu montrer que les fibroblastes fœtaux avaient certaines
particularités : diminution de la capacité à contracter les lattices
de collagène, diminution de l’expression des intégrines a1 et
a3 et augmentation de l’expression de l’intégrine a2, expression
de gènes typiques « homeobox », profils de récepteurs aux
cytokines différents, etc. Mais les mécanismes exacts ne sont pas
encore totalement connus.
On dit souvent que cette phase de remodelage dure 12 à
18 mois. Des travaux, réalisés après greffe de feuillets épidermi-
ques autologues de culture [21] ont montré que ce processus de
remodelage pouvait prendre jusqu’à 4 ou 5 ans avant de voir
réapparaître de l’élastine et de retrouver un derme d’aspect
proche de la normale [22]. Ce délai de réapparition des fibres
élastiques et d’obtention d’un néoderme fonctionnel est
fortement raccourci (moins de 1 an) si des fibroblastes sont
greffés [23].
La Figure 3 résume les différentes phases que nous venons de
décrire.
■ Acteurs de la cicatrisation
Cellulaires
Plaquettes
Ce sont elles qui donnent le coup d’envoi. Responsables de
l’hémostase primaire, elles sont impliquées dans les deux grands
phénomènes de coagulation et de cicatrisation. Ce sont de
véritables « sacs à granules ». Elles sont remplies de vésicules
sécrétoires qui, en libérant leur contenu sur le site de la lésion,
vont déclencher les phénomènes ultérieurs :
• adénosine diphosphate (ADP), adénosine triphosphate (ATP),
Ca2+ et sérotonine (responsables du recrutement d’autres
plaquettes et de l’adhérence au collagène) ;
3
 50-040-A-10 ¶ Physiologie de la cicatrisation cutanée
Kératinocytes
IL-1α TGF-β
TGF-β GM-CSF
TGF-α Intégrines KGF
PDGF Matrice extracellulaire HGF
bFGF Métalloprotéases IL6 et 8
ET-1
Fibroblastes
Figure 3. Interactions kératinocytes/fibroblastes. IL : interleukine ;
TGF : transforming growth factor ; PDGF : platelet derived growth factor ;
bFGF : fibroblast growth factor ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony
stimulating factor ; KGF : keratinocyte growth factor ; HGF : hepatocyte
growth factor ; ET-1 : endothéline 1.
• facteurs de coagulation (formation du caillot), enzymes
lysosomiales (hydrolases, protéases, élastase, collagénase, etc.),
facteurs chimiotactiques pour les polynucléaires neutrophiles,
initiation de la cascade du système du complément, stimula-
tion des cellules endothéliales (expression de molécules
d’adhésion spécifiques intercellulaires : ELAM, ICAM, etc.) ;
• facteurs de croissance, en particulier PDGF +++, TGF-a, TGF-b,
qui attirent des monocytes et des fibroblastes et stimulent
leur prolifération et leurs activités de synthèses.
Le Procuren® utilisé en thérapeutique aux États-Unis pour les
ulcères rebelles est un concentré de plaquettes autologues
activées.
Neutrophiles
Ils sont responsables de la détersion et de la lutte antibacté-
rienne non spécifique grâce à leurs propriétés de phagocytose,
de sécrétion de radicaux libres oxygénés (réservoir de NO) et
leurs enzymes lysosomiales. Ils viennent à la plaie dès la
6e heure par chimiotactisme (pic à j2 puis décroissance rapide)
puis par diapédèse et sont activés sur place par le GCSF et le
GM-CSF. Les molécules d’adhésion jouent également un rôle
majeur dans leur activation : sélectines (E, P et L), molécules
immunoglobuline-like, intégrines.
Macrophages
Ils ont un rôle dans la réponse immunitaire spécifique (pré-
sentation de l’antigène aux lymphocytes) et vont donc agir
pendant la phase détersivo-inflammatoire. Mais ils agissent aussi
pendant la phase proliférative car ils sécrètent de nombreux
facteurs de croissance. Ils sont activés par le GM-CSF. Ils
apparaissent peu de temps après les neutrophiles (j3 à j5 +++),
attirés par de nombreux facteurs chimiotactiques (TGFb, PDGF,
GM-CSF, INF-c, TNF-a, résidus de dégradation du collagène, de
l’élastine, de la fibronectine, de la thrombine activée, monocyte
chemoattractant protein 1). Ils participent donc activement à la
détersion et à la lutte antibactérienne par synthèse de protéases
et NO (monoxyde d’azote). Leur adhésion à la matrice induit
l’expression de : CSF-1, TNF-a, PDGF, proto-oncogènes c-fos et
c-jun.
Au-delà, de j3 à j4, ils vont également participer à la stimu-
lation du fibroblaste, et donc indirectement à la production de
collagène et à l’angiogenèse.
Lymphocytes
Ils ont un rôle capital dans la lutte antibactérienne spécifique.
Ils n’ont pas de rôle sécrétoire propre mais activent d’autres
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cellules comme les macrophages par l’intermédiaire de la
production de cytokines. Ils induisent l’expression de molécules
d’adhésion à la surface des cellules favorisant les interactions de
cellule à cellule et entre les cellules et la matrice extracellulaire.
Ils sécrètent notamment des lymphokines influençant les
macrophages (MCF, MIF, MAF, IL2) et les fibroblastes (LDCF-F,
FIF, FAF, IF, INF, TGF, IL1).
Ils sont détectables dès j1 et persistent jusqu’au 4e mois.
Mastocytes [24]
Ils sont également impliqués dans la formation du néocolla-
gène et augmentent la perméabilité vasculaire et l’angiogenèse.
Ils agissent essentiellement par l’intermédiaire de trois agents :
héparine, histamine et TNF. Ils jouent sur la différenciation des
myofibroblastes [25].
Cellules endothéliales
La néo-angiogenèse est également sous l’influence régulatrice
de multiples substances : des facteurs de croissance proangiogé-
niques (FGF, VEGF, TGF-a et -b, EGF, cellules dendritiques
folliculaires [FDC] hématopoïétiques, etc.) mais aussi de certains
composants de la matrice extracellulaire (par leur capacité de
stockage et de potentialisation des facteurs de croissance, par
l’induction de cascades de signalisation par le biais des intégri-
nes) soulignant le rôle majeur de l’environnement dans lequel
évoluent les cellules.
Par ailleurs cette néo-angiogenèse va assurer les besoins
métaboliques des fibroblastes.
Fibroblastes et myofibroblastes
Les fibroblastes sont les principales cellules du derme et les
principales cellules responsables de la synthèse des éléments
constitutifs de la matrice extracellulaire. Ils sont d’origine
mésenchymateuse. Leur rôle est fondamental en termes de
réparation tissulaire et de remodelage dermique. Dans une plaie
ils sont présents dès j2, attirés par divers chémoattractants :
fractions du complément, fibronectine, élastine, PDGF, TGF-b,
IL4, IL10 [26] . Ils se lient à la matrice (rôle important des
intégrines), y progressent grâce aux enzymes protéolytiques et
prolifèrent. Vers le 8e jour, 50 % des fibroblastes vont acquérir
des propriétés contractiles (expression de filaments d’actine a
des muscles lisses) et se différencier en myofibroblastes qui se
multiplient et augmentent ainsi la densité cellulaire dans le
tissu de granulation [17]. Cette différenciation terminale est sous
la dépendance de différents signaux : TGF-b, forces mécaniques
transmises [27], quantité d’acide hyaluronique présent [28], et est
en partie responsable du phénomène de contraction des plaies
(0,6 mm/j). Des signaux ultérieurs vont initier l’apoptose de ces
cellules durant la dernière phase de la cicatrisation, dès que
l’épidermisation de la plaie est complète. Il est admis qu’il existe
différentes sous-populations de fibroblastes dont le terme
générique recouvre seulement « l’ensemble des cellules produi-
sant des fibres ». Selon les régions anatomiques, mais aussi la
profondeur dans le derme, différentes sous-populations de
fibroblastes devraient pouvoir être distinguées mais il n’existe
pas à ce jour de marqueurs disponibles malgré des recherches
actives dans ce domaine [29].
Kératinocytes et cellules souches épidermiques
Activés, ils changent de morphologie pour assurer leur
fonction d’épithélialisation à partir des berges des plaies ou des
réservoirs de cellules souches épidermiques (certains kératinocy-
tes basaux et bulge des follicules pileux) [6, 7] : perte de cohé-
sion, émission de pseudopodes, morphologie fusiforme,
diminution de la fonction de kératinisation, acquisition d’acti-
vité de phagocytose pour pénétrer le caillot et de capacités de
migration horizontale selon le phénomène de contact guidance.
Leur migration est régulée par certains composants de la MEC.
Ainsi, la présence de fibronectine induit la migration et la

Récepteur
transmembranaire
spécifique
Cellule cible
FGF
Sécrétions
mRNA
Cytokine
Répression
Prolifération
Figure 4. Mode d’action en cascade d’une cytokine. FGF : fibroblast growth factor ; mRNA : acide ribonucléique messager.
présence de laminine (jonction dermoépidermique) est respon-
sable de l’arrêt de la migration et du passage à la phase de
prolifération et de différenciation des kératinocytes. Leur
migration est aussi régulée par : l’humidité de l’environnement,
certains facteurs de croissance (EGF, TGF-b) [30], l’expression de
certaines intégrines dont le rôle essentiel, dans l’épiderme
intact, est d’assurer l’attachement des kératinocytes basaux à la
membrane basale. Leur prolifération également est régulée par
des molécules diverses : facteurs de croissance (EGF, TGF-b), INF
et TNF-a, et le monoxyde d’azote (inhibiteur qui perd progres-
sivement sa prédominance au profit de l’EGF stimulant). Après
réépithélialisation et fermeture de la plaie, les kératinocytes
entrent dans leur dernière phase dite de « maturation » épider-
mique avec réapparition progressive des différents marqueurs de
différenciation : kératinosomes, filaggrine et lectine.
Facteurs solubles : facteurs de croissance
et cytokines [31-33]
Des acteurs solubles sont également extrêmement nombreux
et variés, nous n’en décrivons que quelques-uns. Les cytokines
sont de petites molécules, glycoprotéiques, qui vont servir
d’informatrices pour les interactions cellulaires. Elles agissent en
cascade sur des modes variés paracrines, autocrines (Fig. 4). Les
facteurs de croissance sont produits par différentes cellu-
les (essentiellement : polynucléaires neutrophiles [PNN], PQ,
macrophages et fibroblastes). Ils exercent, sur le site de la
cicatrisation, en cascade eux aussi et avec induction réciproque,
divers effets biologiques : chémoattraction, activation, inhibi-
tion, angiogenèse, prolifération, acquisition de nouvelles
propriétés, mise en apoptose, etc. Leurs cellules cibles sont en
priorité bien sûr les acteurs cellulaires de la cicatrisation : les
PNN, macrophages, fibroblastes, cellules endothéliales et
kératinocytes. Pour certains, il s’agit de « familles » entières (FGF
et EGF par exemple). Les plus impliqués dans la cicatrisation
semblent être : PDGF, TGF-a, TGF-b (1, 2, 3), EGF, FGF 1, 2,
VEGF, KGF-1 (FGF-7), IGF-1, TNF-a, IL1, GM-CSF, NGF, HGF.
PDGF [34, 35]
Il existe plusieurs isoformes avec des rôles différents.
Synthèse : plaquettes, macrophages activés, cellules endothé-
liales, cellules musculaires lisses vasculaires, fibroblastes.
Actions : inflammation et réparation dermique, avec action
mitogène pour les fibroblastes et les cellules musculaires lisses,
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Cytokine
Cellule source
Fibre collagène,
acide hyaluronique…
Autre cellule
chimiotactisme, libération de TGF-b, rôle/cellules endothéliales,
synthèse de fibronectine et d’acide hyaluronique, production de
métalloprotéases, etc.
Attention : pas d’action sur les cellules épithéliales ou
endothéliales (pas de récepteur).
TGF-b [36, 37]
Il existe plusieurs sous-types de ligands : b1, b2, b3.
Synthèse : plaquettes (bolus de TGF-b1), macrophages activés,
lymphocytes, fibroblastes, cellules endothéliales, kératinocytes.
Favorisée par : TGF, IL6, corticoïdes, rétinoïdes, analogues
vitamine D, certains composants de la MEC.
Actions multiples, à toutes les étapes, paradoxales et variables
suivant les stades : pro-inflammatoire, prolifération puis
synthèses fibroblastiques, synthèse de toutes les molécules de la
MEC, inhibition des enzymes de dégradation de la MEC (MMP/
TIMP) migration des kératinocytes mais aussi inhibition de leur
prolifération, inducteur d’apoptose, involution des néovais-
seaux, etc. Il a également des rôles importants dans d’autres
domaines que la cicatrisation : tumoral (suppresseur et promo-
teur), angiogenèse (migration, invasion et survie des cellules
endothéliales), immunosuppresseur potentiel.
GM-CSF [38]
Synthèse : la plupart des cellules (lymphocytes, macrophages,
cellules endothéliales, fibroblastes et kératinocytes).
Favorisée par : IL1, TNF-a.
Actions multiples : stimulation PNN et macrophages, prolifé-
ration et différenciation des kératinocytes, synthèse de colla-
gène, stimulation de la néo-angiogenèse, bactéricidie,
recrutement de cellules de Langerhans, stimulation d’autres
cytokines : TNF-a, IL1, -2 et -6, IFN, M-CSF.
FGF et leurs récepteurs
Neuf membres sont identifiés dans cette famille ainsi qu’un
grand nombre de récepteurs. Cela conduit une fois de plus à un
réseau extrêmement complexe d’interactions et d’effets cellulai-
res spécifiques. Il y a une grande variété de récepteurs aux FGF
(quatre complexes distincts d’isoformes, corécepteurs glycosa-
minoglycanes, récepteurs solubles antagonistes, etc.), protéines
de liaison aux récepteurs (héparane sulfate-like), systèmes de
transduction (tyrosines kinases), et de possibles localisations
5
 50-040-A-10 ¶ Physiologie de la cicatrisation cutanée
Tableau 2.
Exemples de production et fonctions biologiques des fibroblasts growth factors (FGF).
FGF Production
FGF-1 Cellules musculaires squelettiques, cellules endothéliales, neurones,
fibroblastes, hépatocytes, macrophages, kératinocytes
FGF-2 Cellules rétiniennes, cellules T, plaquettes, kératinocyte, fibroblaste, cellu-
les musculaires striées, macrophages, cellules endothéliales, neurones,
astrocytes, mésoderme et ectoderme de l’embryon
FGF-3 Tissu embryonnaire, cancer du sein
FGF-4 Tissu embryonnaire
FGF-5 Tissu embryonnaire, muscle adulte, cellules du sarcome de Kaposi
FGF-6 Muscle squelettique
FGF-7 Fibroblastes (sous-épidermiques), cellules musculaires squelettiques,
cellules mésenchymateuses embryonnaires
FGF-8 Ectoderme de l’embryon (souris uniquement)
FGF-9 Lignée cellulaire gliomateuse
nucléaires. Les FGF vont jouer un rôle majeur dans un grand
nombre de fonctions : hématopoïèse, embryogenèse, cicatrisa-
tion, angiogenèse tumorale, etc. et leur dénomination est
impropre. Même si certains FGF initient la prolifération fibro-
blastique, ils induisent également la prolifération de beaucoup
d’autres cellules et ont également d’autres fonctions (Tableau 2).
Les FGF dont le taux d’expression augmente durant la cicatrisa-
tion sont essentiellement les FGF-1, -2, -5 et -7. Certains
augmentent la croissance et la migration des kératinocytes
(activation kératinocytaire × 150 par le FGF-7) et d’autres celles
des fibroblastes (le « basic FGF » est mitogène, mais inhibe aussi
la production de collagène).
Matrice extracellulaire et enzymes
de dégradation
La matrice extracellulaire est constituée de macromolécules
protéiques de structure « noyées » dans un gel de polysacchari-
des. Ces macromolécules de structure sont le collagène, la
fibrilline, l’élastine et l’acide hyaluronique (charpente, hydrata-
tion+++). Les protéoglycans sont organisés en réseau réticulé
croisant les fibres de collagène. Elle comporte également des
molécules plus fonctionnelles que de structure comme la
fibronectine ou la ténascine qui favorisent durant les processus
de cicatrisation le chimiotactisme puis le support cellulaire,
l’opsonisation des débris, etc.
Cette MEC, contrairement à ce qui est donc souvent admis,
n’est pas inerte. Elle participe à part entière aux interactions
cellulaires avec des fonctions de chémoattraction, de facilitation
de la migration, etc. et régule l’activité cellulaire [9, 17]. Son
remodelage dépend bien sûr de processus de synthèse, en
particulier par les fibroblastes, mais également de processus de
dégradation mettant en jeu des MMP et des inhibiteurs tissulai-
res de ces enzymes (TIMP). De nombreuses enzymes sont
maintenant caractérisées parmi les MMP, notamment : MMP-1,
collagénase ; MMP-2, gélatinase ; MMP-3, stromélysine, etc. Ce
sont des acteurs importants du processus cicatriciel déjà évoqués
ci-dessus [39].
■ Cicatrices hypertrophiques
et chéloïdes
La multiplicité et la complexité des mécanismes et des
interactions mises en jeu pour le bon déroulement de la
cicatrisation permettent aisément de concevoir la vulnérabilité
de ces systèmes et les possibilités d’erreurs. Les cicatrices
chéloïdes et hypertrophiques sont deux types de cicatrisation
excessive dont on peut penser qu’elles sont dues à la persistance
de signaux de cicatrisation ou à un défaut des signaux d’arrêt
de cicatrisation durant la phase de remodelage. Elles diffèrent
essentiellement par leur évolution, temporaire avec possibilité
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Fonction biologique principale
Cicatrisation (fibroplasie et réépithélialisation)
Hématopoïèse
Cellules des stromas
Cicatrisation (fibroplasie et réépithélialisation)
Angiogenèse tumorale
Embryogenèse
Embryogenèse
Ectoderme de l’embryon
Développement des muscles squelettiques
Prolifération kératinocytes
Interaction avec le FGF-2
Prolifération du mésenchyme
de régulation pour les cicatrices hypertrophiques, durable sans
tendance à la régression pour les cicatrices chéloïdes. Les
cicatrices hypertrophiques sont limitées à la zone de la plaie,
rouges et prurigineuses, les chéloïdes débordent des limites
initiales de la plaie et sont douloureuses, récidivantes même
après chirurgie [40, 41].
En histologie
Les chéloïdes et les cicatrices hypertrophiques diffèrent
essentiellement de la peau normale et des cicatrices matures par
l’augmentation de la cellularité, la richesse de la vascularisation,
la présence d’un infiltrat inflammatoire et ne sont pas toujours
distinguables en histologie. L’épiderme peut être normal, épaissi
ou plus fin. Dans les cicatrices hypertrophiques, on observe
surtout une augmentation de myofibroblastes « actifs », d’aspect
étoilé en microscopie électronique. Dans les chéloïdes, ces
myofibroblastes sont généralement absents et la cellularité est
moins importante [42]. On retrouve quelques macrophages, des
lymphocytes et des éosinophiles. Dans les deux cas le collagène
est organisé en tourbillons. Dans les cicatrices hypertrophiques
on retrouve toujours des structures nodulaires composées de
fibroblastes, petits vaisseaux et de fibres de collagène. Ces
structures nodulaires sont plus rares dans les chéloïdes mais les
amas de collagène plus épais. Le phénotype des cellules endo-
théliales composant les microvaisseaux des chéloïdes est plus
proche de celui des cellules endothéliales des cicatrices matures
que de celui des cicatrices hypertrophiques.
Du point de vue physiopathologique
Les synthèses de collagène et de protéoglycanes sont aug-
mentées dans les deux types de cicatrisation excessive. La
dégradation du collagène semble normale mais les synthèses de
différents types de collagène (I et III) sont augmentées. De
nombreux facteurs de croissance, cytokines et autres molécules
ont été étudiés in vitro. Globalement, les fibroblastes des
chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques semblent trop
sensibles aux effets du TGF-b [43, 44] et du PDGF avec un turn-
over accéléré. Ont également été étudiés [45] : le taux d’expres-
sion et la distribution du FAS antigène modifiés dans les
cicatrices hypertrophiques, différents facteurs de résistance à
l’apoptose (gènes p53, p63, TGF-b2), des facteurs angiogéniques
et les récepteurs de ces cytokines, la sécrétion autocrine de
PDGF, la composition des protéoglycanes, l’expression de
fibrilline et d’élastine [46]. Pour certains, les cicatrices excessives
contiennent des populations hétérogènes de fibroblastes avec
des expressions variables, notamment de certaines intégrines,
dépendantes du milieu (perte de l’hétérogénéité phénotypique
si l’on cultive ces cellules en série) plus que des cellules elles-
mêmes [47]. Pour d’autres ce sont des anomalies du contrôle
kératinocytaire paracrine sur les fibroblastes qui prédominent
avec modification des propriétés de contraction de lattices de
 Physiologie de la cicatrisation cutanée ¶ 50-040-A-10

Tableau 3. [AMM]), concentrés et gels plaquettaires autologues après simple

Facteurs favorisant la cicatrisation (liste non exhaustive).
Facteurs Favorise la cicatrisation
Physiques
Thermique : milieu chaud
Pression partielle d’O2 : relativement pauvre
Pression partielle de CO2 : relativement riche
Hygrométrique :
Pression totale :
milieu humide
dépression
Chimiques
pH : bas (5 à 5,5)
Biologiques (nutriments)
Acides aminés
Oligoéléments : Zinc, fer, etc.
Vitamines : A, C et E, etc.
collagène enrichies en fibroblastes par des milieux de cocultures
« kératinocytes chéloïdiens/fibroblastes chéloïdiens » [48].
Le complexe cellulaire majeur d’histocompatibilité de classe II
(HLA) joue un rôle important dans le développement à la fois
des cicatrices hypertrophiques et des chéloïdes. La présence de
certains neuropeptides (comme le NPCR), absents des cicatrices
matures, explique peut-être les sensations de gêne et de prurit.
Une étude récente a caractérisé 43 gènes surexprimés et cinq
gènes sous-exprimés dans les fibroblastes de chéloïdes par
rapport à des fibroblastes normaux [49]. Les fibroblastes des
zones périphériques et centrales des chéloïdes ne présentent pas
de différences. En revanche, par rapport aux fibroblastes
dermiques normaux, les fibroblastes de chéloïdes montrent des
différences notamment dans l’expression du TGF-b et de la voie
du Smad : augmentation des taux des récepteur 1 du TGF-b et
du Smad 2/3 [50].
■ Facteurs influençant
la cicatrisation
Le processus de cicatrisation peut être favorisé par des
facteurs physiques, chimiques ou encore biologiques (nutri-
ments) qu’il est utile de connaître en clinique (Tableau 3).
À l’inverse il existe de nombreuses causes locales ou générales
de retard de cicatrisation (Tableau 4). Ces causes sont à recher-
cher avant toute exploration complexe de la cicatrisation et
surtout à corriger, dans la mesure du possible avant toute
substitution plus qu’onéreuse en facteur de croissance : PDGF-b
dans les maux perforants plantaires du diabétique (sur ordon-
nance d’exception mais autorisation de mise sur le marché
prise de sang et centrifugation dans les plaies chroniques,
imiquimod topique dans les cicatrices chéloïdes (immunomo-
dulateur agoniste des Toll-like récepteurs 7 et 8 entraînant, entre
autres, la production de cytokines telles que les INF-a et c, le
TNF-a et des interleukines notamment l’IL1) (Fig. 5).
■ Conclusion et perspectives
Actuellement tout est donc loin d’être élucidé mais les
différentes voies de recherche engagées ouvrent des possibilités
thérapeutiques variées : importance des anti-inflammatoires [51]
(toute cause d’inflammation locale étant capable d’emballer les
processus de cicatrisation [52]), augmentation de la sensibilité au
FAS antigène, cibles thérapeutiques épidermiques, modulation
du phénotype (myo)fibroblastique, modulation de la composi-
tion ou de la structure de la matrice extracellulaire, etc. Depuis
l’observation de Rowlatt en 1979 [20] concernant la cicatrisation
rapide et sans cicatrice chez le fœtus, les recherches sont actives
pour comprendre les différences par rapport à la cicatrisation
chez l’adulte : le milieu (liquide amniotique stérile), la compo-
sition de la MEC (plus d’acide hyaluronique et de glycosamino-
glycanes non sulfatés), les stigmates d’inflammation
extrêmement réduits, la modulation du TGF-b (surexpression de
l’isoforme b3 et de la fibromoduline chez le fœtus par rapport
à b1 et décorine chez l’adulte), les fibroblastes (quantité,
capacité de migration, phénotype), la matrice extracellulaire (en
particulier il y a plus de collagène III dans les cicatrices adultes)
sont autant de différences connues mais difficilement modifia-
bles pour l’instant en pratique.
Enfin, les avancées de la thérapie cellulaire et des travaux sur
les cellules souches sont extrêmement prometteuses [7, 53]. Après
formation d’une plaie, les cellules souches des unités piloséba-
cées sont activées et migrent du bulge vers l’épiderme par
l’infundibulum pilaire. Des signaux et interactions sont bien sûr
également en cause et en cours d’études, comme le marqueur
K15 [7], promoteur de la cicatrisation, retrouvé dans les couches
basales et en grande quantité lors de la cicatrisation fœtale. Il
ne fait pas de doute que ces cellules souches viendront dans les
années à venir compléter l’arsenal thérapeutique dans la prise
en charge des plaies à enjeu clinique, parfois vital comme chez
les grands brûlés.
Les recherches effectuées dans les domaines biomoléculaires
et cellulaires de la cicatrisation ne cessent de faire évoluer nos
connaissances et si ces notions peuvent paraître trop théoriques,
complexes ou encore confuses aux cliniciens, de plus en plus de
répercussions cliniques voient le jour en pratique clinique.

Tableau 4.
Principales causes de retards de cicatrisation (liste non exhaustive).
Causes générales Causes locales
Tabagisme Altérations vasculaires (veineuses ou artérielles) ou lymphatiques
Diabète Contexte anatomique (arthrodèse de cheville, curage ganglionnaire,
Malnutrition radiochimionécrose, etc.)
Médicamenteuses (corticostéroïdes, immunosuppresseurs, anticancéreux, Contexte neurotrophique
etc.) Infection ou colonisation critique
Vieillissement Erreur de traitement local (pansements occlusifs sur plaie infectée, notam-
Neurologiques (SEP, AVC, diabète, etc.) ment à pyocyanique, milieu humide sur artériopathie stade IV, etc.)
Métaboliques (dénutrition, déficits protéiques, vitaminiques [C ou A surtout], Infection à germe spécifique ou atypique (tuberculose, leishmaniose,
en fer ou en zinc, hyperuricémie, etc.) mycobactérioses, etc.)
Endocriniennes (diabète, hypercorticisme, déficit en GH, etc.) Ostéite sous-jacente
Hématologiques (anémies et maladies des globules rouges, leucémies, Corps étranger
dysprotéinémies, syndromes myéloprolifératifs, troubles de la coagulation) Néoplasie
Anomalies cardiovasculaires ou respiratoires chroniques
Connectivites et vascularites, panniculites
Pathomimie
SEP : sclérose en plaques ; AVC : accident vasculaire cérébral ; GH : growth hormone.

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 50-040-A-10 ¶ Physiologie de la cicatrisation cutanée

Plaie cutanée

Complément Coagulation Hémostase

Kinines
Plaquettes
(clou plaquettaire)

TGF-β
PDGF

Inflammation Migration / Prolifération

Neutrophiles
Macrophages Fibroblastes Kératinocytes
Lymphocytes Cellules endothéliales

(Matrice extracellulaire)

FGF Intégrines
EGF KGF
Détersion VEGF EGF
PDGF TGF-∝
NGF GM-CSF
TGF-∝ Lamines
TGF-β Collagène
CTGF MMP / TIMP
IFN-∝
IL6
Tissu de GCSF
granulation GM-CSF

Épithélialisation
Contraction

Remodelage

Apoptose
Nécrose
Phagocytose
MMP / TIMMP

Figure 5. Les différentes phases et principaux acteurs de la cicatrisation. TGF : transforming growth factor ; PDGF : platelet derived growth factor ;
FGF : fibroblast growth factor ; EGF : epidermal growth factor ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; CTGF : connective tissue growth factor ; IFN : interféron ;
GCSF : granulocyte colony stimulating factor ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony stimulating factor ; KGF : keratinocyte growth factor ; MMP : métallo-
protéases matricielles ; TIMP : inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases ; NGF : nerve growth factor.

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B. Coulomb.
INSERM U849, Université Paris Descartes, Faculté de médecine de Necker, 156, rue de Vaugirard, 75730 Paris cedex 15, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Le Pillouer-Prost A., Coulomb B. Physiologie de la cicatrisation cutanée. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Cosmétologie et Dermatologie esthétique, 50-040-A-10, 2009.
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