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Plan
Introduction
Dynamique de la cicatrisation
Premire phase : hmostatique et vasculo-dtersivo-inflammatoire
(48 h)
Deuxime phase : tissu de granulation (j3 j21-42)
Phase de remodelage
Acteurs de la cicatrisation
Cellulaires
Facteurs solubles : facteurs de croissance et cytokines
Matrice extracellulaire et enzymes de dgradation
3
3
5
6
6
6
6
Conclusion et perspectives
1
2
3
Introduction
Le processus cicatriciel est un phnomne extrmement
complexe faisant intervenir de multiples acteurs, cellules,
circulantes ou du tissu ls, composants matriciels et facteurs
solubles [1, 2]. Nous dcrivons tout dabord la dynamique de la
Dynamique de la cicatrisation
[3]
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Hmostase
Inflammation
Migration / prolifration
Nombre relatif
de cellules
Remodelage
Plaquettes
Neutrophiles
Macrophages
Fibroblastes
Lymphocytes
2
Figure 1.
10
12
14
16 Jours
Annes
[2]).
Rpithlialisation
Elle est indispensable lorganisme pour retrouver rapidement la fonction barrire que joue lpiderme, et plus particulirement la couche corne. Ceci est vital pour conserver
lquilibre hydrique de lorganisme et le protger des agressions
externes, en particulier lagression bactrienne. Cette pithlialisation dbute, sur la matrice provisoire, en quelques heures (18
24 h) partir des bords de la plaie et dans les cas les plus
graves, met en jeu des cellules souches pidermiques des
follicules pileux [6, 7] . Les intgrines, rcepteurs de surface
transmembranaires a-b htrodimriques qui assurent la liaison
des kratinocytes basaux la membrane basale jouent un rle
important puisque la dissociation des hmidesmosomes est
indispensable la migration des kratinocytes. Il en existe de
multiples isoformes. Aprs sparation des intgrines de leurs
ligands matriciels, de multiples signaux intrakratinocytaires
sont dclenchs qui vont promouvoir lexpression et lorganisation dautres rcepteurs transmembranaires, notamment pour la
laminine-5 puis la fibronectine, facilitant la migration. Par
ailleurs, les travaux in vitro sur cultures cellulaires ont permis
de mieux connatre les interactions dermopidermiques et ont
montr que les fibroblastes, en plus de leurs fonctions bien
connues sur la synthse de la matrice et le remodelage, participaient galement activement la croissance et la diffrenciation des kratinocytes [8-10]. Lexpression par les fibroblastes du
FGF-7 [11, 12], encore appel KGF-1 (keratinocyte growth factor-1),
est augmente denviron 150 fois en 24 heures, entranant une
activation des kratinocytes. Dautres facteurs de croissance sont
importants : lEGF, le TGF-a et lheparin binding-epidermal growth
factor (HB-EGF) (en synergie avec linsulin-like growth factor
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Tableau 1.
Facteurs de croissance, composants de la MEC, intgrines et mtalloprotases impliques dans la migration et la prolifration kratinocytaire (daprs
Facteurs de croissance
Rpithlialisation (migration)
Rpithlialisation (prolifration)
[10]).
a3b1, a6b4, ax b6
Ax b3/b5, b4, b1
Composants de la MEC
Laminine-5
Laminines et collagnes
Mtalloprotases
MMP 1, 2, 9, 10
MMP 3
Tissu humain
Tissu souris
Fibroblaste humain
Fibroblaste souris
Phase de remodelage
Il sagit de la dernire phase durant laquelle les cellules
prsentes remodlent la matrice extracellulaire. Elle dbute ds
que la plaie est rpithlialise. Des mcanismes complexes
dinteractions cellulaires et molculaires sont nouveau mis en
jeu pour stimuler la diffrenciation pidermique (pour rtablir
la fonction barrire), et rduire de faon majeure la cellularit
par apoptose (mort programme) des cellules endothliales et
des myofibroblastes [14] . Les travaux de Rossio-Pasquier et
Casanova [15], conduits en 1999 sur des souris nudes greffes par
peau humaine et secondairement abrases sur les greffons par
laser Erbium froid ou dermatome, ont bien montr les
phnomnes dapoptose fibroblastique mis en jeu dans le derme
de faon sous-jacente aux plaies cres ainsi que la recolonisation secondaire des greffons par des fibroblastes souris venant
des couches profondes du derme (Fig. 2). Paralllement, au
niveau des composants de la matrice extracellulaire, ces interactions vont permettre, par modification des synthses fibroblastiques et activation du systme des protases, des modifications
Acteurs de la cicatrisation
Cellulaires
Plaquettes
Ce sont elles qui donnent le coup denvoi. Responsables de
lhmostase primaire, elles sont impliques dans les deux grands
phnomnes de coagulation et de cicatrisation. Ce sont de
vritables sacs granules . Elles sont remplies de vsicules
scrtoires qui, en librant leur contenu sur le site de la lsion,
vont dclencher les phnomnes ultrieurs :
adnosine diphosphate (ADP), adnosine triphosphate (ATP),
Ca2+ et srotonine (responsables du recrutement dautres
plaquettes et de ladhrence au collagne) ;
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TGF-
Intgrines
KGF
PDGF
Matrice extracellulaire
HGF
Mastocytes [24]
bFGF
Mtalloprotases
IL6 et 8
Ils sont galement impliqus dans la formation du nocollagne et augmentent la permabilit vasculaire et langiogense.
Ils agissent essentiellement par lintermdiaire de trois agents :
hparine, histamine et TNF. Ils jouent sur la diffrenciation des
myofibroblastes [25].
Kratinocytes
IL-1
TGF-
TGF-
GM-CSF
ET-1
Fibroblastes
Figure 3. Interactions kratinocytes/fibroblastes. IL : interleukine ;
TGF : transforming growth factor ; PDGF : platelet derived growth factor ;
bFGF : fibroblast growth factor ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony
stimulating factor ; KGF : keratinocyte growth factor ; HGF : hepatocyte
growth factor ; ET-1 : endothline 1.
Neutrophiles
Ils sont responsables de la dtersion et de la lutte antibactrienne non spcifique grce leurs proprits de phagocytose,
de scrtion de radicaux libres oxygns (rservoir de NO) et
leurs enzymes lysosomiales. Ils viennent la plaie ds la
6e heure par chimiotactisme (pic j2 puis dcroissance rapide)
puis par diapdse et sont activs sur place par le GCSF et le
GM-CSF. Les molcules dadhsion jouent galement un rle
majeur dans leur activation : slectines (E, P et L), molcules
immunoglobuline-like, intgrines.
Macrophages
Ils ont un rle dans la rponse immunitaire spcifique (prsentation de lantigne aux lymphocytes) et vont donc agir
pendant la phase dtersivo-inflammatoire. Mais ils agissent aussi
pendant la phase prolifrative car ils scrtent de nombreux
facteurs de croissance. Ils sont activs par le GM-CSF. Ils
apparaissent peu de temps aprs les neutrophiles (j3 j5 +++),
attirs par de nombreux facteurs chimiotactiques (TGFb, PDGF,
GM-CSF, INF-c, TNF-a, rsidus de dgradation du collagne, de
llastine, de la fibronectine, de la thrombine active, monocyte
chemoattractant protein 1). Ils participent donc activement la
dtersion et la lutte antibactrienne par synthse de protases
et NO (monoxyde dazote). Leur adhsion la matrice induit
lexpression de : CSF-1, TNF-a, PDGF, proto-oncognes c-fos et
c-jun.
Au-del, de j3 j4, ils vont galement participer la stimulation du fibroblaste, et donc indirectement la production de
collagne et langiogense.
Lymphocytes
Ils ont un rle capital dans la lutte antibactrienne spcifique.
Ils nont pas de rle scrtoire propre mais activent dautres
Cellules endothliales
La no-angiogense est galement sous linfluence rgulatrice
de multiples substances : des facteurs de croissance proangiogniques (FGF, VEGF, TGF-a et -b, EGF, cellules dendritiques
folliculaires [FDC] hmatopotiques, etc.) mais aussi de certains
composants de la matrice extracellulaire (par leur capacit de
stockage et de potentialisation des facteurs de croissance, par
linduction de cascades de signalisation par le biais des intgrines) soulignant le rle majeur de lenvironnement dans lequel
voluent les cellules.
Par ailleurs cette no-angiogense va assurer les besoins
mtaboliques des fibroblastes.
Fibroblastes et myofibroblastes
Les fibroblastes sont les principales cellules du derme et les
principales cellules responsables de la synthse des lments
constitutifs de la matrice extracellulaire. Ils sont dorigine
msenchymateuse. Leur rle est fondamental en termes de
rparation tissulaire et de remodelage dermique. Dans une plaie
ils sont prsents ds j2, attirs par divers chmoattractants :
fractions du complment, fibronectine, lastine, PDGF, TGF-b,
IL4, IL10 [26] . Ils se lient la matrice (rle important des
intgrines), y progressent grce aux enzymes protolytiques et
prolifrent. Vers le 8e jour, 50 % des fibroblastes vont acqurir
des proprits contractiles (expression de filaments dactine a
des muscles lisses) et se diffrencier en myofibroblastes qui se
multiplient et augmentent ainsi la densit cellulaire dans le
tissu de granulation [17]. Cette diffrenciation terminale est sous
la dpendance de diffrents signaux : TGF-b, forces mcaniques
transmises [27], quantit dacide hyaluronique prsent [28], et est
en partie responsable du phnomne de contraction des plaies
(0,6 mm/j). Des signaux ultrieurs vont initier lapoptose de ces
cellules durant la dernire phase de la cicatrisation, ds que
lpidermisation de la plaie est complte. Il est admis quil existe
diffrentes sous-populations de fibroblastes dont le terme
gnrique recouvre seulement lensemble des cellules produisant des fibres . Selon les rgions anatomiques, mais aussi la
profondeur dans le derme, diffrentes sous-populations de
fibroblastes devraient pouvoir tre distingues mais il nexiste
pas ce jour de marqueurs disponibles malgr des recherches
actives dans ce domaine [29].
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Cytokine
Rcepteur
transmembranaire
spcifique
Cellule source
Cellule cible
FGF
Scrtions
Fibre collagne,
acide hyaluronique
mRNA
Cytokine
Rpression
Autre cellule
Prolifration
Figure 4.
Mode daction en cascade dune cytokine. FGF : fibroblast growth factor ; mRNA : acide ribonuclique messager.
prsence de laminine (jonction dermopidermique) est responsable de larrt de la migration et du passage la phase de
prolifration et de diffrenciation des kratinocytes. Leur
migration est aussi rgule par : lhumidit de lenvironnement,
certains facteurs de croissance (EGF, TGF-b) [30], lexpression de
certaines intgrines dont le rle essentiel, dans lpiderme
intact, est dassurer lattachement des kratinocytes basaux la
membrane basale. Leur prolifration galement est rgule par
des molcules diverses : facteurs de croissance (EGF, TGF-b), INF
et TNF-a, et le monoxyde dazote (inhibiteur qui perd progressivement sa prdominance au profit de lEGF stimulant). Aprs
rpithlialisation et fermeture de la plaie, les kratinocytes
entrent dans leur dernire phase dite de maturation pidermique avec rapparition progressive des diffrents marqueurs de
diffrenciation : kratinosomes, filaggrine et lectine.
PDGF
[34, 35]
GM-CSF [38]
Synthse : la plupart des cellules (lymphocytes, macrophages,
cellules endothliales, fibroblastes et kratinocytes).
Favorise par : IL1, TNF-a.
Actions multiples : stimulation PNN et macrophages, prolifration et diffrenciation des kratinocytes, synthse de collagne, stimulation de la no-angiogense, bactricidie,
recrutement de cellules de Langerhans, stimulation dautres
cytokines : TNF-a, IL1, -2 et -6, IFN, M-CSF.
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Tableau 2.
Exemples de production et fonctions biologiques des fibroblasts growth factors (FGF).
FGF
Production
FGF-1
FGF-2
Cellules rtiniennes, cellules T, plaquettes, kratinocyte, fibroblaste, cellules musculaires stries, macrophages, cellules endothliales, neurones,
astrocytes, msoderme et ectoderme de lembryon
Hmatopose
FGF-3
Embryogense
FGF-4
Tissu embryonnaire
Embryogense
FGF-5
Ectoderme de lembryon
FGF-6
Muscle squelettique
FGF-7
Prolifration kratinocytes
FGF-8
Prolifration du msenchyme
FGF-9
Cicatrices hypertrophiques
et chlodes
La multiplicit et la complexit des mcanismes et des
interactions mises en jeu pour le bon droulement de la
cicatrisation permettent aisment de concevoir la vulnrabilit
de ces systmes et les possibilits derreurs. Les cicatrices
chlodes et hypertrophiques sont deux types de cicatrisation
excessive dont on peut penser quelles sont dues la persistance
de signaux de cicatrisation ou un dfaut des signaux darrt
de cicatrisation durant la phase de remodelage. Elles diffrent
essentiellement par leur volution, temporaire avec possibilit
En histologie
Les chlodes et les cicatrices hypertrophiques diffrent
essentiellement de la peau normale et des cicatrices matures par
laugmentation de la cellularit, la richesse de la vascularisation,
la prsence dun infiltrat inflammatoire et ne sont pas toujours
distinguables en histologie. Lpiderme peut tre normal, paissi
ou plus fin. Dans les cicatrices hypertrophiques, on observe
surtout une augmentation de myofibroblastes actifs , daspect
toil en microscopie lectronique. Dans les chlodes, ces
myofibroblastes sont gnralement absents et la cellularit est
moins importante [42]. On retrouve quelques macrophages, des
lymphocytes et des osinophiles. Dans les deux cas le collagne
est organis en tourbillons. Dans les cicatrices hypertrophiques
on retrouve toujours des structures nodulaires composes de
fibroblastes, petits vaisseaux et de fibres de collagne. Ces
structures nodulaires sont plus rares dans les chlodes mais les
amas de collagne plus pais. Le phnotype des cellules endothliales composant les microvaisseaux des chlodes est plus
proche de celui des cellules endothliales des cicatrices matures
que de celui des cicatrices hypertrophiques.
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Tableau 3.
Facteurs favorisant la cicatrisation (liste non exhaustive).
Facteurs
Favorise la cicatrisation
Physiques
Thermique :
milieu chaud
relativement pauvre
relativement riche
Hygromtrique :
milieu humide
Pression totale :
dpression
Chimiques
pH :
bas (5 5,5)
Biologiques (nutriments)
Acides amins
Oligolments :
Vitamines :
A, C et E, etc.
Facteurs influenant
la cicatrisation
Le processus de cicatrisation peut tre favoris par des
facteurs physiques, chimiques ou encore biologiques (nutriments) quil est utile de connatre en clinique (Tableau 3).
linverse il existe de nombreuses causes locales ou gnrales
de retard de cicatrisation (Tableau 4). Ces causes sont rechercher avant toute exploration complexe de la cicatrisation et
surtout corriger, dans la mesure du possible avant toute
substitution plus quonreuse en facteur de croissance : PDGF-b
dans les maux perforants plantaires du diabtique (sur ordonnance dexception mais autorisation de mise sur le march
Conclusion et perspectives
Actuellement tout est donc loin dtre lucid mais les
diffrentes voies de recherche engages ouvrent des possibilits
thrapeutiques varies : importance des anti-inflammatoires [51]
(toute cause dinflammation locale tant capable demballer les
processus de cicatrisation [52]), augmentation de la sensibilit au
FAS antigne, cibles thrapeutiques pidermiques, modulation
du phnotype (myo)fibroblastique, modulation de la composition ou de la structure de la matrice extracellulaire, etc. Depuis
lobservation de Rowlatt en 1979 [20] concernant la cicatrisation
rapide et sans cicatrice chez le ftus, les recherches sont actives
pour comprendre les diffrences par rapport la cicatrisation
chez ladulte : le milieu (liquide amniotique strile), la composition de la MEC (plus dacide hyaluronique et de glycosaminoglycanes non sulfats), les stigmates dinflammation
extrmement rduits, la modulation du TGF-b (surexpression de
lisoforme b3 et de la fibromoduline chez le ftus par rapport
b1 et dcorine chez ladulte), les fibroblastes (quantit,
capacit de migration, phnotype), la matrice extracellulaire (en
particulier il y a plus de collagne III dans les cicatrices adultes)
sont autant de diffrences connues mais difficilement modifiables pour linstant en pratique.
Enfin, les avances de la thrapie cellulaire et des travaux sur
les cellules souches sont extrmement prometteuses [7, 53]. Aprs
formation dune plaie, les cellules souches des units pilosbaces sont actives et migrent du bulge vers lpiderme par
linfundibulum pilaire. Des signaux et interactions sont bien sr
galement en cause et en cours dtudes, comme le marqueur
K15 [7], promoteur de la cicatrisation, retrouv dans les couches
basales et en grande quantit lors de la cicatrisation ftale. Il
ne fait pas de doute que ces cellules souches viendront dans les
annes venir complter larsenal thrapeutique dans la prise
en charge des plaies enjeu clinique, parfois vital comme chez
les grands brls.
Les recherches effectues dans les domaines biomolculaires
et cellulaires de la cicatrisation ne cessent de faire voluer nos
connaissances et si ces notions peuvent paratre trop thoriques,
complexes ou encore confuses aux cliniciens, de plus en plus de
rpercussions cliniques voient le jour en pratique clinique.
Tableau 4.
Principales causes de retards de cicatrisation (liste non exhaustive).
Causes gnrales
Causes locales
Tabagisme
Diabte
Malnutrition
Mdicamenteuses (corticostrodes, immunosuppresseurs, anticancreux,
etc.)
Contexte neurotrophique
Vieillissement
Erreur de traitement local (pansements occlusifs sur plaie infecte, notamment pyocyanique, milieu humide sur artriopathie stade IV, etc.)
Mtaboliques (dnutrition, dficits protiques, vitaminiques [C ou A surtout], Infection germe spcifique ou atypique (tuberculose, leishmaniose,
mycobactrioses, etc.)
en fer ou en zinc, hyperuricmie, etc.)
Ostite sous-jacente
Endocriniennes (diabte, hypercorticisme, dficit en GH, etc.)
Hmatologiques (anmies et maladies des globules rouges, leucmies,
dysprotinmies, syndromes myloprolifratifs, troubles de la coagulation)
Corps tranger
Noplasie
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Plaie cutane
Complment
Kinines
Coagulation
Hmostase
Plaquettes
(clou plaquettaire)
TGF-
PDGF
Inflammation
Neutrophiles
Macrophages
Lymphocytes
Migration / Prolifration
Fibroblastes
Cellules endothliales
Kratinocytes
(Matrice extracellulaire)
Dtersion
Tissu de
granulation
FGF
EGF
VEGF
PDGF
NGF
TGF-
TGF-
CTGF
IFN-
IL6
GCSF
GM-CSF
Intgrines
KGF
EGF
TGF-
GM-CSF
Lamines
Collagne
MMP / TIMP
pithlialisation
Contraction
Remodelage
Apoptose
Ncrose
Phagocytose
MMP / TIMMP
Figure 5. Les diffrentes phases et principaux acteurs de la cicatrisation. TGF : transforming growth factor ; PDGF : platelet derived growth factor ;
FGF : fibroblast growth factor ; EGF : epidermal growth factor ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; CTGF : connective tissue growth factor ; IFN : interfron ;
GCSF : granulocyte colony stimulating factor ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony stimulating factor ; KGF : keratinocyte growth factor ; MMP : mtalloprotases matricielles ; TIMP : inhibiteurs tissulaires des mtalloprotases ; NGF : nerve growth factor.
.
Rfrences
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[4]
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A. Le Pillouer-Prost (doclepillouer@free.fr).
Dermatologie, Hpital Priv Clairval, 317, boulevard du Redon, 13009 Marseille, France.
B. Coulomb.
INSERM U849, Universit Paris Descartes, Facult de mdecine de Necker, 156, rue de Vaugirard, 75730 Paris cedex 15, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Le Pillouer-Prost A., Coulomb B. Physiologie de la cicatrisation cutane. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Cosmtologie et Dermatologie esthtique, 50-040-A-10, 2009.
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