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ANTIBIOTIQUES
B. Schlemmer
L’objectif de ce chapitre est de se placer délibérément dans
l’optique du réanimateur. Il n’appartient pas à un tel ouvrage de
vouloir présenter l’ensemble de ce qui peut être trouvé dans un livre
de pharmacologie ou de thérapeutique anti-infectieuse. On ne
recherchera donc pas l’exhaustivité. En revanche, nous avons
souhaité apporter au lecteur un certain nombre de réponses aux
questions que nous savons être régulièrement posées dans la
pratique quotidienne de la réanimation, ou plus largement aux
questions dont nous pensons qu’elles doivent être abordées de
manière à assurer un meilleur usage de l’antibiothérapie en réanima-
tion [1].
MODE D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES
ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE PHARMACODYNAMIE [2-6]
Les antibiotiques sont des substances naturelles capables
d’inhiber la croissance bactérienne ou de tuer les bactéries. Elles sont
actives sur les cellules procaryotes mais respectent en effet les
cellules des espèces eucaryotes. La plupart des antibiotiques récents
sont en fait maintenant des produits élaborés par hémisynthèse ou
par synthèse totale. Il appartient maintenant aux chimistes de
l’industrie pharmaceutique de s’attacher aux relations structure-acti-
vité et de parvenir à élaborer les produits ayant l’activité
antibactérienne recherchée, les caractéristiques pharmacocinétiques
les plus adaptées à l’utilisation souhaitée et la moindre toxicité ou le
moindre risque d’interférences médicamenteuses.
CIBLES DES ANTIBIOTIQUES
Les antibiotiques entravent la croissance bactérienne en agis-
sant sur des cibles vitales. Il s’agit principalement pour les grandes
classes d’antibiotiques :
• de la paroi bactérienne : c’est le cas pour les bêtalactamines ou
pour les glycopeptides; les bêtalactamines entravent la formation de
la paroi bactérienne en se fixant sur des enzymes indispensables à la
synthèse du peptidoglycane appelées protéines de liaison à la péni-
cilline (PLP);
• du système nécessaire à la synthèse des protéines avec inhibition
de la transcription de l’ARN messager : cible ribosomale et interfé-
rence avec le tARN (aminosides, cyclines, phénicolés) ou inhibition
de la formation des chaînes peptidiques (macrolides, acide
fusidique);
• du système de synthèse des acides nucléiques : par action sur les
précurseurs de cette synthèse (co-trimoxazole) ou sur ses enzymes
(rifampicine); les quinolones empêchent la synthèse de l’ADN en
entravant le fonctionnement des enzymes indispensables à l’obten-
tion de son organisation spatiale (topo-isomérases).
MÉCANISME D’ACTION, ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE [2-3]
Pour exercer leur effet, bactériostatique ou bactéricide, les anti-
biotiques doivent se trouver à une concentration suffisante dans le
milieu où se fait la croissance bactérienne. La concentration d’anti-
biotique nécessaire et suffisante pour empêcher cette croissance est
dite concentration minimale inhibitrice (CMI). La concentration
minimale bactéricide (CMB) est la concentration nécessaire à
l’obtention de moins de 0,01 % de survivants de la culture initiale.
Pour les antibiotiques bactéricides, la CMB est proche de la CMI.
ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE INTRINSÈQUE
In vitro, dans des conditions de laboratoire standardisées, la CMI
peut être mesurée. La mesure de la CMI est donc le reflet de l’activité
antibactérienne intrinsèque d’un antibiotique. La comparaison des
CMI permet soit de comparer des antibiotiques entre eux vis-à-vis de
la même bactérie, soit de comparer des bactéries différentes vis-à-vis
du même antibiotique. Les CMI des antibiotiques sont donc
d’autant plus basses que le produit est actif. En pratique, il ne faut
cependant pas oublier que ces CMI sont déterminées dans des condi-
tions optimales de culture et d’activité de l’antibiotique. In vivo, ces
conditions sont le plus souvent bien différentes et les conditions de
l’activité plus aléatoires…
CONCENTRATIONS CRITIQUES
Les concentrations critiques résultent d’abord de la confronta-
tion des CMI observées dans une population de souches
bactériennes de la même espèce et des données cinétiques observées
chez l’homme après administration de l’antibiotique; elles sont
ensuite ajustées en fonction des résultats obtenus lors des essais
cliniques menés durant le développement du produit. Elles permet-
tent donc de dire si l’antibiotique a des chances d’être actif in vivo
compte tenu de sa concentration au site de l’infection (ou le plus
souvent de la concentration sérique observée) et de la CMI vis-à-vis
de l’espèce bactérienne responsable de l’infection.
La concentration critique inférieure, dite « c », représente la CMI
en dessous de laquelle on dira qu’une espèce bactérienne est
sensible, et susceptible d’être éradiquée in vivo sous l’effet du traite-
ment antibiotique.
La concentration critique supérieure, dite « C », est la CMI au-
dessus de laquelle on dira qu’une espèce bactérienne est résistante à
l’antibiotique : les concentrations à atteindre pour obtenir une
bactériostase sont supérieures à celles qui peuvent être observées in
vivo après administration de l’antibiotique.
Lorsque la CMI de l’antibiotique vis-à-vis d’une bactérie est
comprise entre les valeurs des concentrations critiques inférieure et
supérieure, cette bactérie est dite de sensibilité modérée (ou intermé-
diaire) à l’antibiotique : celui-ci n’est que modérément actif et ne
sera efficace qu’à la condition que des concentrations élevées puis-
sent être obtenues au site de l’infection (soit du fait de propriétés de
diffusion particulières, soit du fait de la possibilité d’utiliser des
posologies élevées).
ANTIBIOGRAMME
Lorsqu’on dispose de la souche bactérienne responsable d’une
infection, après mise en culture d’un prélèvement clinique, il est
possible de déterminer la sensibilité de cette souche aux antibioti-
ques. L’antibiogramme est, par son résultat, indicateur de la
probabilité que tel ou tel antibiotique a de permettre l’éradication
bactérienne d’une souche identifiée au site de l’infection. À condi-
tion que l’antibiotique y diffuse, et compte tenu des concentrations
critiques connues, l’antibiogramme indiquera si la souche bacté-
rienne isolée est sensible, modérément sensible ou résistante à
l’antibiotique. En pratique, si l’antibiogramme est bien évidemment
d’un grand intérêt pour la conduite du traitement des infections, et
tout particulièrement des plus sévères d’entre elles, il faut que le
clinicien utilisateur de la technique et prescripteur sache que ses
résultats sont issus de techniques parfaitement standardisées utili-
sées avec un inoculum bactérien connu et une concentration
d’antibiotique déterminée et stable dans le temps, ce qui n’est
presque jamais le cas en clinique. Si l’antibiogramme est indicateur
d’une probabilité de succès, c’est « au mieux », c’est-à-dire à condi-
tion que la marge de sécurité soit grande, du fait de l’extrême
sensibilité de la souche ou des concentrations attendues au site de
l’infection. Il faut donc apprendre en revanche à se méfier des situa-
tions dans lesquelles l’antibiogramme ne fait apparaître qu’une
sensibilité modérée (intermédiaire) de la souche responsable de
l’infection.
RÉSISTANCE
La résistance est la propriété qu’a une souche bactérienne de ne
pas voir sa croissance inhibée sous l’effet de l’antibiotique aux
concentrations obtenues in vivo après administration de ce médica-
ment aux posologies recommandées.
La résistance naturelle est une propriété de l’ensemble des
souches d’une espèce : on dit alors que l’espèce est naturellement
résistante. Aucune activité thérapeutique ne peut être attendue. La
connaissance de ces résistances naturelles est indispensable au clini-
cien qui doit connaître les « trous d’activité » des antibiotiques mis à
sa disposition.
La résistance acquise, en revanche, n’est pas une propriété de
l’espèce. Elle résulte de l’acquisition par une partie des souches de
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l’espèce d’un caractère de résistance. L’acquisition de la résistance
résulte d’un événement génétique : soit mutation d’un individu
bactérien au sein de la population de l’espèce (il s’agit d’une résis-
tance de novo); soit acquisition d’un gène de résistance porté par un
plasmide ou un transposon et venu d’un autre individu bactérien. La
répartition de la population bactérienne selon l’échelle des CMI de
l’antibiotique montre une répartition bimodale des souches de
l’espèce : une partie de la population demeurée sensible à l’antibio-
tique se répartit dans des valeurs de CMI inférieures à la
concentration critique inférieure; l’autre partie de la population s’en
distingue du fait de l’acquisition d’un caractère de résistance et se
range en regard de CMI supérieures aux concentrations critiques.
Parler de résistances acquises et de populations de souches de la
même espèce, différenciées par leurs CMI, renvoie à des notions
d’épidémiologie de la résistance.
MÉCANISMES DE LA RÉSISTANCE ACQUISE
Les mécanismes de la résistance acquise sont nombreux. Cepen-
dant, pour la majorité d’entre eux, ils résultent soit d’une
inactivation enzymatique de l’antibiotique, soit d’une modification
de cible, soit de facteurs empêchant l’antibiotique d’atteindre sa
cible (imperméabilité) ou aboutissant à l’extrusion de l’antibiotique
hors de la bactérie (efflux). Certains mécanismes de résistance sont
spécifiques : c’est le cas des résistances s’effectuant via la production
d’enzymes bactériennes, bêtalactamases par exemple. D’autres sont
moins spécifiques et peuvent expliquer des résistances associées à
des antibiotiques de classes différentes vis-à-vis d’une même bactérie
(résistances par imperméabilité ou efflux).
ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA RÉSISTANCE
NOTION DE SPECTRE ANTIBACTÉRIEN
Le caractère inconstant de la résistance acquise, du moins en
théorie, permet de comprendre que l’on puisse parler d’une épidé-
miologie de la résistance. La fréquence de la résistance acquise peut
en effet varier selon l’espèce bactérienne, selon le type de malades ou
de pathologies, selon la géographie, ou selon l’existence d’éventuels
facteurs de risques parmi certaines populations de malades.
La connaissance par le prescripteur des grands traits de l’épidé-
miologie de la résistance acquise est indispensable à la pratique
quotidienne de l’antibiothérapie, soit pour les principales espèces
bactériennes rencontrées et les grandes classes d’antibiotiques, soit
de manière plus spécifique, et particulièrement en réanimation, pour
certaines espèces bactériennes responsables d’infections nosoco-
miales et dont le profil de sensibilité aux antibiotiques peut varier
d’un hôpital à un autre ou d’un service à l’autre au sein du même
établissement.
Dans le cadre de l’antibiothérapie dite empirique, c’est-à-dire
instituée avant identification bactérienne et antibiogramme ou en
l’absence de l’une et de l’autre, la connaissance du potentiel théra-
peutique habituel d’un antibiotique, dans ses grandes lignes, est
utile au prescripteur. Ce potentiel est bien évidemment fonction de
l’activité antibactérienne intrinsèque de l’antibiotique, mais égale-
ment de l’épidémiologie de la résistance acquise. Il est matérialisé
par le spectre d’activité de l’antibiotique, qu’il faut cependant savoir
moduler en fonction de la situation épidémiologique locale, particu-
lièrement vis-à-vis d’espèces impliquées dans les infections
nosocomiales.
Le spectre d’activité d’un antibiotique résulte de la connais-
sance des caractères de sensibilité de populations bactériennes des
différentes espèces figurant dans le spectre. Il est un élément indi-
catif qui permet de différencier :
• les espèces habituellement sensibles, pour lesquelles la résistance
acquise est un événement rare; certaines de ces espèces peuvent
n’être que modérément sensibles (de sensibilité intermédiaire);
• les espèces inconstamment sensibles au sein desquelles coexistent des
souches sensibles et d’autres ayant acquis un mécanisme de résis-
tance. Lorsque l’infection est microbiologiquement identifiée et que
l’activité de l’antibiotique peut être évaluée par l’antibiogramme sur
la souche isolée, on saura si l’on a à faire à une souche sensible ou à
une souche résistante de cette espèce. En revanche dans les situa-
tions d’incertitude diagnostique et de traitement « probabiliste », le
spectre d’activité de l’antibiotique sera alors indicateur d’une incerti-
tude sur la capacité de l’antibiotique à assurer l’éradication
bactérienne de cette espèce et la guérison clinique;
• les espèces résistantes, c’est-à-dire celles qui sont naturellement résis-
tantes à l’antibiotique, mais également celles pour lesquelles la
Affections et leurs traitements
fréquence de la résistance acquise est telle que le produit ne peut
plus être recommandé en traitement probabiliste des infections dues
à cette bactérie mais non (ou non encore) documentées
microbiologiquement.
Le spectre d’activité antibactérienne fait partie intégrante du
texte de l’AMM des antibiotiques et figure dans son intégralité au
Vidal et dans tous les documents d’information sur le produit diffusé
par le fabricant.
PHARMACOCINÉTIQUE [3]
La pharmacocinétique est un élément déterminant des condi-
tions de l’activité des antibiotiques. Ses grandes lignes doivent être
connues ou recherchées par le prescripteur en cas de besoin pour
évaluer dans une situation donnée le potentiel thérapeutique d’un
antibiotique. Sans pouvoir ici reprendre l’ensemble des éléments de
pharmacologie relatifs à l’absorption, la distribution, le métabo-
lisme, l’élimination ou les interférences d’un produit, il est
cependant utile de signaler ceux des points qui paraissent plus parti-
culièrement importants pour la pratique de l’antibiothérapie en
réanimation.
ABSORPTION DIGESTIVE
Pour les produits administrables par voie orale, son apprécia-
tion est un facteur déterminant de l’efficacité. Si autrefois nombre
d’antibiotiques administrables par voie orale ne délivraient dans
l’organisme que des quantités faibles de produit actif, à de rares
exceptions près, on dispose depuis quelques années d’antibiotiques
dont la biodisponibilité par voie orale est telle qu’il y a équivalence,
ou presque, des traitements oraux et des traitements parentéraux.
C’est le cas par exemple de certaines des fluoroquinolones (FQ) qui
sont utilisables oralement, même pour le traitement d’infections
sévères. Dans d’autres classes thérapeutiques, certaines présentations
galéniques ont permis d’améliorer la biodisponibilité orale par
rapport à des produits de référence (amoxicilline contre ampicilline
par exemple).
Certaines réserves doivent cependant être faites :
• la biodisponibilité peut varier avec le jeûne ou l’alimentation;
• l’absorption digestive peut être compromise chez des malades en
situation hémodynamique précaire, du fait d’une hypoperfusion
intestinale, ou chez des patients atteints de parésie gastrique ou
d’iléus digestif;
• elle peut être entravée par l’utilisation de pansements gastriques
ou d’antiacides;
• elle peut être normale mais ne délivrer dans l’organisme aux poso-
logies utilisables (en général pour des raisons de tolérance) que des
quantités relativement faibles d’un antibiotique, inadaptées au trai-
tement d’infections sévères de réanimation.
En pratique, dans le cadre de la réanimation, l’urgence et la
gravité font habituellement privilégier le recours à la voie parenté-
rale. Les traitements oraux doivent cependant être privilégiés, dès
qu’ils sont utilisables, pour des traitements de relais chez un malade
stabilisé dès lors qu’ils apparaissent adaptés à la prise en charge opti-
male du malade.
DISTRIBUTION
La distribution est variable selon les produits, et principalement
liée à leurs caractéristiques physico-chimiques. Elle est sommaire-
ment appréciée par la valeur du volume apparent de distribution :
celui-ci est d’autant plus élevé que pour une certaine quantité admi-
nistrée du médicament, les concentrations sériques à l’équilibre sont
plus basses. On déduit de cette valeur théorique de volume de distri-
bution que l’antibiotique a une plus ou moins grande distribution
extracellulaire (secteur plasmatique et interstitiel) ou à la fois extra-
et intracellulaire.
Parmi les antibiotiques habituellement utilisés, les bêtalacta-
mines, les aminosides ou les glycopeptides ont une distribution
plasmatique et interstitielle prépondérante (volume apparent de
distribution de 0,10 à 0,50 l.kg–1), les macrolides ou les FQ ont en
outre une très large diffusion tissulaire et intracellulaire.
Chez les patients les plus gravement atteints, comme les
patients neutropéniques, les brûlés et certains des patients de réani-
mation, on observe des augmentations des volumes de distribution.
La cause exacte de ces perturbations n’est pas connue; on peut les
imputer à des perturbations circulatoires, à des altérations de la
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Antibiotiques
perméabilité capillaire, à des variations de fonctions hépatiques ou
rénales, etc.
En pratique, ces perturbations rendent compte d’une très
grande variabilité intra- et interindividuelle des cinétiques observées
chez les patients de réanimation. Elles font parfois courir le risque
d’une inefficacité du traitement, particulièrement lorsque doivent
être utilisés des produits à index thérapeutique étroit (aminosides,
glycopeptides) : la crainte des effets indésirables d’ordre toxique
limite les posologies, si bien que les perturbations des volumes de
distribution risquent de voir les taux sériques ou tissulaires d’anti-
biotiques s’abaisser en dessous des CMI des bactéries responsables de
l’infection. Le recours aux dosages d’antibiotiques devient alors
nécessaire pour guider le choix des posologies et des rythmes
d’administration et maintenir les conditions d’une efficacité des
traitements.
LIAISON AUX PROTÉINES
La proportion d’antibiotique fixée aux protéines, en général à
l’albumine (bêtalactamines, FQ, glycopeptides) varie selon les
produits. Elle détermine l’importance de la fraction libre, seule
active, contrairement à la fraction liée. La fixation protéique
prolonge la demi-vie de l’antibiotique et diminue en théorie sa capa-
cité de diffusion extravasculaire. En fait, la liaison protéique est
instable, du fait d’une affinité souvent moindre pour les protéines
plasmatiques que pour les protéines cellulaires; il en résulte un équi-
libre permanent entre fraction libre et fraction liée qui garantit le
maintien d’une diffusion tissulaire et d’une activité antibiotique
équivalente à celles qui sont observées pour des produits de même
catégorie à fixation protéique faible.
Les seules conséquences de la fixation protéique à prendre en
compte en pratique sont :
• le risque de saturation de la fixation en cas d’élévation des posolo-
gies au-dessus des valeurs préconisées;
• le risque d’interférences médicamenteuses avec d’autres produits
également fortement liés aux protéines (déplacement de la liaison
par le produit ayant la plus forte affinité);
• la réduction de la fraction liée aux protéines dans les situations
d’hypoalbuminémie.
DIFFUSION TISSULAIRE
La diffusion tissulaire devrait être un paramètre déterminant du
potentiel thérapeutique d’un antibiotique, auquel on va demander
d’exercer son effet bactériostatique ou bactéricide au siège de l’infec-
tion. La diffusion tissulaire d’un antibiotique est déterminée par ses
caractéristiques physico-chimiques, sa plus ou moins grande capa-
cité à franchir les membranes qui est fonction de sa liposolubilité, de
son degré d’ionisation, et des caractéristiques des tissus eux-mêmes.
À vrai dire cependant, la pharmacocinétique tissulaire des antibioti-
ques est souvent difficile à apprécier avec précision et les résultats de
son étude sont souvent entachés de biais méthodologiques majeurs
ou d’une variabilité liée aux techniques utilisées.
Les études de diffusion tissulaire de tel ou tel antibiotique sont
souvent menées lors de prélèvements chirurgicaux après administra-
tion unique d’une dose de l’antibiotique à étudier. Les résultats
obtenus, avec des méthodologies souvent différentes d’un produit à
un autre ou selon les tissus étudiés, avec des posologies variables et
des horaires de prélèvements différents, rendent les comparaisons
difficiles entre produits de la même classe. Les données obtenues et
présentées aux cliniciens dans le cadre de l’information sur le
produit par le fabricant sont en fait souvent purement indicatives et
ne permettent pas d’aller au-delà de ce qui est finalement connu de
la classe thérapeutique ou du type d’antibiotique.
Ce qui doit être connu du clinicien se résume donc à ce qui est
tiré globalement des multiples études menées sur les différentes
classes d’antibiotiques. Les différences au sein de ces classes d’un
produit à un autre sont le plus souvent peu pertinentes
cliniquement.
La diffusion tissulaire des antibiotiques suivants est pour :
• les bêtalactamines : diffusion extracellulaire prépondérante; diffu-
sion interstitielle amenant à des concentrations proches des taux
sériques; diffusion tissulaire variable, en règle générale autour de 30
à 40 % des taux sériques;
• les aminosides : diffusion interstitielle à des concentrations équiva-
lentes aux taux sériques; diffusion tissulaire faible, sauf dans le rein;
• les quinolones et les macrolides, de même que les cyclines : fort
pouvoir de diffusion tissulaire et cellulaire. Les concentrations obte-
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nues sont très souvent très supérieures aux taux sériques et rendent
compte de propriétés thérapeutiques particulières.
Les données de diffusion tissulaire fournies par le fabricant à
propos d’un antibiotique permettent de situer quelle concentration
d’antibiotique pourra au mieux être obtenue dans tel ou tel tissu ou
organe. Savoir, pour le clinicien, que la quantité d’antibiotique actif
disponible localement sera également tributaire de la vascularisation
du tissu infecté, de l’existence de pus, de dépôts fibrineux, d’une
abcédation des lésions, etc., est évidemment déterminant pour la
conduite de l’antibiothérapie.
Connaître, pour certains tissus ou compartiments de l’orga-
nisme, quels sont les antibiotiques à privilégier pour des raisons de
diffusion est à la base de la réflexion sur le choix d’un traitement
(tableau 94.1).
Tableau 94.1. Diffusion des antibiotiques selon les tissus
Méninges Diffusion faible à moyenne, mais favorisée par
l’inflammation méningée, et compatible avec une
utilisation clinique : pénicilline G, ampicilline et
amoxicilline, pénicillines M, uréidopénicillines,
céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, céfépime, cefpirome,
aztréonam, imipénème-cilastatine; FQ (ofloxacine et
péfloxacine plus que ciprofloxacine), vancomycine (en
perfusion continue à fortes doses), rifampicine,
amphotéricine B
Diffusion forte : fosfomycine, phénicolés, imidazolés, TMP-
SMX, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol, fluconazole,
flucytosine
Cerveau Diffusion faible : pénicillines G et M, ampicilline et
amoxicilline
Diffusion forte : phénicolés, sulfamides, imidazolés
Poumons Diffusion en général assimilée à la diffusion interstitielle
pour les antibiotiques les plus utilisés (bêtalactamines)
Diffusion tissulaire élevée : macrolides, cyclines, FQ, TMP-
SMX
Séreuses Diffusion pleurale et péritonéale assimilée à la diffusion
interstitielle
Prostate Diffusion forte : macrolides, FQ, TMP-SMX
Os Diffusion moyenne : pénicillines M, céphalosporines de
deuxième et troisième génération, aminosides
Diffusion forte : macrolides, lincosamides, synergistines,
acide fusidique, rifampicine, fosfomycine, FQ
MÉTABOLISATION
La métabolisation est variable selon les produits. Elle est faible
pour les produits hydrosolubles qui peuvent être éliminés directe-
ment, le plus souvent par voie rénale. Dans certaines classes
thérapeutiques, comme les bêtalactamines, la majorité des produits
utilisés en milieu hospitalier sont peu métabolisés. Il en va différem-
ment pour les macrolides ou pour certaines FQ, dont l’élimination
nécessite une métabolisation préalable hépatique.
La connaissance des caractéristiques de métabolisation et
d’élimination est particulièrement importante pour le maniement
des antibiotiques en réanimation, et ce à double titre :
• en raison de la fréquence des perturbations rénales ou hépatiques
observées, l’atteinte de l’une ou l’autre des fonctions pouvant
amener à préférer tel ou tel antibiotique en raison de sa plus ou
moins grande maniabilité en insuffisance rénale ou hépatique;
• en raison du grand nombre de médicaments reçus par les malades
de réanimation et du risque accru d’interactions médicamenteuses
observé lors de l’utilisation d’antibiotiques et d’autres médicaments
subissant un métabolisme hépatique par des voies analogues.
ÉLIMINATION
ADAPTATIONS POSOLOGIQUES
L’élimination est essentiellement rénale ou hépatique, parfois
mixte. La disparition du médicament de l’organisme s’évalue
souvent par la demi-vie d’élimination (T1/2), qui représente le temps
nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de
moitié.
Pour les antibiotiques éliminés par voie rénale, la clairance
rénale suffit à exprimer la capacité d’élimination du produit. Elle
n’indique cependant pas toujours quels sont les mécanismes
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impliqués : filtration glomérulaire exclusive ou associée à des méca-
nismes de sécrétion-réabsorption tubulaires. La réabsorption
tubulaire joue un rôle majeur dans le devenir de certains
antibiotiques : elle explique par exemple la concentration impor-
tante des aminosides dans le cortex rénal et le risque que fait courir
leur accumulation intracellulaire tubulaire. Les antibiotiques
éliminés par voie rénale doivent faire l’objet d’adaptations posologi-
ques au cours de l’insuffisance rénale : celles-ci varient cependant
avec la part que prend le rein à l’élimination du produit, avec le
degré d’atteinte de la fonction rénale, enfin avec le profil de sécurité
de l’antibiotique concerné.
Pour les produits éliminés en totalité ou partiellement par le
foie, la clairance totale représente la somme de la clairance rénale et,
le plus habituellement, de la clairance hépatique. Les mécanismes
d’élimination hépatique sont complexes et font appel à des systèmes
de transport actif transmembranaire.
C’est l’étude de ces paramètres d’élimination qui permet de
définir les schémas posologiques préconisés, de même que leur adap-
tation en cas de dysfonction hépatique ou rénale [6].
La fréquence de la dysfonction rénale en réanimation
complique l’utilisation des antibiotiques à clairance rénale élevée.
Les adaptations posologiques visent à assurer l’absence de toxicité
du traitement (néphro- et ototoxicité des aminosides, toxicité
encéphalique des pénicillines ou de l’imipénème ou de certaines FQ,
etc.), mais aussi à préserver les conditions d’efficacité des antibioti-
ques utilisés. Les adaptations sont simples pour des antibiotiques
exerçant une activité bactéricide temps-dépendante (bêtalactamines,
glycopeptides), puisque l’altération de la fonction rénale prolonge le
temps pendant lequel les concentrations d’antibiotique demeurent
élevées et donc efficaces. Elles sont plus difficiles pour les antibioti-
ques concentration-dépendants, du fait de l’espacement des
injections nécessité par l’insuffisance rénale. Cette difficulté est
contournée chez les patients les plus graves, dialysés, par l’adminis-
tration de l’antibiotique après chaque séance de dialyse, du moins
en dialyse conventionnelle, dès lors que la dialysance en est connue.
Les caractéristiques de l’élimination des antibiotiques et les
ajustements posologiques à appliquer en cas d’atteinte rénale ou
hépatique figurent dans le Vidal. On devra s’y reporter. Cependant
les ajustements proposés ne concernent que les posologies usuelles
adaptées au traitement des infections de gravité modérée.
Ces schémas ne sont pas applicables en toute sécurité (tolérance
et efficacité) à tous les malades de réanimation, en particulier ceux
atteints de défaillance multiviscérale, chez qui les résultats des
études menées chez le volontaire sain ou des patients de sévérité
modérée ne sont pas toujours extrapolables.
C’est la raison pour laquelle le maniement des antibiotiques en
réanimation doit répondre à certaines contraintes en termes de défi-
nition des posologies et des schémas d’administration :
• préférer des produits peu métabolisés, à marge de sécurité
étendue : c’est le cas par exemple des bêtalactamines et tout particu-
lièrement des céphalosporines injectables;
• s’assurer pour d’autres produits, par des dosages répétés, que les
paramètres d’administration sont adaptés, à la fois en termes d’effi-
cacité et de sécurité (aminosides, glycopeptides).
L’élimination des antibiotiques dans le tube digestif est le plus
souvent négligeable, sauf pour les produits à élimination biliaire très
prédominante. Cependant, pour de nombreux antibiotiques, des
concentrations significatives sont observées dans le liquide intestinal
du fait d’une élimination biliaire, même très partielle, et d’un
passage transépithélial par diffusion simple et parfois par excrétion
active vers la lumière intestinale. À ces quantités d’antibiotique peut
s’ajouter la fraction non absorbée des produits administrés par voie
orale, du fait d’une biodisponibilité incomplète.
L’élimination intestinale de certains produits, comme des bêta-
lactamines ou des FQ, peut expliquer l’impact écologique de
l’antibiothérapie sur l’écosystème intestinal, et son rôle dans la sélec-
tion de souches bactériennes résistantes en cours de traitement
(céphalosporines et entérocoques, FQ et colibacilles résistants, etc.).
PHARMACODYNAMIE
Il n’existe pas, en antibiothérapie, de relation dose-effet au sens
pharmacologique habituel du terme. Il existe cependant une relation
entre la pharmacocinétique, qui détermine la concentration d’anti-
biotique au site de l’infection, et l’effet obtenu, qui dépend de
l’antibiotique lui-même, mais aussi des caractéristiques de la popula-
tion bactérienne responsable de l’infection et de sa sensibilité à
Affections et leurs traitements
l’antibiotique (CMI), de la nature du foyer infectieux, des conditions
physico-chimiques locales, enfin des moyens de défense de l’orga-
nisme. La pharmacodynamie permet d’apprécier l’interaction dans
le temps entre l’antibiotique et sa cible bactérienne. In vitro ou in
vivo, elle permet, par l’étude des conditions de la bactéricidie,
d’apprécier le mode d’action de l’antibiotique et d’en déduire des
modalités d’utilisation optimales, en termes de posologies ou de
modalités d’administration [5].
L’étude de la bactéricidie porte sur une population bactérienne
d’inoculum connu, soumise à des concentrations d’antibiotique
proches de celles qui peuvent être obtenues in vivo.
CINÉTIQUE DE L’ANTIBIOTIQUE ET CMI
Les paramètres importants à prendre en compte sont
(fig. 94.1) : le pic (ou concentration maximale, Cmax); l’aire sous la
courbe (AUC), représentative de la cinétique plasmatique d’un
temps 0 à l’infini. Rapportées à la valeur de la CMI de l’antibiotique
vis-à-vis de la population bactérienne étudiée, on peut ainsi définir
un rapport pic/CMI (ou quotient inhibiteur), et un rapport AUC/
CMI (ou AUIC). On peut aussi mesurer le temps pendant lequel la
concentration sérique de l’antibiotique est supérieure à la CMI (T
supérieur à CMI).
Concentration mg/l
Q.I.
AUIC
CMI
Temps
t1 t2
T > CMI
Q.I. = Cmax/CMI
AUIC = AUC0 24 h/CMI
T > CMI = T avec C > CMI
Figure 94.1. Cinétique de l’antibiotique et CMI.
ANTIBIOTIQUES CONCENTRATION-DÉPENDANTS
Ce sont des antibiotiques pour lesquels la vitesse de bactéricidie
s’accroît quand on élève les concentrations. Les aminosides et les FQ
sont des antibiotiques concentration-dépendants. L’activité in vitro
est la plus élevée quand le pic plasmatique est le plus haut (amino-
sides, FQ), ou quand le rapport AUC/CMI est le plus grand (FQ). Les
données de bactéricidie obtenues in vivo, tant dans des modèles
animaux que dans des études cliniques, permettent de privilégier des
modalités d’administration assurant des pics élevés d’antibiotiques
pour une bactéricidie optimale et la prévention de l’émergence de
mutants résistants en cours de traitement.
Pour les aminosides, il est aisé d’appliquer à la pratique clinique
les enseignements tirés des études de pharmacodynamie. La réalisa-
tion des dosages d’antibiotique au pic permet d’adapter très vite les
posologies de manière à assurer des concentrations élevées et des
44200_Volume4_1 Page 1003 Jeudi, 12. février 2009 2:16 14
Antibiotiques
quotients inhibiteurs de 8 à 10, en tenant compte de la CMI de la
souche bactérienne à éradiquer. Néanmoins les grandes variations de
volume de distribution observées chez les malades de réanimation,
avec le risque d’obtenir des concentrations plasmatiques subopti-
males, doit être considéré, et encourager des posologies fortes
d’aminoside dès le début du traitement.
Pour les FQ, l’appréciation immédiate des rapports AUC/CMI,
et même des quotients inhibiteurs, est plus délicate, ce d’autant que
les dosages d’antibiotique ne sont pas réalisables en routine. En
pratique il est raisonnable de considérer que des posologies fortes
doivent être recommandées dans les infections sévères, dès lors que
l’on a recours à des antibiotiques bien connus, à marge de sécurité
importante. Des données importantes ont été obtenues à cet égard
dans le traitement d’infections respiratoires sévères par la
ciprofloxacine : tant les résultats cliniques en termes d’efficacité
(vitesse d’éradication) que les données microbiologiques en termes
de prévention de l’émergence de la résistance sont associés à l’utilisa-
tion de posologies générant des AUIC élevés. La relative faiblesse des
concentrations sériques de FQ obtenues, ne générant que des index
inhibiteurs modestes sur certaines espèces bactériennes, doit être
tempérée par le fait que les concentrations tissulaires obtenues sont
très supérieures aux concentrations sériques.
ANTIBIOTIQUES TEMPS-DÉPENDANTS
La vitesse de bactéricidie ne s’accroît pas au-delà d’un certain
seuil de concentration de l’antibiotique. Le paramètre le plus signifi-
cativement associé à la bactéricidie est le temps pendant lequel
l’antibiotique se trouve à des concentrations supérieures à la CMI (T
supérieur à CMI). Ce paramètre est celui qui détermine l’activité des
bêtalactamines et des glycopeptides. Il est montré dans certains
modèles animaux que la concentration de l’antibiotique doit être
supérieure à la CMI pendant plus de 40 à 50 % de l’intervalle sépa-
rant deux injections discontinues. Ces données suggèrent que la
perfusion continue de tels antibiotiques pourrait être le mode
d’administration qui garantisse au mieux le maintien prolongé de
concentrations d’antibiotique supérieures à la CMI. Les données
sont rares cependant chez l’homme, au moins pour les bêtalacta-
mines. La perfusion continue n’est logique que pour des
antibiotiques à demi-vie brève. En supprimant des pics sériques, elle
peut entraver la diffusion extravasculaire de l’antibiotique et ne
déterminer que des concentrations tissulaires suboptimales. Elle ne
peut être recommandée de manière courante et doit être discutée au
cas par cas pour des situations très particulières. D’une manière
générale, la connaissance des caractéristiques de bactéricidie des
bêtalactamines invite à tenir compte, même sans recourir à la perfu-
sion continue, de leur demi-vie en administration discontinue et à
plaider pour des réinjections à intervalles rapprochés, permettant à
la fois de maintenir des pics plasmatiques favorisant la diffusion
extravasculaire et des concentrations dépassant la CMI de la bactérie
à éradiquer pendant un temps suffisant. Parmi les glycopeptides,
seule la vancomycine est concernée, du fait de la demi-vie très
prolongée de la teicoplanine. L’efficacité du traitement est liée au
maintien prolongé de concentrations supérieures à cinq ou dix fois
la CMI, facilement mesurables en routine et en pratique supérieures,
en cas de perfusion continue, à 20-25 mg.l–1.
EFFET POST-ANTIBIOTIQUE (EPA)
L’EPA est le maintien de l’inhibition de la croissance bacté-
rienne observé pour certains antibiotiques, alors même que les
concentrations sont devenues inférieures à la CMI (ou que in vitro,
pour son étude, les bactéries ont été soustraites à l’antibiotique).
L’EPA est plus important in vivo qu’in vitro, du fait de l’interaction
avec les polynucléaires. Sa durée est variable selon les antibiotiques
et selon l’espèce bactérienne.
D’une manière simplifiée on doit retenir que l’EPA est une
caractéristique des aminosides et des FQ. Il n’existe pas d’EPA des
bêtalactamines vis-à-vis des bactéries à gram négatif, sauf pour
l’imipénème.
BASES BIOLOGIQUES DE LA PRESCRIPTION ANTIBIOTIQUE
L’utilisation des antibiotiques en pathologie humaine, et tout
particulièrement dans le traitement des infections sévères observées
chez les malades de réanimation, doit tenir compte des connais-
sances accumulées sur les conditions de l’activité de ces
médicaments.
1003
Il importe donc d’en assurer la synthèse d’une manière géné-
rale, mais surtout individuellement pour chaque patient, en
intégrant à la fois :
• des données sur le potentiel thérapeutique de l’antibiotique sur la
(les) bactérie(s) responsables de l’infection : activité antibactérienne
intrinsèque (CMI et CMB) et données sur l’épidémiologie de la
résistance;
• les caractéristiques de pharmacocinétique de l’antibiotique, aux
posologies utilisables et compte tenu de l’état du malade et de la
nature du foyer infectieux à atteindre;
• les caractéristiques pharmacodynamiques de l’antibiotique : carac-
téristiques de la bactéricidie vis-à-vis de l’espèce bactérienne
responsable, impliquant la recherche de pics élevés ou le maintien in
situ de concentrations supérieures à la CMI pendant un temps
prolongé entre deux administrations, risque de sélection de résis-
tance en cours de traitement, existence d’un effet post-antibiotique.
PRESCRIPTION ANTIBIOTIQUE
EN RÉANIMATION
CHOIX D’UN TRAITEMENT INITIAL
DÉTERMINANTS DE LA PRESCRIPTION
La pratique de la réanimation rappelle quotidiennement que la
prescription antibiotique est modulée par un certain nombre de
déterminants propres à ce type d’activité :
• la gravité des malades, tant celle qui est liée au terrain que celle qui
est liée à la maladie sous-jacente ou à l’infection elle-même;
• l’urgence thérapeutique que détermine cette gravité; son senti-
ment est renforcé par les données maintenant nombreuses qui
attestent qu’un retard à la mise en route d’un traitement efficace est
l’un des éléments du pronostic;
• l’incertitude diagnostique fréquente; elle concerne tout autant
certaines des infections communautaires (la sévérité des tableaux
réalisés accentuant encore la faible spécificité de la symptomato-
logie, au moins pour certaines pathologies, comme les
pneumopathies), que les infections nosocomiales, dont les bactéries
responsables dépendent tout autant de l’histoire de la maladie et de
ses particularités que de l’environnement hospitalier et de ses parti-
cularités épidémiologiques;
• la nécessité des paris diagnostiques et donc thérapeutiques
auxquels cette incertitude et la gravité des maladies conduisent le
prescripteur.
Ces déterminants conduisent à une fréquente inflation de
l’antibiothérapie : la conjonction de la gravité, de l’incertitude et de
l’angoisse favorise des choix maximalistes, fondés sur l’usage de
produits à large spectre et d’associations antibiotiques multiples.
Pour justifiés que soient parfois ces choix, il faut s’efforcer de les
limiter, à la fois en nombre de malades et en durée. Le bon usage des
antibiotiques en réanimation passe certainement par une politique
volontariste, dans chaque unité, d’obtention de diagnostics micro-
biologiques de certitude et de maîtrise de l’antibiothérapie.
CHOIX D’UN TRAITEMENT INITIAL
Le choix d’un traitement initial doit autant que possible
découler d’une démarche analytique rigoureuse de la situation puis
d’une synthèse permettant de définir le choix le plus approprié,
compte tenu des éléments de gravité ou des incertitudes précédem-
ment mentionnées. Les questions à se poser peuvent être déclinées
de la manière suivante.
INFECTION DOCUMENTÉE OU TRAITEMENT EMPIRIQUE?
Dans certains cas, le doute n’est pas permis du fait de la certi-
tude étiologique que fournit le résultat d’un prélèvement
microbiologique, dans un contexte où sa sensibilité et sa spécificité
ne peuvent être mises en doute : ECBU dans une pyélonéphrite
aiguë compliquée de choc, LCR dans un tableau de méningite coma-
teuse, hémoculture positive à un germe indiscutablement pathogène
que la clinique et les investigations complémentaires rapporteront à
une porte d’entrée rapidement identifiable avec certitude, etc.
Les choses sont plus compliquées lorsque les prélèvements
réalisés ne garantissent pas tous la spécificité des résultats microbio-
logiques apportés. L’exemple le plus illustratif est ici apporté par le
problème du diagnostic microbiologique des pneumopathies appa-
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1004
rues sous ventilation mécanique, et la valeur diagnostique, défendue
par certains, de prélèvements « invasifs » endobronchiques plutôt
que de résultats de prélèvements n’assurant pas une différenciation
correcte de la colonisation et de l’infection.
Enfin, bien souvent, l’urgence thérapeutique que légitime la
gravité de l’infection conduit à des décisions d’antibiothérapie empi-
rique. Une infection « non documentée » (ou non encore
documentée) ne justifie pourtant pas des traitements « aveugles »
ciblant à l’excès toutes les éventualités envisageables. L’antibiothé-
rapie empirique doit répondre à certaines règles fondées sur les
probabilités diagnostiques les plus grandes et la connaissance du
potentiel thérapeutique des différents antibiotiques utilisables. Par
définition, elle « procède de l’expérience » et doit donc intégrer à la
fois ce qui est connu du malade (de son passé et de son présent), de
son environnement épidémiologique et des antibiotiques utilisables.
INFECTION COMMUNAUTAIRE OU NOSOCOMIALE?
Les « paris » diagnostiques sont plus aisés, et plus codifiés, dans
les infections communautaires. On sait ici rattacher une présenta-
tion clinique donnée à un certain nombre de probabilités
diagnostiques. Les choix de traitement antibiotique sont fréquem-
ment déterminés par des algorithmes intégrant à la fois les données
cliniques du patient et les données épidémiologiques de la maladie,
et ont souvent fait l’objet de recommandations d’experts ou de
conférences de consensus. Celles-ci identifient parfois dans leurs
typologies de situations les malades de réanimation, isolés en raison
de leur gravité particulière.
D’une manière générale, les infections communautaires bacté-
riennes sont le plus souvent dues à un éventail limité de pathogènes
connus pour les déterminer avec la plus grande fréquence : strepto-
coques, pneumocoques et staphylocoques, E. coli, H. influenzæ,
clostridies, Bacteroides, etc. Leur profil de sensibilité aux antibioti-
ques est connu, et dans la majorité des cas ne conduit pas à des
surprises lors de la documentation de l’infection.
Il en va différemment des infections nosocomiales, largement
déterminées par le profil microbiologique de l’écosystème hospita-
lier, l’histoire du malade et les traitements antibiotiques déjà reçus.
Les stratégies thérapeutiques sont ici moins codifiables, ou ne
peuvent tout au moins faire l’objet de recommandations de valeur
universelle, encore moins de recettes! Seule peut être définie une
stratégie de réflexion préalable au choix de l’antibiothérapie. Elle
doit prendre en compte l’épidémiologie des colonisations ou infec-
tions nosocomiales dans l’unité en cause, les données
microbiologiques rassemblées au préalable chez le patient concerné,
les probabilités diagnostiques compte tenu du tableau réalisé, et
enfin évaluer l’impact des antibiothérapies préalables en considérant
les failles dans l’activité antibactérienne des produits déjà reçus et
leur potentiel de sélection secondaire de souches bactériennes résis-
tantes. Dans certaines unités de réanimation à haut risque, la
probabilité de disposer d’une antibiothérapie efficace en monothé-
rapie dans le traitement empirique d’une infection nosocomiale
tardive peut ne pas dépasser 60 %. Cette constatation explique le
recours fréquent aux associations d’antibiotiques. Le risque est grand
d’accentuer encore l’effet de sélection sur les flores bactériennes
responsables de l’infection, ou surtout sur la flore résidente du
malade. Il doit encourager à la réalisation des prélèvements micro-
biologiques aptes à identifier l’infection et la bactérie responsable
avec certitude.
D’une manière plus générale, la prise en compte des données
épidémiologiques locales est ici d’une importance déterminante
pour la conduite optimale de l’antibiothérapie. Seul un suivi épidé-
miologique régulier de l’unité, du risque infectieux nosocomial, et
des espèces identifiées ainsi que de leur sensibilité aux antibiotiques
permet, dans le cadre général d’une politique de qualité des soins, de
mettre en place une politique d’utilisation raisonnée des antibioti-
ques, associée à une indispensable politique de maîtrise de la
transmission de l’infection nosocomiale.
QUELLES SERONT LES CONDITIONS D’ACTIVITÉ
DES ANTIBIOTIQUES UTILISÉS?
Certains éléments propres à la nature de l’infection doivent
systématiquement faire l’objet d’une analyse rigoureuse, car certains
d’entre eux sont réputés pouvoir influencer l’activité du traitement
antibiotique et expliquer que les résultats obtenus in vivo ne soient
pas ceux que les données microbiologiques permettaient d’attendre.
Affections et leurs traitements
NATURE DU FOYER INFECTIEUX
Elle peut conditionner la diffusion des antibiotiques, ou réduire
leur activité du fait des conditions physico-chimiques locales.
EXISTENCE D’UN CORPS ÉTRANGER
Elle peut réduire la bactéricidie d’un traitement, en perturbant
les fonctions de défense de l’organisme, comme cela a été montré
dans des modèles expérimentaux; elle peut expliquer la persistance
de l’infection, ou sa réapparition à l’arrêt du traitement (cathéter
veineux, sonde urétrale et prostatite, etc.).
TAILLE DE L’INOCULUM BACTÉRIEN
Elle peut réduire l’activité des antibiotiques, particulièrement
de certaines bêtalactamines et contribuer à un risque plus élevé
d’émergence de résistances bactériennes en cours de traitement. La
réduction de la population bactérienne est la raison d’être du traite-
ment chirurgical des foyers infectieux, lorsqu’il est possible. Les
mécanismes qui contribuent à l’expression de la résistance bacté-
rienne aux antibiotiques, source d’échec secondaire du traitement,
sont variables : soit production d’une grande quantité d’enzymes
d’inactivation des antibiotiques (par exemple, production de bêta-
lactamase), soit probabilité accentuée, du fait de la taille de la
population bactérienne, de retrouver des mutants résistants en plus
grand nombre au sein de la population bactérienne de départ, sélec-
tionnés sous l’effet de l’antibiothérapie. Les risques sont les plus
grands pour certaines espèces bactériennes telles P. æruginosa,
Serratia, Enterobacter, etc.
SENSIBILITÉ DE LA SOUCHE BACTÉRIENNE RESPONSABLE
Elle est appréciée par les valeurs des CMI des antibiotiques utili-
sables en théorie. L’antibiogramme, lorsqu’il est disponible, devrait
rassurer quand il indique que la bactérie responsable est sensible. Les
souches de sensibilité « intermédiaire » doivent être regardées avec
méfiance, surtout dans des infections sévères ou chez des malades à
haut risque : le succès ne peut être garanti, du fait d’une activité
modérée de l’antibiotique; celle-ci ne peut être compensée que par
une diffusion remarquable de l’antibiotique (ce peut être le cas dans
les urines mais pas obligatoirement dans le parenchyme rénal), ou
par l’élévation des posologies quand elle est possible et compatible
avec la tolérance de l’antibiotique. Même parmi les souches sensi-
bles, les données doivent être regardées d’un œil critique. Certaines
espèces bactériennes doivent être considérées, compte tenu des CMI
des antibiotiques actifs, comme des bactéries « peu sensibles » : c’est
le cas de certaines entérobactéries ou de P. æruginosa, ou encore des
entérocoques. Ces espèces « à problèmes » doivent être particulière-
ment considérées en réanimation pour les soucis thérapeutiques
qu’elles peuvent occasionner dans des infections graves ou chez des
malades aux défenses amoindries.
ÉTAT « IMMUNITAIRE » DES PATIENTS
Il est souvent déficient, du fait de la maladie sous-jacente, des
traitements reçus, de l’état hypercatabolique, de l’état nutritionnel,
etc. Il peut compromettre l’efficacité d’un traitement en ne permet-
tant pas la clairance bactérienne naturelle et l’action bactéricide
d’un traitement. C’est chez les malades les plus gravement atteints,
chez les sujets neutropéniques ou dans les endocardites que les
performances des antibiotiques ont souvent été le mieux évaluées
dans la littérature. C’est en pratique chez ces malades, comme chez
bien des malades de réanimation, que l’optimisation des traitements
anti-infectieux doit être recherchée impérativement.
QUEL CHOIX D’ANTIBIOTIQUE?
Il est évidemment impossible à schématiser en général. On se
reportera donc à d’autres chapitres de cet ouvrage, où les choix sont
discutés pathologie par pathologie, ou selon les bactéries à atteindre.
Il est cependant possible de donner quelques indications sur les
antibiotiques (le plus souvent injectables) utilisables en réanimation
(tableau 94.2). Doivent être considérés : l’activité antibactérienne
(spectre d’activité et activité intrinsèque appréciée par les CMI), le
profil pharmacocinétique et la diffusion tissulaire, le profil de tolé-
rance, d’une manière générale et en fonction des posologies à
envisager, enfin les coûts [4, 6].
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Antibiotiques 1005

Tableau 94.2. Antibiotiques utilisables en réanimation

Pénicillines Antibiotiques de référence des infections à streptocoques ou à entérocoques (pénicilline G, amoxicilline), à staphylocoque sensible à la
méticilline (pénicillines M), à clostridies, etc.
Les pénicillines à large spectre (carboxy- et uréidopénicillines) conservent, pour certaines d’entre elles seulement, le bénéfice de l’activité
vis-à-vis des streptocoques et entérocoques (pipéracilline) et sont les pénicillines de référence anti-Pseudomonas (souches ticarcilline-
sensibles).
L’association à des inhibiteurs de bêtalactamase restaure l’activité perdue par inactivation enzymatique (amoxicilline-acide clavulanique,
pipéracilline-tazobactam). La récupération est parfaite pour certaines espèces (Staphylococcus aureus, Hæmophilus influenzæ, Bacteroides et
Prevotella, etc.), mais pas pour d’autres : elle est fonction du type d’enzyme, de la bêtalactamine associée et de son activité antibactérienne
propre sur les souches non productrices d’enzyme, de la quantité d’enzyme produite au site de l’infection (rôle de la taille de l’inoculum),
enfin de la diffusion simultanée au sein du foyer infectieux de la bêtalactamine et de l’inhibiteur en quantité suffisante. Leur efficacité est
aléatoire chez certains malades atteints d’infections à P. æruginosa, à E. coli ou à Klebsiella, et ce malgré des antibiogrammes parfois plutôt
rassurants! Il faut savoir alors discuter leur intérêt en fonction de la pathologie à traiter, avec l’aide des microbiologistes. Ces
combinaisons sont en revanche particulièrement adaptées au traitement des infections à flore mixte aéro-anaérobie en pathologie
abdominale ou cutanée et des tissus mous.
La résistance du pneumocoque à la pénicilline, due à une modification de cible et non à une inactivation enzymatique, est croisée à
l’ensemble des bêtalactamines. Elle ne pose en pratique de problème en réanimation que pour le traitement des méningites. Ailleurs, comme
dans les pneumonies, l’amoxicilline à une posologie de 100 mg.kg–1.j–1 ne semble pas associée à des échecs thérapeutiques. Lorsqu’une
association amoxicilline-acide clavulanique est utilisée dans le cadre d’un traitement empirique visant à couvrir le pneumocoque et d’autres
espèces bactériennes, la posologie d’amoxicilline doit être ajustée de manière à atteindre ces valeurs, mais sans que la quantité totale d’acide
clavulanique administrée dépasse, pour des raisons de tolérance, 1 200 mg.j–1 ; il faut alors savoir recourir à des présentations adaptées, ou
ajouter de l’amoxicilline au traitement par une présentation associant l’amoxicilline et l’inhibiteur de bêtalactamase.
Céphalosporines L’activité des céphalosporines de troisième génération, les plus utilisées, est variable dans son spectre. Elles ont une activité anti-gram
négatif remarquable, très supérieure à celle des pénicillines sur les entérobactéries, du fait de CMI souvent très basses et de leur stabilité
vis-à-vis d’un grand nombre de pénicillinases. Elles sont en revanche inactivées par des céphalosporinases ou par des bêtalactamases à
spectre étendu. Céfotaxime et ceftriaxone ont les mêmes caractéristiques d’activité antibactérienne et ne se distinguent que par leurs
propriétés pharmacocinétiques. La cefpirome et le céfépime demeurent actifs vis-à-vis de souches hyperproductrices de céphalosporinase,
résistantes à la céfotaxime, rencontrées chez Serratia, Enterobacter, Citrobacter, etc. Le recours à la ceftazidime est particulièrement justifié
en cas d’infection suspectée ou prouvée à P. æruginosa.
Vis-à-vis des infections à gram positif (streptocoques, pneumocoques – y compris de sensibilité diminuée à la pénicilline –,
staphylocoques sensibles à la méticilline) seules certaines d’entre elles sont recommandées, comme la céfotaxime, la ceftriaxone toutes
deux indiquées dans les méningites, ou le cefpirome. La ceftazidime ne peut être recommandée. Toutes les céphalosporines sont inactives
sur Listeria, de même que dans les infections à entérocoques. Elles sont administrées en deux ou trois fois par 24 h. L’administration en
perfusion continue, surtout étudiée pour la ceftazidime, est en théorie possible, encore qu’elle doive être discutée en fonction des taux
d’antibiotique obtenus, sériques et tissulaires, en regard des CMI vis-à-vis des bactéries à atteindre.
Monobactams Ne doit être retenu que pour sa structure monocyclique et l’absence habituelle d’allergie croisée avec les autres bêtalactamines; ne peut
(aztréonam) être utilisé que dans des infections à gram négatif. Les résistances aux céphalosporines de troisième génération n’épargnent pas
l’aztréonam.
Pénèmes Le spectre d’activité de l’imipénème est large (à l’exception des S. aureus résistants à la méticilline). Produit de recours dans des infections
hospitalières à germes multirésistants. Dans certains centres, 20 à 30 % des P. æruginosa sont résistants par un mécanisme
d’imperméabilité. Les posologies sont limitées du fait d’un risque convulsivant. L’ertapénème est inactif sur les entérocoques, P. æruginosa
et Acinetobacter.
Fluoroquinolones Leur activité bactéricide concentration-dépendante vis-à-vis des bactéries à gram négatif, ainsi que de S. aureus sensibles à la méticilline,
leur excellente diffusion tissulaire en a fait des produits de choix, particulièrement dans des infections urinaires, rénales ou prostatiques.
La péfloxacine a vu son usage se réduire du fait des accidents de tendinopathie qui lui ont été imputés. L’ofloxacine, la lévofloxacine et la
moxifloxacine, douées d’une meilleure activité antipneumococcique et plus encore la ciprofloxacine du fait de son activité plus marquée
sur les germes à gram négatif dont P. æruginosa, sont largement utilisées. L’usage de la ciprofloxacine dans des infections sévères fait
maintenant appel à de fortes posologies, garantes d’une activité bactéricide renforcée et d’un moindre risque d’émergence de résistances
en cours de traitement. L’usage des FQ en association à des bêtalactamines, ou à un aminoside, s’est répandu sans preuve évidente de son
bien-fondé; l’effet de l’association est en effet rarement synergique et le plus souvent simplement additif.
Les mécanismes de résistance, par modification de cible du fait de mutations sur les gènes des enzymes assurant le surenroulement de l’ADN
bactérien, ou par mécanisme d’efflux, sont croisés à l’ensemble des FQ, et sont détectés a minima par une résistance à l’acide nalidixique : si
les FQ demeurent actives, elles le sont moins que sur des souches sensibles à l’acide nalidixique. Parmi les bactéries responsables d’infections
hospitalières, les taux de résistances peuvent être préoccupants. L’utilisation préalable de FQ est significativement associée à la résistance. Les
données sur l’apparition de la résistance, les résistances croisées dans la classe, font considérer par beaucoup ces produits comme des produits
de deuxième ligne, ou de relais, que facilite d’ailleurs leur mise à disposition par voie orale, sous des formes à excellente biodisponibilité et de
coût bien moindre. Les correspondances entre les posologies IV et orales doivent être connues (par exemple 1 500 mg de ciprofloxacine orale
équivalent à 1 200 mg du même antibiotique administré par voie veineuse).
Intéressantes par leur activité sur des pathogènes associés aux cellules (particulièrement dans la légionellose), les FQ se trouvent encore
limitées dans leur activité anti-gram positif, à l’exception des staphylocoques sensibles à la méticilline. Ofloxacine et ciprofloxacine sont
inactives sur les streptocoques, les entérocoques, et d’activité très marginale sur le pneumocoque. Des quinolones antipneumococciques
sont apparues. La lévofloxacine, qui est la forme lévogyre active de l’ofloxacine, peut être utilisée par voie IV ou orale dans le traitement
des infections respiratoires basses, en dépit de CMI sur le pneumocoque de 1 mg.l–1. Elle a été utilisée dans le traitement de pneumonies
communautaires sévères sans état de choc. La moxifloxacine, d’activité antipneumococcique plus marquée in vitro (CMI ≤ 0,25 mg.l–1),
est utilisable par voie orale, et sa forme IV est en attente.
Aminosides La meilleure connaissance de la pharmacodynamie concentration-dépendante de ces antibiotiques a permis de redéfinir leur place dans le
traitement d’infections sévères. Utilisés en réanimation en association, ils sont le plus souvent utilisés à posologies renforcées, pour des
traitements de courte durée, et souvent en administration uniquotidienne.
Pour le traitement des infections à gram positif, la gentamicine doit être recommandée, du fait de la démonstration solide de la synergie
exercée vis-à-vis des streptocoques, entérocoques et staphylocoques, en association aux pénicillines ou aux glycopeptides. La synergie est
perdue en cas de résistance à haut niveau. Dans les infections à gram négatif, l’amikacine peut être préférée en milieu hospitalier, du fait
de la moindre fréquence des résistances parmi des bactéries responsables d’infections nosocomiales. L’isépamicine n’apporte d’avantage
que sur quelques souches résistantes à l’amikacine. La tobramycine a sur les souches sensibles de P. æruginosa les CMI les plus basses. Les
dosages sériques doivent être recommandés dès lors que le traitement doit être prolongé plus de 24 à 48 h, de manière à s’assurer que des
taux optimaux sont obtenus au pic : les grandes variations de volume de distribution observées chez certains malades obligent parfois à
recourir à des posologies quotidiennes inhabituellement élevées. Ils sont en outre utiles à l’ajustement de l’espacement entre les injections
chez les patients à fonction rénale altérée, lorsque, exceptionnellement, des traitements prolongés doivent être préconisés.
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1006 Affections et leurs traitements

Tableau 94.2. Antibiotiques utilisables en réanimation (suite)

Aminosides L’administration en une seule fois de la totalité de la dose quotidienne d’aminoside (chez le sujet à fonction rénale normale) garantit
l’obtention de la bactéricidie concentration-dépendante et apparaît réduire la néphrotoxicité des traitements par les aminosides. La
démonstration en clinique humaine d’une activité supérieure n’est cependant pas faite, malgré des bases microbiologiques solidement
étayées in vitro et dans des modèles animaux. Sur certaines espèces vis-à-vis desquelles la recherche d’une synergie est indispensable du
fait d’une activité limitée des bêtalactamines (entérocoques, P. æruginosa, etc.), des modalités d’administration classiques, par exemple en
deux fois par jour, sont peut-être préférables, de manière à observer à intervalles plus rapprochés l’expression de la synergie. Ailleurs, il
est possible qu’une à deux administrations d’aminoside à forte dose en début de traitement suffisent à obtenir l’effet attendu de
bactéricidie et de réduction rapide de l’inoculum. Les traitements de très courte durée lèvent peut-être définitivement l’hypothèque de la
toxicité cumulative des traitements par les aminosides. Ils dispensent alors quasiment du contrôle des taux sériques : l’efficacité est
garantie par l’emploi de posologies élevées (4 à 5 mg.kg–1.j–1 pour la gentamicine et la tobramycine, 8 à 10 pour la nétromicine, 20 à 25
pour l’amikacine), la tolérance étant en pratique assurée par la brièveté du traitement.
Glycopeptides Ils sont largement utilisés, en cas de résistance, ou plus rarement d’allergie aux bêtalactamines, dans les infections à bactéries à gram
positif, streptocoques, entérocoques, ou staphylocoques résistants à la méticilline. La teicoplanine, de demi-vie très prolongée,
administrable par voie IV directe ou IM, est surtout intéressante en traitement de relais. La vancomycine, moins onéreuse, est administrée
en perfusions courtes répétées, voire en perfusion continue, à une posologie d’environ 30 mg.kg–1.j–1, après l’administration d’une dose
de charge d’un gramme chez l’adulte. Les glycopeptides exercent une bactéricidie temps-dépendante, retardée; des taux sériques résiduels
supérieurs à 15 mg.l–1, ou de l’ordre de 20 à 25 mg.l–1 en perfusion continue doivent être préconisés. L’usage exagéré de glycopeptides,
générateur d’un risque à long terme d’émergence de résistances chez les entérocoques et les staphylocoques, doit être maîtrisé par le
contrôle, en réanimation, de la transmission des staphylocoques résistants à la méticilline. L’incidence en France des souches
d’entérocoques résistants aux glycopeptides est faible, du moins parmi les souches responsables d’infections. Elle commence à croître en
réanimation parmi les souches de colonisation. Le phénotype Van A (résistance conjointe à la vancomycine et à la teicoplanine) est le plus
fréquent en France. Des souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à la teicoplanine, mais sensibles à la vancomycine, sont
détectées. Enfin des souches de staphylocoques de sensibilité anormale aux glycopeptides (VISA ou GISA) sont isolées, parfois au cours
de petites épidémies, sans poser pour le moment de véritables problèmes thérapeutiques, mais inquiétantes pour l’avenir. Le linézolide
peut être utilisé en recours, comme d’autres anti-gram +, lorsque les glycopeptides apparaissent en défaut. L’expérience de ladaptomycine
est limitée, et son usage dans les infections sévères ne peut être recommandé. Dans le traitement par voie orale des colites à Clostridium
difficile, la vancomycine doit, pour les mêmes raisons d’« épargne » des glycopeptides, n’être utilisée qu’en deuxième ligne, après le
métronidazole.
Macrolides L’érythromycine en est le chef de file. Ils ne sont utilisés en réanimation que pour les traitements des exacerbations de bronchite
chronique, sans preuve réelle de leur efficacité, et dans le traitement des pneumopathies communautaires à germes atypiques.
L’érythromycine IV est utilisée pour le traitement de la légionellose. Sa toxicité veineuse locale impose souvent le recours à une voie
d’abord centrale.

MONOTHÉRAPIES OU ASSOCIATIONS D’ANTIBIOTIQUES? l’affaiblissement des défenses de l’organisme; de la présence de corps

Il s’agit d’une question à laquelle en pratique tous les réanima-
teurs sont quotidiennement confrontés. Le recours aux associations
d’antibiotiques est fréquent en France, plus que dans d’autres pays.
Le bien-fondé n’en est pas toujours évident; les associations contri-
buent à l’inflation antibiotique si particulière à la réanimation,
accentuent la pression de sélection de l’antibiothérapie et doivent
donc être mieux réfléchies.
OBJECTIFS DES ASSOCIATIONS D’ANTIBIOTIQUES
Ils sont au nombre de trois.
• Élargir le spectre antibactérien du traitement. C’est
une préoccupation parfois légitime, en particulier en traitement
probabiliste d’infections sévères, dès lors que toutes les probabilités
étiologiques ne peuvent être couvertes avec un seul antibiotique, et
qu’échappent au traitement par exemple des anaérobies, des entéro-
coques ou des staphylocoques résistants à la méticilline. Dans les
infections acquises en réanimation et non encore documentées, la
probabilité qu’a un seul antibiotique, du fait des résistances bacté-
riennes aux antibiotiques, d’être actif, ne dépasse souvent pas 50 ou
60 %. L’infection nosocomiale par des bactéries multirésistantes est
un facteur d’inflation antibiotique, surtout si ne sont pas mis en
œuvre les moyens diagnostiques appropriés, qui permettent l’identi-
fication bactérienne secondaire et l’ajustement des traitements
antibiotiques;
• Prévenir l’émergence de souches résistantes en cours
de traitement [1]. La probabilité qu’une souche devienne résis-
tante à la fois à deux antibiotiques de classes différentes est très
faible, si l’on considère que l’on part d’une population bactérienne
« sauvage », puisqu’il faut deux événements génétiques différents
pour que l’acquisition d’une double résistance ait lieu (hormis le cas
de l’acquisition d’un plasmide porteur des gènes de deux méca-
nismes associés). C’est ce principe qui a fondé historiquement le
bien fondé des associations d’antibiotiques dans la tuberculose. La
démonstration du bénéfice des associations dans d’autres situations
est loin d’être aussi évidente, les éléments apportés dans la discus-
sion aboutissant à des résultats parfois contradictoires. On peut
cependant retenir que des éléments favorisent l’émergence de cette
résistance et justifient le recours, au moins en début de traitement, à
des associations d’antibiotiques. Il s’agit de l’importance de
l’inoculum bactérien de départ, qui augmente le nombre d’individus
résistants dans la population bactérienne avant traitement; de
étrangers, enfin de la nature du couple antibiotique-bactérie.
Certains antibiotiques sont associés à une fréquence spontanée plus
élevée d’apparition de résistances au sein des populations bacté-
riennes visées : la rifampicine, la fosfomycine, la fucidine, et à un
moindre degré les FQ (vis-à-vis de certaines espèces), sont exposées à
ce risque et ne doivent pas être utilisées en monothérapie. Certaines
espèces bactériennes posent souvent plus de problèmes, telles que les
staphylocoques parmi les gram positifs et vis-à-vis des antibiotiques
précédemment cités, les bacilles pyocyaniques ou certaines entéro-
bactéries parmi les gram négatifs, comme les espèces
potentiellement productrices de céphalosporinases déréprimées
(Serratia, Enterobacter, Citrobacter, etc.), que ce soit vis-à-vis des bêta-
lactamines surtout, mais aussi des FQ. Les preuves cliniques de la
prévention, par les associations d’antibiotiques, de l’émergence de
résistances en cours de traitement sont en fait rares. La protection
d’un antibiotique par un autre nécessite en effet que les deux
produits soient présents et actifs en même temps et à concentration
suffisante au site de l’infection. Il faut ainsi tenir compte du fait que
l’optimisation des traitements antibiotiques n’est jamais assurée
dans les travaux publiés dans ce domaine, si bien qu’il est difficile de
conclure définitivement sur l’inutilité des associations dans ce
contexte. Les arguments retenus en leur faveur sont donc souvent
théoriques, quoique parfois vérifiés au quotidien par des observa-
tions faites chez les malades les plus sévères, chez qui l’émergence de
résistance en cours de traitement est une cause d’échec possible de
l’antibiothérapie. En revanche, on retiendra que les associations
d’antibiotiques accentuent la pression de sélection des antibiotiques
sur les écosystèmes de l’hôte : l’effet de prévention de l’émergence
de résistances parmi la flore bactérienne cause de l’infection et cible
du traitement est « payé » par un effet délétère des antibiotiques sur
les flores endogènes, promoteur de résistances bactériennes
secondaires;
• Améliorer l’efficacité du traitement. L’objectif est ici de
renforcer la bactéricidie du traitement, eu utilisant le concept de
synergie. La synergie entre deux antibiotiques est obtenue quand
l’association des deux traitements permet l’obtention d’un effet
bactéricide qui est supérieur à la somme des effets des deux antibioti-
ques considérés isolément. Pour espérer ce résultat, les deux
antibiotiques doivent être bactéricides (ce qui exclut les associations
d’un antibiotique bactéricide à un antibiotique bactériostatique), et
se trouver en même temps et à concentration appropriée au site de
l’infection; la diffusion des antibiotiques doit donc pouvoir être
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Antibiotiques
assurée. Le résultat de la synergie devrait pouvoir s’apprécier en
vitesse de bactéricidie, et donc de guérison. In vitro comme dans les
modèles animaux, il existe de nombreuses preuves de cette synergie,
particulièrement entre bêtalactamines et aminosides, ou entre glyco-
peptides et aminosides. Les associations avec les FQ sont souvent
indifférentes. Les démonstrations cliniques de l’intérêt de la synergie
sont rares : elles se limitent pour l’essentiel au traitement des endo-
cardites à streptocoques, entérocoques et staphylocoques, et des
septicémies à bacille à gram négatif chez les sujets profondément
neutropéniques. Il n’existe, en dehors de ces situations, que de rares
publications faisant état du bénéfice des associations d’antibiotiques,
en termes de résultats, comme dans les infections à Klebsiella ou à
P. æruginosa. D’une manière générale, la synergie doit être considérée
comme la caractéristique d’un couple antibiotique-bactérie. Sa
démonstration dans un cas n’est pas forcément extrapolable à
d’autres. On peut cependant retenir qu’elle justifie souvent le
recours aux aminosides (en l’absence de résistance à haut niveau). La
recherche d’associations synergiques est plus particulièrement justi-
fiée pour le traitement d’infections sévères dues à des bactéries mal
tuées par les antibiotiques, comme les entérocoques ou les bacilles
pyocyaniques. Elle se justifie alors surtout en début de traitement
lorsque la bactéricidie la plus marquée doit être recherchée. Ailleurs,
dans bien des cas, la synergie ne peut s’exprimer (sa recherche est
alors inutile), en raison de la puissance et de la rapidité de la bactéri-
cidie observée en monothérapie, comme dans le traitement des
infections à E. coli ou à pneumocoque.
MODALITÉS DES ASSOCIATIONS D’ANTIBIOTIQUES
Si l’association est justifiée, du fait de la gravité du patient, de
l’incertitude diagnostique, ou parce qu’une souche « à problème » a
été identifiée, ses modalités doivent être précisées, pour un bénéfice
optimal.
Il faut recourir autant que possible à des associations déjà vali-
dées par la littérature et l’expérience.
L’association doit être prescrite d’emblée, dès le début du traite-
ment, et pas en « rattrapage » : c’est à ce moment que l’inoculum est
le plus important, que la bactéricidie doit être la plus forte, que le
risque de sélection d’une sous-population résistante est le plus
grand, que les défenses de l’organisme sont dépassées; elle peut en
revanche dans bien des cas être interrompue rapidement, après deux
à cinq jours, sauf cas particuliers.
Elle n’offre pas de sécurité par elle-même, si bien que les anti-
biotiques associés doivent être prescrits selon des modalités aptes à
en assurer l’efficacité : il en est ainsi par exemple pour les amino-
sides, qui doivent être administrés à des posologies et selon des
modalités qui garantissent des concentrations élevées au pic.
Lorsque les antibiotiques sont administrés de manière intermit-
tente, ce qui est le plus fréquent, il faut veiller à ce que le
fractionnement de la posologie assure à intervalles réguliers la diffu-
sion au site de l’infection des deux antibiotiques en même temps. Le
non-respect de cette contrainte peut être une cause d’échec de
l’association.
En pratique, l’utilisation des associations paraît souvent exces-
sive, et manifestement plus anxiolytique pour le médecin que
réellement utile au malade! Une monothérapie bien choisie est
suffisante :
• lorsque son spectre couvre correctement les principales hypothèses
diagnostiques microbiologiques;
• lorsque la souche à traiter est « très sensible » à un antibiotique
diffusant parfaitement au site de l’infection et utilisé à des posolo-
gies adaptées;
• lorsque le risque d’émergence de résistance en cours de traitement
apparaît faible, du fait de l’espèce bactérienne en cause et de l’anti-
biotique utilisé.
C’est lorsque ces situations ne sont pas réunies, et particulière-
ment en début de traitement, que le recours aux associations
apparaît raisonnable, dans la majorité des cas pour une période
brève. Seules certaines infections (à entérocoques, à P. æruginosa,
endocardites, infections prothétiques sévères, infections osseuses ou
cérébrales, etc.) relèvent de bithérapies souvent prolongées.
RECONSIDÉRATION SECONDAIRE DU TRAITEMENT
La reconsidération secondaire du traitement doit être systéma-
tique après deux à trois jours de traitement, et constitue une base
importante du bon usage des antibiotiques en réanimation. Elle vise
1007
à assurer le bien fondé du traitement lui-même, du choix du (ou des)
antibiotique(s), des posologies et modalités d’administration.
DIAGNOSTIC MICROBIOLOGIQUE
Le diagnostic microbiologique n’est souvent disponible que
secondairement. C’est donc à ce moment que l’on peut décider soit
d’interrompre un traitement considéré comme inutile, soit de
l’aménager puisque d’empirique il peut devenir orienté sur des bases
microbiologiques. Chacune des questions envisagées auparavant
doit donc être reconsidérée.
CHOIX DES ANTIBIOTIQUES
Il est possible de remettre en cause le choix des antibiotiques.
L’idée autrefois classique qu’on ne touche pas à un traitement qui
marche est largement battue en brèche par la nécessaire prise en
compte de préoccupations écologiques ou économiques. Dès lors
que l’infection est documentée, le traitement le meilleur est à la fois
le plus actif, le mieux toléré et le moins cher. La préoccupation du
coût ne doit pas occulter les deux premières. Il ne faut pas virer à
l’excès qui consisterait à ne pas maintenir un traitement optimal en
termes d’activité antibactérienne intrinsèque : l’activité de la céfo-
taxime sur une souche sensible d’E. coli est 100 fois plus marquée
que celle de l’amoxicilline! Devant une infection documentée à
germe « relativement » sensible, des antibiotiques particulièrement
actifs sur des souches hospitalières multirésistantes (imipénème,
amikacine, ciprofloxacine) doivent cependant être épargnés pour
l’avenir d’un malade gravement atteint dont on ne connaît pas
encore la durée de séjour en milieu hospitalier. D’autres peuvent être
préservés pour un traitement de relais par voie orale (toutes les FQ).
Au-delà des préoccupations d’ordre individuel pour le malade
peuvent entrer en ligne de compte des préoccupations collectives,
visant à la protection de l’écosystème hospitalier et au souci de faire
varier dans une même unité les traitements reçus par les malades.
MAINTIEN D’UNE ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES
Le maintien d’une association d’antibiotique est très souvent
injustifié, pour les raisons exposées ci-dessus. Dans la majorité des
situations cette reconsidération du traitement initial peut aboutir au
retour à la monothérapie. Seuls de rares cas justifient qu’une bithé-
rapie soit poursuivie de cinq à sept jours, pour le traitement par
exemple d’infections sévères à P. æruginosa, ou de manière plus
prolongée pour une infection à entérocoque, ou à un moindre degré
à staphylocoque. En outre, les traitements en association par les
aminosides ne doivent le plus souvent pas être prolongés pour des
raisons de tolérance, ceux par les FQ pour des raisons écologiques.
DURÉE DU TRAITEMENT
La durée du traitement doit être discutée a priori, lors de la mise
en route du traitement ou de sa reconsidération au 2e-3e jour. Elle
doit à nouveau faire l’objet d’une discussion vers le 7e-8e jour. En
effet, à cette date, bien des traitements peuvent être interrompus, ou
tout au moins voir leur date d’arrêt fixée en fonction de l’évolution.
Le recul est en effet suffisant pour en apprécier l’efficacité et avoir
rassemblé toutes les données bactériologiques disponibles.
La durée des traitements est cependant très mal évaluée en
infectiologie de réanimation, où l’habitude, probablement excessive,
est souvent de poursuivre les traitements pour une quinzaine de
jours. La quantité d’antibiotiques reçus et la durée de l’antibiothé-
rapie sont pourtant significativement associées dans un certain
nombre d’études à des infections nosocomiales secondaires par des
bactéries multirésistantes, ou à une plus grande prévalence de résis-
tance à telle ou telle classe d’antibiotiques. C’est tout l’intérêt des
situations dans lesquelles a été démontré (pneumopathies acquises
sous ventilation) le bénéfice, dans la majorité des cas, de traitements
raccourcis.
Pour certains malades, la réflexion sur la durée du traitement
peut s’accompagner d’une réflexion sur l’opportunité d’un relais par
voie orale. À ce titre les FQ ont un avantage considérable par rapport
aux autres classes d’antibiotiques. Elles peuvent ainsi relayer un trai-
tement initial par des bêtalactamines.
ÉCHEC D’UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE
Il est délicat de schématiser l’attitude à avoir lorsque cet échec
est envisagé. La réflexion peut cependant être menée selon le
canevas suivant, dès lors que la fièvre persiste ou que des signes de
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sepsis grave demeurent ou apparaissent. Elle doit s’accompagner
d’un contrôle des données microbiologiques (au site de l’infection,
par des hémocultures, etc.).
EXISTE-T-IL DES RAISONS « CLINIQUES » À L’ÉCHEC?
Ce sont les causes d’échec qui ne remettent pas en cause le
choix et les modalités de l’antibiothérapie. Il peut s’agir d’un foyer
chirurgical occulte (abcès, rétention purulente, etc.), de la persis-
tance de l’infection sur un corps étranger, de l’existence d’un foyer
de thrombophlébite septique continuant à décharger malgré traite-
ment, d’une endocardite méconnue, etc. L’enquête à mener fait
souvent appel à l’imagerie diagnostique. Il peut s’agir d’une
deuxième infection méconnue au départ.
ÉCHEC ATTESTÉ
En cas d’échec attesté, c’est alors l’antibiothérapie qui doit être
analysée de manière critique et systématique.
CHOIX INAPPROPRIÉ
Il peut s’agir d’une erreur de choix pour des raisons de spectre
d’activité (souche responsable résistante), ou pour des raisons de
diffusion du fait de l’obtention de concentrations insuffisantes au
site de l’infection.
POSOLOGIES ET/OU MODALITÉS
D’ADMINISTRATION INAPPROPRIÉES
Des posologies insuffisantes d’antibiotique, eu égard à la gravité
de l’infection, à sa localisation, ou aux caractéristiques du malade
peuvent expliquer l’échec. Des concentrations insuffisantes d’anti-
biotique au site de l’infection peuvent être observées, malgré des
posologies adéquates. Les grandes variations de volume de distribu-
tion observées chez des malades de réanimation peuvent en être la
cause. Ceci étant connu, les concentrations d’antibiotiques facile-
ment dosables peuvent être mesurées, et les posologies adaptées
(aminosides, glycopeptides). Pour les autres antibiotiques à large
marge de sécurité les posologies peuvent être augmentées. Les moda-
lités d’administration doivent parfois être revues pour assurer au site
de l’infection des concentrations d’antibiotiques en accord avec leur
pharmacodynamie (concentrations élevées au pic pour aminosides
et FQ, supérieures à la CMI de manière prolongée pour bêtalacta-
mines et glycopeptides).
BACTÉRICIDIE INSUFFISANTE
Ce peut être du fait du choix du traitement, du non-recours à
une association synergique comme dans le cas d’une infection à
entérocoque, du fait des conditions locales (inoculum élevé, pus,
acidose, anaérobiose, débris tissulaires, vascularisation insuffisante,
etc.), ou d’une interférence médicamenteuse. L’antagonisme est rare,
mais cependant possible entre un antibiotique bactéricide et un anti-
biotique bactériostatique. La tolérance bactérienne aux antibiotiques
est définie in vitro comme un déficit de bactéricidie, avec un écart
anormal entre CMI et CMB. La démonstration de sa réalité en
clinique est exceptionnelle.
ÉMERGENCE DE RÉSISTANCE OU SURINFECTION
Sa probabilité est élevée dans certaines infections bactériennes
de réanimation, comme les pneumopathies sous ventilation méca-
nique ou les péritonites tertiaires. Elle doit être recherchée par des
prélèvements microbiologiques de contrôle. Il peut s’agir de la sélec-
tion sous traitement d’une sous-population résistante au sein de la
population bactérienne de départ. Il peut s’agir d’une véritable surin-
fection par une autre espèce bactérienne. Dans les deux cas il faut
supposer que ces bactéries sont résistantes, ou au moins peu sensi-
bles, à l’antibiothérapie initiale. Des réajustements de traitement
sont alors nécessaires.
La surinfection fongique, occulte ou apparente, doit être
évoquée. L’antibiothérapie prolongée et la colonisation préalable à
Candida sont des facteurs de risque connu. Le diagnostic de l’infec-
tion profonde est parfois difficile, si bien que certains patients
doivent être traités sur une base empirique.
CHOIX D’UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE DE DEUXIÈME LIGNE
Il doit alors faire appel à des antibiotiques qui ne soient pas
touchés par les mécanismes de résistance en cause dans l’échec de
l’antibiothérapie initiale. Cela oblige souvent à changer de classe
Affections et leurs traitements
thérapeutique, ou au moins de sous-classe d’antibiotiques. Les résis-
tances aux pénicillines peuvent avoir épargné d’autres
bêtalactamines (céphalosporines de troisième génération, imipé-
nème). Il n’est pas recommandé de substituer une association
pénicilline-inhibiteur de bêtalactamases à une autre, le différentiel
d’activité étant souvent minime. Les résistances aux céphalosporines
sont le plus souvent associées à une résistance à l’ensemble des bêta-
lactamines, à l’exception de l’imipénème. Les résistances croisées au
sein d’une même classe, comme chez les FQ (péfloxacine, ofloxa-
cine), doivent inciter à la prudence, et faire recourir à des posologies
élevées de l’antibiotique de recours (ciprofloxacine). Certains méca-
nismes de résistance, comme l’imperméabilité, peuvent rendre
compte de résistances associées dans des classes thérapeutiques
différentes.
AUTRES CAUSES DE PERSISTANCE DE FIÈVRE
Il peut s’agir :
• d’une fièvre médicamenteuse, surtout si existent des signes allergi-
ques, qui peuvent cependant manquer. La fièvre est souvent bien
tolérée, peut s’accompagner d’une hyperéosinophilie, ou d’autres
manifestations immunoallergiques (peau, rein);
• d’une fièvre liée à la maladie sous-jacente (néoplasie par exemple);
• d’une fièvre « inflammatoire » telle qu’observée dans des états
« cytokiniques » des malades de réanimation.
POLITIQUES ANTIBIOTIQUES EN RÉANIMATION
De 60 à 70 % des malades de réanimation reçoivent des antibio-
tiques. La prévalence de la résistance aux antibiotiques en
réanimation est élevée. La maîtrise des résistances bactériennes passe
par deux étapes indispensables :
• la prévention de la transmission croisée par l’application de strictes
mesures d’hygiène;
• la mise en place de politiques de maîtrise de l’antibiothérapie [1].
EXPÉRIENCES DE POLITIQUES DE MAÎTRISE
DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE
Elles ne sont pas particulières à la réanimation. Des politiques
de restriction antibiotique et des politiques de simple éducation ont
souvent été opposées. Elles sont pourtant probablement
complémentaires.
La restriction passe par des mesures appliquées en collaboration
avec les pharmaciens. Elle peut reposer sur une mise à disposition
limitée de certains antibiotiques, du fait d’un « formulaire » restrictif
ou de modalités particulières de contrôle de l’accès à certains
produits. La philosophie est donc celle de la coexistence de produits
de premier choix et de produits de réserve. Le risque est ici de nuire à
la prise en charge de certains malades dans le cadre de l’urgence, et
pour des infections sévères. Certaines études ont cependant montré
qu’un accès restreint à certains antibiotiques, ou qu’une politique
d’autorisation préalable nécessaire, ne modifiait ni le devenir des
malades ni le temps nécessaire à la mise en route d’un traitement
approprié. Des mesures très strictes de régulation de l’accès à certains
traitements conduisent les prescripteurs à se reporter vers d’autres
produits, avec des effets secondaires en termes de promotion de la
résistance à ces mêmes produits.
Des propositions de rotation antibiotique ont également été
proposées (cycling). L’effet en est difficile à apprécier. Les résultats
favorables observés dans certaines expériences sont d’interprétation
délicate, car entachés de biais liés à l’existence, puis au contrôle
éventuel de phénomènes épidémiques contemporains de la mise en
place des mesures concernant l’antibiothérapie.
L’éducation des prescripteurs est sûrement fondamentale. La
mise à leur disposition, en temps réel, de l’ensemble des informa-
tions diagnostiques et épidémiologiques, de même que des éléments
concernant l’activité ou la tolérance des médicaments ainsi que
l’état du malade (biologie rénale, hépatique, allergies, etc.) est
apparue, dans des systèmes informatiques hospitaliers performants,
susceptible de contribuer à une large maîtrise de l’antibiothérapie, y
compris en réanimation.
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Antibiotiques
EN PRATIQUE : QUE RECOMMANDER?
Le risque le plus important est celui de la fuite en avant et de la
spirale infernale des résistances et de l’inflation antibiotique, jusqu’à
l’impasse thérapeutique et l’échec.
Des règles simples doivent permettre dans les services de réani-
mation de contribuer à une meilleure gestion de l’antibiothérapie au
quotidien et de s’inscrire dans le développement de la qualité des
soins.
On peut ainsi citer :
• l’élaboration de protocoles écrits de prise en charge et de traite-
ment des infections communautaires les plus fréquentes;
• l’élaboration d’un « guide antibiotique » à usage local de l’unité,
car tenant compte des spécificités de recrutement et de l’épidémio-
logie locale propre aux malades pris en charge : ce guide doit
indiquer dans ses grandes lignes la place des produits disponibles, en
distinguant ceux de première ligne et ceux de recours;
• la sensibilisation et la formation régulière des plus jeunes
prescripteurs;
• la prescription systématique sous la responsabilité d’un senior;
• la reconsidération systématique des traitements au 2e-3e jour, puis
au 8e jour;
• le développement des pratiques d’audit, dans le cadre de la mise en
place de l’évaluation des pratiques professionnelles (EPP);
• la tenue régulière de « staffs de microbiologie clinique » avec les
microbiologistes permettant de discuter des résultats de laboratoire
et des traitements, de suivre les évolutions épidémiologiques;
• la collaboration avec les pharmaciens, permettant de suivre
l’évolution des consommations antibiotiques et de les corréler aux
données épidémiologiques microbiologiques.
Des systèmes d’information performants devraient permettre la
mise en place effective de la prescription nominative individuelle
1009
prescrite par la loi, de même que le croisement régulier des informa-
tions venant des unités cliniques, du laboratoire de microbiologie et
de la pharmacie.
Les propositions précédentes peuvent en fait être déclinées et
modulées de manière variable et adaptée à la situation locale. Ce qui
est à faire pour la réanimation n’est que la déclinaison de ce qui est à
faire à l’hôpital et que résume la proposition n° 58 des 100 recom-
mandations pour la surveillance et la prévention des infections
nosocomiales (Comité technique des infections nosocomiales, 1999) :
« Trois grands types d’actions, généralement combinés, sont
préconisés : actions de formation et information, dispensation enca-
drée des antibiotiques, audit des pratiques de prescription dans le
but de les comparer avec les référentiels. Un dispositif de veille phar-
maco-épidémiologique est indispensable à l’initiation et au suivi de
ces actions; il est facilité par la mise en réseau des services de soins,
de la pharmacie et du laboratoire de microbiologie ».
RÉFÉRENCES
[1] Andremont A, Brun-Buisson C, Mc Gowan Jr JE. Antibiotic therapy and
control of antimicrobial resistance in hospitals. Elsevier, 1999.
[2] Bergogne-Berezin E, Dellamonica P. Antibiothérapie en pratique clinique.
2e éd, Paris, Masson, 1999.
[3] Bergogne-Berezin E, Brogard JM. Bases biologiques de l’antibiothérapie. Paris,
Masson, 1999.
[4] Bryskier A. Antibiotiques, Agents antibactériens et antifongiques., Paris,
Ellipses1999.
[5] Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters : rationale for
antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis, 1998, 26 : 1-12.
[6] Drusano GL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials.
Clin Infect Dis, 2007, 45, suppl 1 : S89-S95.
[7] Gilbert DN, Eliopoulos GM, Moellering RC, Sande MA. The Sanford guide to
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