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Corticothérapie et fonction surrénalienne

J. Bertherat

L’utilisation en thérapeutique de traitement par glucocorticoïdes exogènes à dose supraphysiologique est

fréquente dans des affections de natures diverses. Les bénéfices de ces traitements, comme leurs effets
indésirables, reflètent la grande diversité et l’ubiquité des actions du cortisol. Les glucocorticoïdes de
synthèse inhibent l’axe corticotrope par rétrocontrôle négatif sur le système hypothalamohypophysaire.
Ceci conduit à une baisse des taux d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) plasmatiques pouvant
conduire à une insuffisance corticotrope (ou insuffisance surrénale secondaire), dont la survenue est en
général difficile à prédire à l’arrêt d’une corticothérapie. Environ la moitié des patients traités par
corticothérapie prolongée présentent une inhibition de l’axe corticotrope à l’arrêt du traitement,
réversible à court ou moyen terme dans la majorité des cas. La posologie et la durée du traitement jouent
un rôle dans la survenue du déficit corticotrope, mais des facteurs individuels actuellement mal connus
sont aussi des éléments déterminants. Pour ces raisons, il est souhaitable lors de la décroissance d’un
traitement prolongé par corticoïdes d’introduire une substitution par hydrocortisone lorsque la posologie
atteinte est équivalente à 5 mg/j de prednisone. Le retour à une fonction surrénalienne normale est
ensuite contrôlé par un test de stimulation par Synacthène ® immédiat avant d’interrompre la
substitution.
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Mots clés : Glucocorticoïdes ; Corticothérapie ; Cortisol ; ACTH ; Insuffisance surrénalienne ;

Test au Synacthène®

Plan d’une corticothérapie, mais des facteurs individuels actuelle-

¶ Introduction
¶ Actions multiples des glucocorticoïdes
¶ Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe corticotrope
¶ Corticothérapie et inhibition de l’axe corticotrope
¶ Évaluation clinique et biologique de la fonction surrénalienne
à l’arrêt d’une corticothérapie
¶ Conduite à tenir pratique lors du sevrage d’une corticothérapie
¶ Conclusion
■ Introduction
Les glucocorticoïdes de synthèse exercent à des doses phar-
macologiques une action anti-inflammatoire et immunosup-
pressive utilisée dans le traitement d’un grand nombre de
pathologies. Une dose supraphysiologique est alors nécessaire, et
l’efficacité de ce traitement a souvent un coût non négligeable
lié à ses nombreux effets indésirables. Les glucocorticoïdes
exercent des effets multiples sur les métabolismes glucidiques,
protidiques et lipidiques, ainsi que sur l’équilibre hydroélectro-
lytique. De plus, les traitements par dose supraphysiologique de
glucocorticoïdes exercent une action inhibitrice sur le fonction-
nement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, ou axe
corticotrope, qu’il faut savoir prendre en compte lors de leur
prescription. La posologie et la durée du traitement jouent un
rôle certain dans le retentissement hypothalamohypophysaire
ment mal identifiés sont aussi déterminants. Il est difficile de
1 fixer une posologie seuil ou une durée de traitement minimale
pour l’apparition d’effets indésirables de ces traitements.
1
2
2
■ Actions multiples
3 des glucocorticoïdes
5
Les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs,
l’action métabolique et l’inhibition de l’axe corticotrope des
6
stéroïdes surrénaliens sont médiés par le récepteur du cortisol [1].
Les effets sur le métabolisme hydrosodé sont médiés par le
récepteur minéralocorticoïde. Il est donc possible de différencier
les effets des stéroïdes passant par l’activation du récepteur du
cortisol de ceux médiés par le récepteur minéralocorticoïde. En
revanche, il est actuellement impossible de dissocier les effets
indésirables métaboliques ou endocriniens des effets thérapeu-
tiques anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs qui tous
passent par le récepteur du cortisol. La structure des deux
récepteurs (Fig. 1) est très proche et différents domaines
protéiques peuvent être individualisés. Le cortisol lie avec une
très bonne affinité le récepteur des minéralocorticoïdes.
Les molécules de synthèse utilisées en thérapeutique ont donc
été modifiées afin d’augmenter l’affinité pour le récepteur du
cortisol et de réduire très nettement l’affinité pour le récepteur
minéralocorticoïde. Par rapport au cortisol, l’action de ces
drogues sur l’équilibre hydroélectrolytique est donc nettement
réduite (Tableau 1).

Endocrinologie-Nutrition 1
10-015-A-20 ¶ Corticothérapie et fonction surrénalienne
GRα Α/Β DBD LBD
MR < 15 % 94 % 57 %
Figure 1. Structure protéique des récepteurs nucléaires des glucocorti-
coïdes et minéralocorticoïdes. La figure illustre les différents domaines du
récepteur au glucocorticoïde (GRa) et l’homologie avec le récepteur des
minéralocorticoïdes (MR) exprimée en pourcentage pour chaque do-
maine du récepteur par rapport à la séquence du récepteur GRa
(d’après [2].). La structure des récepteurs nucléaires peut être décrite en
domaines fonctionnels. Différents domaines fonctionnels sont identifiés :
à l’extrémité aminoterminale le domaine A/B de transactivation, au centre
le domaine de liaison à l’acide désoxyribonucléique (DBD) et à l’extrémité
carboxyterminale le domaine de liaison du ligand (LBD). L’extrémité
aminoterminale est la région la plus variable en termes de longueur et de
séquence entre les différents récepteurs nucléaires.
Tableau 1.
Bioactivité des glucocorticoïdes de synthèse par rapport à celle du cortisol
(d’après Kovacs et Orth [3]).
Glucocorticoïde Action anti- Suppression Rétention
inflammatoire de l’axe hydrosodée
corticotrope
Cortisol 1 1 1
Prednisone 3 4 0,75
Méthylprednisone 6,2 4 0,50
Dexaméthasone 26 17 0 surrénale d’origine centrale ou déficit corticotrope.
Triamcinolone 5 4 0
Fludrocortisone 12 12 125
■ Axe hypothalamo-hypophyso-
surrénalien ou axe corticotrope
La sécrétion de cortisol par la corticosurrénale est contrôlée
par l’hormone hypophysaire adrenocorticotrophic hormone
(ACTH) [4]. L’ACTH est un peptide de 39 aminoacides sécrété
par la cellule corticotrope qui stimule aussi la sécrétion des
androgènes surrénaliens (principalement la déhydroépian-
drostérone [DHEA]). En administration aiguë, l’ACTH joue aussi
un rôle dans le contrôle positif de l’aldostérone. L’activité
biologique de l’ACTH est contenue dans ses 18 premiers acides
aminés. Le récepteur de l’ACTH est exprimé dans le cortex
surrénalien et fait partie de la famille des récepteurs à sept
domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Le
second messager acide monophosphorique cyclique (AMPc) est
stimulé par l’activation de ce récepteur.
L’ACTH régule en aigu la sécrétion et la synthèse des stéroï-
des surrénaliens. En chronique, l’ACTH a aussi une action de
stimulation sur la trophicité des couches fasciculée et réticulée
du cortex surrénalien. L’hypersécrétion chronique d’ACTH
entraîne une hyperplasie surrénalienne et une hypersécrétion de
cortisol (par exemple dans la maladie de Cushing). À l’inverse,
le déficit en ACTH s’accompagne d’une atrophie surrénalienne,
conduisant à l’insuffisance en glucocorticoïde. L’action de
l’ACTH est donc indispensable pour la synthèse des glucocorti-
coïdes et le maintien de la trophicité du cortex surrénalien. Une
baisse chronique d’ACTH entraîne un déficit en cortisol et aussi
en androgènes surrénaliens (DHEA). La sécrétion d’aldostérone
est en revanche peu touchée. Ceci entraîne donc une différence
importante dans les types de stéroïdes déficitaires dans l’insuf-
fisance surrénale : les glucocorticoïdes (cortisol) et androgènes
(DHEA) dans le déficit corticotrope et les trois types de stéroïdes
(c’est-à-dire aussi les minéralocorticoïdes [aldostérone]) dans
l’insuffisance surrénale primaire.
L’ACTH est régulée par de multiples hormones ; le contrôle
central de la synthèse et de la sécrétion d’ACTH s’exerce
2 Endocrinologie-Nutrition
Hypothalamus
- CRH
Vasopressine
-
- Glucocorticoïde
Hypophyse exogène
- ACTH ACTH
+
Surrénale
Cortisol Cortisol
Androgènes Androgènes
Figure 2. Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe cortico-
trope. À gauche, la physiologie de l’axe corticotrope ; à droite, mécanisme
de son inhibition par la corticothérapie. En physiologie, la corticotropine-
relasing hormone (CRH) et la vasopressine hypothalamiques stimulent la
sécrétion hypohysaire d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) qui à son
tour stimule la synthèse et la sécrétion de cortisol et d’androgènes
surrénaliens. Le cortisol exerce un rétrocontrôle négatif hypothalamique
et hypophysaire. Lors de la corticothérapie, l’excès de glucocorticoïde
inhibe l’axe corticotrope au niveau hypothalamique et hypophysaire.
L’ACTH baissant, la corticosurrénale ne produit plus de cortisol, puis
s’atrophie. À l’arrêt de la corticothérapie, il y a une certaine inertie de l’axe,
la CRH ne stimulant plus l’ACTH, et peut alors s’observer une insuffisance
principalement par les peptides hypothalamiques corticotropine-
relasing hormone (CRH) et arginine vasopressine (AVP) (Fig. 2).
La CRH comme l’AVP stimulent la sécrétion d’ACTH. La CRH
exerce probablement le rôle essentiel dans ce contrôle. Le
cortisol inhibe à la fois la CRH et l’AVP, constituant ainsi une
boucle de rétrocontrôle négative de l’axe corticotrope. Le déficit
en cortisol conduit à la stimulation de l’AVP, ce qui participe à
la rétention hydrique et à l’hyponatrémie observées dans les
déficits isolés en glucocorticoïdes (dans le cadre de l’insuffisance
surrénalienne). Plusieurs cytokines (comme le leukemia inhibitory
factor [LIF]) stimulent l’ACTH dans le cadre d’une interaction
étroite entre l’axe corticotrope et le système immunitaire [5].
Enfin, le cortisol exerce aussi une action de rétrocontrôle négatif
sur l’ACTH et inhibe donc l’axe corticotrope au niveau tant
hypophysaire qu’hypothalamique.
L’axe corticotrope présente un rythme nycthéméral, contrôlé
essentiellement au niveau central, c’est-à-dire principalement
par la CRH. La sécrétion de cortisol est maximale le matin vers
8 h, et minimale entre 24 h et 4 h du matin. L’effet freinateur
des glucocorticoïdes exogènes sur l’axe corticotrope est maximal
lorsqu’ils agissent le matin alors que l’axe est à son maximum
d’activité. L’administration de glucocorticoïdes par voie orale en
début ou milieu de nuit a donc l’effet inhibiteur le plus fort. Les
stress de toute origine (traumatisme sévère, hypoglycémie,
fièvre, etc.) stimulent aussi l’axe corticotrope.
■ Corticothérapie et inhibition
de l’axe corticotrope
L’inhibition de l’axe corticotrope induite par les glucocorti-
coïdes est liée à leur action de rétrocontrôle négatif tant
hypophysaire qu’hypothalamique (Fig. 2). Les glucocorticoïdes
inhibent la synthèse de CRH hypothalamique, en particulier par
une réduction de son acide ribonucléique messager. Ils inhibent
aussi la libération de CRH hypothalamique dans le système
porte hypothalamohypophysaire. Dans l’hypophyse, les gluco-
corticoïdes inhibent la synthèse et la sécrétion d’ACTH par la

cellule corticotrope. L’expression du gène du précurseur pepti-
dique de l’ACTH (la pro-opio-mélanocortine) est inhibée par le
cortisol.
L’effet inhibiteur des glucocorticoïdes sur la sécrétion d’ACTH
est rapide. Ainsi, l’administration intraveineuse d’hydrocorti-
sone entraîne chez les patients ayant une maladie d’Addison
une baisse de l’ACTH plasmatique en moins de 15 minutes. La
baisse de la sécrétion d’ACTH a pour conséquence une baisse de
la sécrétion des stéroïdes surrénaliens qu’elle contrôle, en
particulier celle du cortisol. Cet effet est utilisé lors des tests de
freinage à la dexaméthasone pour explorer les syndromes de
Cushing. Lorsque l’administration de glucocorticoïde exogène
est de courte durée (en règle inférieur à 5 jours), la récupération
de l’axe corticotrope est très rapide, voire immédiate. En
revanche, lorsque l’administration est prolongée, une inhibition
durable de l’axe corticotrope peut survenir. Cette dernière peut
alors entraîner une atrophie surrénalienne secondaire à la baisse
de l’ACTH, responsable d’une insuffisance surrénalienne
secondaire (ou insuffisance surrénalienne haute, ou insuffisance
corticotrope).
Il existe une grande variabilité interindividuelle de la persis-
tance de cette inhibition de l’axe corticotrope à l’arrêt d’une
corticothérapie. La sensibilité individuelle aux glucocorticoïdes
pourrait peut-être expliquer une partie de cette variabilité, mais
celle-ci reste mal comprise [6]. Pour cette raison, il est impossible
de prédire avec certitude l’évolution de la fonction surréna-
lienne d’un sujet à l’arrêt du traitement. La posologie et la durée
du traitement jouent aussi un rôle important dans cette
inhibition. Une durée de traitement de 5 jours, à la posologie
quotidienne de 40 mg/m2 d’équivalent prednisone, est suffi-
sante pour bloquer chez certains patients l’axe corticotrope de
façon durable. Un traitement prolongé dans le temps par des
doses plus faibles (10 mg/j d’équivalent prednisone) peut aussi
entraîner une insuffisance surrénalienne. Différentes études ont
essayé d’établir la prévalence de l’insuffisance corticotrope après
corticothérapie et ses facteurs prédictifs. Des études portant sur
des durées variables de traitement de 5 jours à 15 ans et des
posologies quotidiennes de 5 à 30 mg d’équivalent prednisone
retrouvent dans l’ensemble une insuffisance corticotrope dans la
moitié des cas [7-10]. Dans ces études, la corrélation entre la
durée ou la posologie du traitement et la survenue d’une
insuffisance corticotrope est partielle.
L’affinité du glucocorticoïde synthétique pour le récepteur
glucocorticoïde est corrélée avec l’effet inhibiteur sur l’axe
corticotrope [3]. Cette corrélation positive établie entre une
mesure effectuée in vitro et une inhibition observée in vivo est
cependant modifiée par la biodisponibilité du glucocorticoïde.
Ainsi, l’affinité de la dexaméthasone pour le récepteur glucocor-
ticoïde est sept fois plus forte que celle du cortisol, mais son
effet inhibiteur in vivo sur l’axe corticotrope est 15 à 30 fois
plus fort que celui du cortisol. La biodisponibilité du glucocor-
ticoïde est donc un élément important. La plupart des stéroïdes
sont absorbés rapidement après administration orale. L’absorp-
tion peut cependant varier suivant les patients. L’étude systé-
matique des profils phamacocinétiques de méthylprednisone ou
prednisone après administration intraveineuse et orale objective
une cinétique inhabituelle dans 20 % des cas. Dans le même
sens, une corrélation inverse entre l’âge et la clairance de la
prednisone a été établie. En conséquence, à posologie identique,
l’effet suppresseur des glucocorticoïdes sur l’axe corticotrope
serait plus net chez les sujets âgés. Certains médicaments
peuvent modifier le métabolisme des glucocorticoïdes. Les
inducteurs enzymatiques (barbituriques, rifampicine, phény-
toïne, Op’DDD, etc.) augmentent le catabolisme du cortisol. Les
estrogènes, notamment dans le cadre de la contraception orale,
augmentent la protéine porteuse (transcortine).
Une injection intra-articulaire unique d’un glucocorticoïde
retard présente une diffusion systémique suffisante pour pouvoir
entraîner une suppression durable de l’axe corticotrope. De
façon similaire, les applications cutanées de glucocorticoïdes
peuvent avoir des effets généraux [11]. Il est souvent moins
connu que les corticoïdes inhalés peuvent inhiber l’axe cortico-
trope [12, 13]. Cette inhibition est en général partielle et peu
fréquente, mais peut survenir pour une posologie quotidienne
Endocrinologie-Nutrition
Corticothérapie et fonction surrénalienne ¶ 10-015-A-20
de glucocorticoïde inhalé supérieure à 800 µg chez l’adulte et
400 µg chez l’enfant [14]. Une étude rétrospective réalisée en
Grande-Bretagne auprès des endocrinologues pédiatres et
d’adultes rapporte 33 cas d’insuffisance corticotrope aiguë liée à
la prise de corticoïdes inhalés, principalement chez l’enfant et
avec la fluticasone [15, 16].
Une interaction médicamenteuse chez les patients séropositifs
pour le virus de l’immunodéficience humaine peut être à
l’origine d’un syndrome de Cushing iatrogène, suivi à l’arrêt du
traitement d’un déficit corticotrope [17-21]. Elle survient lors de
l’association d’un inhibiteur de protéase, le ritonavir, et de
corticoïdes inhalés de type fluticasone chez des patients enfants
ou adultes asthmatiques. Le ritonavir est un inhibiteur du
cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) nécessaire pour la dégradation
du fluticasone au niveau hépatique.
L’horaire d’administration du glucocorticoïde peut influencer
la survenue d’une insuffisance surrénalienne. L’administration
d’une dose unique le matin est moins suppressive sur la
fonction corticotrope que la même dose administrée le soir.
Pour cette raison, un traitement à dose alternée administré un
jour sur deux serait moins suppresseur. Dans la même optique,
la substitution réalisée en une prise unique le matin lors de
l’arrêt d’une corticothérapie chez un sujet en cours de récupé-
ration d’une fonction subnormale permettrait une meilleure
récupération de la fonction corticotrope.
La profondeur de la suppression de l’axe corticotrope peut
être évaluée par le délai de récupération de la fonction surréna-
lienne après sevrage en glucocorticoïde. Si la proportion de
patients présentant une insuffisance corticotrope plus ou moins
profonde est importante à l’arrêt du traitement (environ 50 %),
elle est bien moindre à distance. La plupart des patients
récupèrent une fonction normale en moins de 2 semaines, voire
souvent dans les 4 jours suivant le sevrage de la corticothérapie.
La récupération est plus rapide après un traitement de courte
durée et plus longue lorsque la posologie quotidienne dépasse
7,5 mg d’équivalent prednisone. Le pourcentage de patients
restant en insuffisance corticotrope plus de 1 an après arrêt de
la corticothérapie est faible (< 5 %), mais aucun paramètre ne
permet une prédiction parfaite du retour à une fonction
surrénalienne normale au moment du sevrage.
■ Évaluation clinique et biologique
de la fonction surrénalienne
à l’arrêt d’une corticothérapie
Lors de l’arrêt d’une corticothérapie il est nécessaire d’envisa-
ger la possibilité d’une insuffisance corticotrope, en particulier
après une corticothérapie supérieure à 20 mg/j d’équivalent
prednisone pendant au moins 3 semaines. Un patient ayant
développé un syndrome de Cushing clinique sous corticothéra-
pie doit particulièrement être considéré comme à risque de
développer un déficit corticotrope à son arrêt.
Lors d’une corticothérapie prolongée, le traitement est en
général réduit progressivement lorsque la pathologie est contrô-
lée ou que le traitement n’apporte plus de bénéfice. La possibi-
lité d’une insuffisance corticotrope doit être envisagée lorsque la
posologie du glucocorticoïde est inférieure à 5 mg/j d’équivalent
prednisone (soit 20 mg de cortisol). Il est rare, en dehors de
situation de stress, que des signes de sous-dosage en glucocorti-
coïde puissent apparaître pour une posologie supérieure. Il faut
noter qu’à côté des signes d’une éventuelle insuffisance cortico-
trope peuvent apparaître des symptômes en rapport avec une
aggravation de la maladie initiale lors de la réduction de la
corticothérapie. Certains patients semblent aussi présenter une
véritable dépendance aux effets psychostimulants des glucocor-
ticoïdes qui rend le sevrage parfois difficile et peut poser un
problème de diagnostic différentiel délicat.
Les manifestations cliniques du déficit corticotrope à l’arrêt
d’une corticothérapie prolongée sont polymorphes, non spéci-
fiques et souvent trompeuses. L’asthénie est une manifestation
3
10-015-A-20 ¶ Corticothérapie et fonction surrénalienne
fréquente et s’intrique souvent avec la maladie de fond impo-
sant la corticothérapie. Des douleurs musculaires ou articulaires,
une anorexie, des symptômes dépressifs peuvent aussi s’obser-
ver. Parfois, l’insuffisance corticotrope peut être évoquée devant
des signes plus marqués pouvant correspondre à un épisode de
décompensation aiguë, en particulier après sevrage complet sans
précaution chez un patient soumis à un stress. Une asthénie
intense avec hypotension artérielle, une anorexie, parfois des
troubles de conscience, une fièvre, une tendance hypoglycémi-
que peuvent alors s’observer. Les troubles ioniques observés
dans cette situation se limitent à l’hyponatrémie alors que la
kaliémie est en règle normale. Il s’agit d’une hyponatrémie de
dilution par sécrétion inappropriée d’AVP se corrigeant très bien
avec le traitement substitutif en glucocorticoïde. La zone
glomérulée étant préservée dans les déficits corticotropes, il n’y
a en effet pas de déficit significatif et chronique en
minéralocorticoïdes.
L’exploration hormonale de l’axe corticotrope à l’arrêt d’une
corticothérapie prolongée peut reposer sur des dosages de base
mais surtout des tests dynamiques [22] . Il est important de
réaliser ces explorations dans les conditions adéquates pour
éviter toute interférence avec l’apport de corticoïdes exogène.
En pratique, ces explorations sont à réaliser lorsque le sevrage
en glucocorticoïde est décidé et que le patient est alors substitué
par hydrocortisone. La demi-vie de l’hydrocortisone est brève.
Le traitement substitutif par 15 à 20 mg/j d’hydrocortisone en
une prise le matin n’interfère alors pas avec le dosage du
cortisol plasmatique le matin avant prise du traitement
substitutif.
Le dosage de cortisolurie n’a pratiquement pas d’intérêt dans
cette indication. Réalisé sous traitement substitutif, il est erroné
par l’élimination urinaire de ce dernier. Réalisé lors d’un sevrage
en hydrocortisone, qui par prudence devrait être fait sous
surveillance médicale et donc en hospitalisation, il a de très
mauvaises sensibilité et spécificité. En effet, il existe un
recouvrement important entre les sujets normaux et les patients
atteints d’insuffisance corticotrope pour les valeurs basses de la
normale du cortisol urinaire.
Le dosage de cortisolémie de base à 8 heures le matin peut
apporter des informations utiles, mais n’est pas toujours
suffisant pour affirmer ou infirmer l’insuffisance surrénalienne.
Le dosage de la cortisolémie mesurant le cortisol total, il faut
savoir se méfier des pathologies modifiant sa protéine porteuse,
ou transcortine. En effet, seul le cortisol libre, fraction minori-
taire de la cortisolémie, est biologiquement actif. Une élévation
des estrogènes (lors de la grossesse ou sous contraception
estroprogestative) s’accompagne d’une augmentation de la
transcortine et donc de la cortisolémie. Dans ce cas, le dosage
de la cortisolémie peut surestimer la fonction glucocorticoïde et
conduire à méconnaître une insuffisance corticotrope. La
mesure du cortisol salivaire, qui n’est constitué que de la
fraction libre du cortisol, permet alors d’éviter cet écueil. Même
en respectant ces précautions, le dosage de la cortisolémie de
base le matin à 8 heures est cependant rarement suffisant pour
évaluer correctement la fonction corticotrope. À 8 heures, la
cortisolémie est à son niveau maximal, et la fourchette normale
est comprise entre 100 et 200 ng/ml. Un taux supérieur à
210 ng/ml écarte la possibilité d’une insuffisance corticotrope.
Un taux effondré, inférieur à 40 ng/ml, signe à l’inverse une
insuffisance corticotrope chez un sujet sevré en glucocorticoïdes.
Un taux compris entre 40 et 100 ng/ml est très en faveur de ce
diagnostic, mais n’a pas une spécificité suffisante pour l’affirmer.
Par ailleurs, un sujet présentant un déficit corticotrope peut
présenter une cortisolémie à 8 heures du matin dans les limites
de la normale.
Le test de stimulation au Synacthène® immédiat, de réalisa-
tion simple, est certainement l’exploration de première inten-
tion lors du sevrage d’une corticothérapie. Le parallélisme entre
la récupération de l’axe corticotrope et celle de la fonction
corticosurrénale après corticothérapie rend ce test informatif. Le
test au Synacthène® a l’avantage d’une réalisation facile et d’un
4 Endocrinologie-Nutrition
faible coût par rapport aux tests de référence (hypoglycémie
insulinique et métopirone, cf. infra). Il consiste à administrer
une ampoule (250 µg) de tétracosactide (ACTH 1-24) par voie
intramusculaire (ou intraveineuse en cas de contre-indication).
La cortisolémie est mesurée avant l’injection et 1 heure après.
Chez le sujet présentant une fonction surrénalienne normale, la
cortisolémie est supérieure à 210 ng/ml après injection de
tétracosactide. La réponse doit s’interpréter en valeur absolue et
non pas en pourcentage d’augmentation. Cette stimulation est
largement supraphysiologique et la posologie de 250 µg d’ACTH
1-24 entraîne une stimulation maximale de la capacité de
sécrétion de cortisol. Une réponse normale du cortisol au
Synacthène ® immédiat requiert une trophicité correcte du
cortex surrénalien. Un sujet présentant un déficit corticotrope a
une baisse des taux circulants d’ACTH. Cette baisse entraîne en
2 à 3 semaines une atrophie surrénalienne. De plus, l’action de
l’ACTH est requise pour l’expression de son propre récepteur.
On peut donc penser qu’une baisse d’ACTH chronique entraîne
une diminution de l’expression du récepteur de l’ACTH par
lequel agit le Synacthène®. Une surrénale atrophique n’est alors
pas capable de répondre suffisamment au Synacthène® immé-
diat, justifiant l’intérêt de ce test lors du sevrage d’une cortico-
thérapie. Si ce test est certainement à réaliser en première
intention pour l’exploration de la fonction surrénalienne lors
du sevrage d’une corticothérapie prolongée, il a cependant des
limites [23-27]. En effet, la sensibilité du test au Synacthène®
immédiat n’est pas de 100 % dans les déficits corticotropes. En
particulier, chez les patients présentant un déficit partiel une
réponse normale peut être observée. Environ 5 % à 10 % des
déficits corticotropes risquent d’être méconnus si certaines
précautions ne sont pas prises dans l’interprétation du test.
Ainsi, il est aussi important de bien analyser la cortisolémie à
8 heures prélevée sur la base du test. Si cette dernière est
inférieure à 100 ng/ml et que le pic de réponse au Synacthène®
immédiat est à la limite de la normale, il faut savoir évoquer la
possibilité d’un déficit partiel ou récent et poursuivre les
explorations. Certains auteurs ont pour cette raison proposé de
réaliser un test au Synacthène® à faible dose (de 1 à 5 µg). Le
recours à une dose plus faible limiterait l’effet supraphysiologi-
que du test classique réalisé avec une injection de 250 µg et
aurait une meilleure sensibilité. La limite en pratique à la
diffusion de ce test à faible dose est de deux ordres :
• pratique (réaliser une dilution au 1/250 du Synacthène®
immédiat sans perte de principe actif ;
• prendre le risque d’une perte de spécificité importante dans
la pratique quotidienne ; en dehors de la situation particulière
du déficit corticotrope partiel, le test au Synacthène® immé-
diat à 250 µg a une sensibilité tout à fait suffisante pour
explorer la grande majorité des patients lors du sevrage d’une
corticothérapie.
Dans les situations où l’interprétation des explorations laisse
un doute sur un possible déficit corticotrope, deux tests de
stimulation globale de l’axe corticotrope peuvent être réalisés :
l’hypoglycémie insulinique et le test à la métopirone [22, 28]. Ces
explorations sont habituellement considérées comme les
épreuves de référence pour les déficits corticotropes. Leurs effets
indésirables et la surveillance médicale qu’elles imposent
limitent leur utilisation à des situations particulières. L’hypo-
glycémie insulinique consiste à administrer par voie intravei-
neuse 0,1 UI/kg d’insuline ordinaire. Une hypoglycémie
significative (< 0,4 g/l) s’accompagne chez le sujet normal d’une
élévation de la cortisolémie au-dessus de 200 ng/ml. Le test à la
métopirone « court », utilisé pour explorer une suspicion de
déficit corticotrope, consiste à administrer 30 mg/kg de méto-
pirone à minuit. Cette drogue inhibe l’activité de la
11b-hydroxylase qui transforme le composé S (11-désoxy-
cortisol) en cortisol. La baisse du cortisol réduit le rétrocontrôle
négatif sur l’hypothalamohypophyse et stimule la sécrétion
d’ACTH, stimulant alors la synthèse des stéroïdes situés en
amont de la 11b-hydroxylase. Lors du test court, le composé S
prélevé à 8 heures du matin s’élève au-dessus de 70 ng/ml.
Enfin, le test à la CRH peut être proposé pour explorer un
déficit corticotrope. L’administration de 100 mg par voie
 Corticothérapie et fonction surrénalienne ¶ 10-015-A-20

intraveineuse de hCRH de synthèse entraîne chez le sujet

normal une augmentation rapide d’au moins 50 % des taux
plasmatiques d’ACTH et de 30 % des taux de cortisol. Le test de
stimulation à la CRH présente moins d’effets indésirables que
les précédents, mais il s’agit d’un faible stimulus de l’axe
corticotrope et son interprétation est parfois délicate. Pour ces
raisons, et aussi pour son coût élevé, il a peu de place dans
l’exploration de la fonction surrénalienne après sevrage d’une
corticothérapie.
Le dosage d’ACTH n’a pas d’indication pour évaluer la
fonction corticotrope lors du sevrage d’une corticothérapie. Il
existe un grand recouvrement entre les sujets présentant une
insuffisance corticotrope et ceux présentant une intégrité de
l’axe corticotrope. Le dosage d’ACTH manque donc à la fois de
sensibilité et de spécificité pour le diagnostic de déficit cortico-
trope. Il peut cependant être utile au diagnostic étiologique
d’une insuffisance surrénalienne en précisant une origine
secondaire (ACTH non élevée) ou primaire (ACTH) élevée.
Cependant, dans la situation du sevrage d’une corticothérapie,
le diagnostic étiologique ne pose que rarement un problème.
■ Conduite à tenir pratique lors
du sevrage d’une corticothérapie
(Fig. 3)
Tout patient ayant été traité pendant au moins 3 semaines
par une dose supérieure ou égale à 20 mg d’équivalent predni-
sone ou tout patient ayant présenté sous traitement un syn-
drome de Cushing iatrogène doit être considéré comme
potentiellement en insuffisance corticotrope lors de la décrois-
sance du traitement glucocorticoïde. Il est aussi important de
rappeler qu’un certain degré d’inhibition de l’axe corticotrope a
pu être observé avec des traitements de 5 jours ou des posolo-
gies de 10 à 20 mg/j d’équivalent prednisone.
Tant que la posologie de glucocorticoïde est supérieure à une
dose substitutive (de 5 à 7 mg d’équivalent prednisone), il ne
doit pas y avoir d’insuffisance corticotrope clinique et le
traitement doit être adapté uniquement en fonction de la
pathologie de fond ayant imposé la corticothérapie. En cas de
stress majeur cependant, ou si des signes cliniques d’insuffisance

Sevrage d’une corticothérapie prolongée ;

réduction progressive du glucocorticoïde
jusqu’à 5 mg/j d’équivalent prednisone

Introduction d’une substitution

par hydrocortisone : 20 mg/j (de 15 à 30)
pendant 2 à 6 semaines

Hypercortisolisme clinique sous corticothérapie et/ou

signes cliniques d’insuffisance surrénale à l’arrêt du traitement

Non Oui

Test au Synacthène ® ordinaire

Cortisolémie : Cortisolémie :
Base > 100 ng/ml Base < 100 ng/ml
Pic après Synacthène ® > 210 ng/ml Pic après Synacthène ® < 210 ng/ml

Eucortisolisme : Cortisolémie : Déficit corticotrope :

arrêt de la substitution
Base > 100 ng/ml poursuivre la substitution
Pic après Synacthène ® < 210 ng/ml et réévaluation entre
ou 3 et 6 mois
Base < 100 ng/ml
Pic après Synacthène ® > 210 ng/ml

Déficit corticotrope partiel ?

Hypoglycémie insulinique
Métopirone

Figure 3. Arbre décisionnel. Conduite à tenir lors du sevrage d’une corticothérapie prolongée. La stratégie basée sur le test au Synacthène® immédiat a
l’avantage de la simplicité et de pouvoir être largement réalisée compte tenu du peu de contre-indications et d’effets indésirables du test. La limite de ce test
repose sur sa sensibilité et sa spécificité pour le diagnostic d’insuffisance corticotrope. Afin de réduire l’impact de cette limitation, il est important d’interpréter
la base et le pic de cortisolémie. Pour ce dernier, le seuil élevé de 210 ng/ml réduit le manque de sensibilité [22], au prix comme toujours de la spécificité.

Endocrinologie-Nutrition 5
 10-015-A-20 ¶ Corticothérapie et fonction surrénalienne
corticotrope apparaissent, le traitement peut transitoirement
être majoré, ou une substitution par hydrocortisone ajoutée,
pour avoir une posologie de glucocorticoïde en moyenne
équivalente à 40 à 60 mg d’hydrocortisone (de 10 à 15 mg de
prednisone, à adapter en fonction du poids et des données
cliniques). Si la pathologie de fond permet de réduire progres-
sivement le traitement glucocorticoïde jusqu’à l’équivalent de
5 mg/j de prednisone, et que l’arrêt complet de la corticothéra-
pie est envisagé, un traitement substitutif par hydrocortisone est
alors introduit. La posologie est habituellement de 10 mg
d’hydrocortisone par voie orale matin et midi. Si le patient ne
présente pas de manifestations pouvant évoquer une insuffi-
sance corticotrope les 20 mg d’hydrocortisone peuvent dans un
deuxième temps être administrés en une prise le matin pour
favoriser la stimulation de l’axe corticotrope. Le patient doit à
ce stade être considéré comme étant en insuffisance cortico-
trope. Il est nécessaire en cas de stress d’augmenter transitoire-
ment la posologie du traitement substitutif (par exemple 20 mg
matin, 10 mg midi et soir, à adapter en fonction de l’évolution
clinique) ou de réaliser une injection intramusculaire de 100 mg
d’hydrocortisone injectable si surviennent des troubles digestifs
avec vomissements. Une carte d’insuffisance surrénale doit être
remise au patient. Si l’évolution est favorable après 2 à 8 semai-
nes de substitution par hydrocortisone à 20 mg/j, une évalua-
tion hormonale de la fonction corticotrope peut être proposée
dans le but d’interrompre la substitution. Le test au Synac-
thène® immédiat est alors l’examen de choix. Il est préférable
de ne pas réaliser immédiatement le test au Synacthène® dès le
sevrage de la corticothérapie car l’inertie de l’axe corticotrope
conduit alors dans plus de la moitié des cas à une réponse
insuffisante et donc la nécessité d’une substitution. Une
cortisolémie de base à 8 heures supérieure à 100 ng/ml et un pic
de cortisolémie après Synacthène ® supérieur à 210 ng/ml
permet de conclure à une fonction surrénale normale et
d’arrêter l’hydrocortisone. Le seuil de 210 ng/ml est très strict,
mais limite le risque de manque de sensibilité du test au
Synacthène® pour le diagnostic de déficit corticotrope [22]. Si la
cortisolémie de base est inférieure à 100 ng/ml et celle après
Synacthène® inférieure à 210 ng/ml, le patient est en insuffi-
sance corticotrope et le traitement substitutif doit être main-
tenu. Le test au Synacthène® peut être de nouveau réalisé après
3 à 6 mois. Dans les cas discordants où la cortisolémie de base
est supérieure à 100 ng/ml mais le pic après Synacthène ®
inférieur à 210 ng/ml, ou à l’inverse la cortisolémie de base à
8 heures inférieure à 100 ng mais le pic après Synacthène®
supérieur à 210 ng/ml, un test à la métopirone ou une hypo-
glycémie insulinique en milieu spécialisé peuvent être proposés
en l’absence de contre-indication. Après 6 à 12 mois, la plupart
des sujets récupèrent une fonction surrénale normale. Un petit
nombre de patients ayant reçu une corticothérapie prolongée à
forte dose peuvent cependant rester en insuffisance corticotrope
de façon durable, voire définitive. Ce cas de figure est difficile-
ment prévisible. Par acquis de conscience, ces rares patients
restant en insuffisance corticotrope définitive doivent bénéficier
d’une exploration hypophysaire spécialisée pour s’assurer de
l’absence de pathologie hypophysaire pouvant expliquer la
persistance du déficit. Ces patients sont pris en charge, sur-
veillés et éduqués comme tout patient présentant une insuffi-
.
sance corticotrope d’autre cause, pour prévenir les épisodes de
décompensation aiguë et s’assurer du bon équilibre à long terme
du traitement substitutif glucocorticoïde.
Le déficit corticotrope entraîne un déficit en cortisol mais
aussi en androgènes surrénaliens. La place du traitement
substitutif par DHEA pour compenser ce déficit androgénique
n’est pas encore définie et ce traitement n’a pas fait l’objet
d’une autorisation de mise sur le marché en France. Certaines
études seraient en faveur d’un bénéfice de ce traitement chez la
femme [29, 30]. Il est important de veiller à ne pas entretenir le
déficit corticotrope par un surdosage en hydrocortisone prescrite
à visée substitutive. De plus, un surdosage pourrait à long terme
entretenir les effets néfastes de la corticothérapie, en particulier
sur l’os [31-33]. À l’inverse il est nécessaire d’augmenter chez les
patients en situation de stress la posologie de cette substitution.
6 Endocrinologie-Nutrition
L’éducation du patient est dans ce traitement évolutif au fil du
temps et de la récupération éventuelle de la fonction surréna-
lienne un aspect de la prise en charge à ne pas négliger.
■ Conclusion
Le déficit corticotrope est donc une conséquence de la
corticothérapie attendue du fait de la physiologie de cet axe. Il
est fréquent mais récupère le plus souvent spontanément. Le
suivi des règles simples de sevrage de la corticothérapie présen-
tées ici permettent dans la plupart des cas d’en éviter des
conséquences cliniques. Son dépistage lors du sevrage par une
stratégie d’explorations hormonales simples basées sur l’histori-
que de la corticothérapie et la clinique permet ensuite de
diagnostiquer les patients nécessitant un traitement substitutif
par glucocorticoïde à plus long terme. Chez ces derniers, une
attention particulière doit être portée à la bonne adaptation du
traitement substitutif, la réévaluation dans le temps de sa
nécessité et leur éducation.
“ Points forts
• Une corticothérapie par voie générale peut entraîner en
1 à 3 semaines, et à partir d’une dose de 7,5 mg
d’équivalent prednisone chez l’adulte, une insuffisance
surrénale secondaire (déficit corticotrope).
• Le déficit corticotrope est en parti lié à la posologie et à
la durée du traitement, mais des facteurs individuels mal
identifiés interviennent, ne permettant pas une prédiction
correcte de sa survenue.
• Pour limiter les risques d’une insuffisance surrénale
clinique, il est préconisé une décroissance progressive lors
d’un traitement prolongé par corticoïdes.
• Lors du sevrage de la corticothérapie, il est prudent
d’effectuer un relais par hydrocortisone à visée
substitutive, puis d’effectuer un contrôle biologique de la
fonction surrénale avant arrêt du traitement. Cette
précaution a d’autant plus d’importance chez un patient
ayant présenté des signes cliniques d’hypercorticisme
iatrogène lors de la corticothérapie, ou lors de sa
décroissance des signes cliniques compatibles avec une
insuffisance surrénale.
.
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Service des maladies endocriniennes et métaboliques, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bertherat J. Corticothérapie et fonction surrénalienne. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-015-A-20, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Endocrinologie-Nutrition
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
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