DIABETE

1
 DEFINITION DIABETE

• Une affection métabolique d’étiologie multiple, caractérisée par une

hyperglycémie chronique avec perturbation du métabolisme des hydrates
de carbone, des lipides et des protéines, et résultant des défauts de la
OMS 1989 sécrétion d’insuline, de l’action de l’insuline ou de leur association

• Une maladie chronique grave qui se déclare lorsque le pancréas ne

produit pas suffisamment d’insuline (hormone qui régule la
concentration de glucose dans le sang, ou glycémie), ou lorsque
l’organisme n’est pas capable d’utiliser correctement l’insuline qu’il
produit
OMS 2015 • Un important problème de santé publique, et il est l’une des quatre
maladies non transmissibles prioritaires ciblées par les dirigeants
mondiaux.
2
 • L’hyperglycémie, conséquence courante d’un diabète non
maîtrisé, peut, au fil du temps, provoquer de graves
OMS
lésions cardiaques, vasculaires, oculaires, rénales et
2015
nerveuses. Plus de 400 millions de personnes vivent avec
le diabète.

Diabète

Hyperglycémie chronique

Taux de sucre sanguin Non guérissable

anormalement élevé

3
 I-EPIDEMIOLOGIE DU DIABETE

• En 2014, 8,5% de la population adulte (18 ans et plus) était

diabétique.
OMS 2015 • En 2015, le diabète a été la cause directe de 1,6 million de décès
• En 2012 l'hyperglycémie avait causé 2,2 millions de décès
supplémentaires

En Algérie • deuxième maladie chronique après l’hypertension.

Dali-Sahi • Le nombre des diabétiques en Algérie est passé d’un million de
et al ., personnes en 1993, à plus de 2 500 000 en 2007, soit 10% de la
2012 population en 2010 (Ins. Nat. Sant. Pub., 2009)

• 415 millions de de diabétiques dans le monde

ATLAS
IDF 2015 • En 2040 soit 642 millions de diabétiques (diabétiques
diagnostiqués ou non)
4
Si les estimations de l’OMS ont évalué en 2008 le nombre de diabétiques au Maghreb à
12% de la population totale, une récente étude réalisée dans la wilaya de Msila sur un
échantillon de plus de 1000 personnes âgées entre 30 et 64 ans a révélé que le taux de
prévalence du diabète de type 2 a atteint 16 %. C’est ce qu’a affirmé Pr. Kessam Nezal
endocrinologue au CHU de Constantine ayant participé à la réalisation de cette étude.

Plus de 3 millions de diabétiques en Algérie : 7e Congrès international de l’association qui

s’est tenu à Oran, le 11 octobre 2014 : 3 millions de diabétiques.
Une étude menée par le ministère de la Santé, en coordination avec l’OMS, entre
2016 et 2017 a révélé que 14,4% des Algériens âgés de 18 à 69 ans sont atteints de
diabète.

“Le taux de prévalence du diabète est passé de 8% en 2003, à 10% en 2012 pour
atteindre 14% en 2017”. L’enquête a été effectuée sur un échantillon de 7450
personnes.
 II- CLASSIFICATION DU DIABETE
Types moins courants
types plus courants

• résultat d’une mutation génétique.

• Parmi les exemples de diabète monogénique,
Diabète de type 1 Diabète
DIABETE
citons le diabète de type II du jeune et le
monogénique diabète néonatal. Selon les estimations, 4 à
13 % des cas de diabète chez l’enfant sont dus
à un diabète monogénique,

Diabète de type 2
• survient comme une complication d’autres
Diabète Diabète affections, telles que des troubles hormonaux
(par exemple le syndrome de Cushing ou
secondaire
gestationnel acromégalie) ou des maladies du pancréas.

7
 II-1- Diabète type 1

• maladie auto-immune correspondant à la destruction progressive des cellules ß des îlots

de Langerhans, qui synthétisent l'insuline, aboutissant à une carence absolue en
insuline. l’évolution vers l’insulinopénie complète est trés étalée dans le temps.

• provoqué par une réaction auto-immune au cours de laquelle les propres défenses de
l’organisme attaquent les cellules bêta du pancréas qui produisent l’insuline.
L’organisme devient alors incapable de fabriquer l’insuline dont il a besoin. La raison
de cette condition n’est pas totalement élucidée.

• peut affecter les personnes de tout âge mais apparaît en général chez l’enfant ou le
jeune adulte. Les personnes atteintes de cette forme de diabète ont besoin d’insuline
chaque jour afin de maintenir leur glycémie sous contrôle. Sans insuline, les personnes
atteintes de diabète de type 1 ne peuvent pas survivre.
8
On distingue habituellement
• La forme 1A définie par la présence d’autoanticorps à la découverte . Cette forme de
diabète s’oppose à d’autres formes de carence en insuline chez le sujet jeune comme
le diabète de type 1B, le diabète monogénique de type MODY notamment les formes
associées à des mutations HNF1A (MODY 3) ou HNF4A (MODY 1), le diabète néonatal
qui correspondent à une destruction et/ou une dysfonction des cellules bêta
n’impliquant pas l’auto-immunité, le diabète mitochondrial à transmission maternelle,
les diabètes pancréatiques exocrines.

9
En général, le diabète de type 1 apparaît de manière soudaine et se
traduit par des symptômes tels que :
• soif excessive et bouche sèche (polydipsie) ;
• urines abondantes (polyurie);
• manque d’énergie, fatigue extrême ;
• faim constante ;
• perte de poids soudaine ;
• vision trouble ;
• Fatigue,

10
 II-2- Diabète type 2

• précédemment appelé diabète non insulino-dépendant / de la maturité/ sucré

résulte d’une mauvaise utilisation de l’insuline par l’organisme.
• majorité des diabètes rencontrés dans le monde.
• Il est en grande partie le résultat d’une surcharge pondérale et de la sédentarité..
• de plus en plus souvent observé chez des enfants et des adolescents.

l’organisme est capable de produire de l’insuline mais développe une résistance si bien
que l’insuline est inefficace. Au fil du temps, les taux d’insuline peuvent ensuite devenir
insuffisants.
Tant la résistance que la carence en insuline conduisent à des taux de glycémie élevés.

11
Les symptômes du diabète de type 2 comprennent

• urines abondantes
• soif excessive ;
• perte de poids ;
• vision trouble

12
13
 II-3- Diabète gestationnel

• Il se caractérise par une hyperglycémie, c’est-à-dire une élévation de la teneur en

sucre du sang, avec des valeurs supérieures à la normale, mais inférieures à celles
posant le diagnostic de diabète, apparaissant pendant la grossesse.
• Caractérisé par une intolérance au glucose due à la production d’hormone
placentaires, provoquant une hyperglycémie qui entraîne une insulinorésistance

• Les femmes ayant un diabète gestationnel ont un risque accru de complications

pendant la grossesse et à l’accouchement. Leur risque ainsi que celui de leur
enfant, d’avoir un diabète de type 2 à un stade ultérieur de leur vie augmente
également.
Il est très souvent diagnostiqué au cours du dépistage prénatal et non pas suite à des
symptômes.

14
Le diabète gestationnel doit être diagnostique à tout moment durant la grossesse
lorsqu’un ou plusieurs des critères suivants sont remplis :
• Glucose dans le plasma à jeun 5,1-6,9 mmol/l (92 -125 mg/dl)
• Glucose dans le plasma à 1 heure ≥ 10,0 mmol/l (180 mg/dl) après une charge orale
de glucose de 75 g
• Glucose dans le plasma à 2 heures 8,5-11,0 mmol/l (153 -199 mg/dl) après une charge
orale de glucose de 75 g

Le diabète pendant la grossesse doit être diagnostique lorsqu’un ou plusieurs des critères
suivants sont remplis :
• Glucose dans le plasma a jeun ≥ 7.0 mmol/l (126 mg/ dl)
• Glucose dans le plasma a 2 heures ≥ 11.1 mmol/l (200 mg/dl) après une charge orale de
glucose de 75 g
Ou
• Glucose dans le plasma aléatoire ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/ dl) en présence de symptômes
de diabète 15
 II-4- Intolérance au glucose/obésité

• L’altération de la tolérance au glucose et de la glycémie à jeun sont des

affections intermédiaires qui font la transition entre normalité et diabète.
• Glycémie n’est pas aussi élevée que celle des diabétique atteintes de diabète
présentent une intolérance au glucose (IG) ou une anomalie de la glycémie à
jeun (AGJ)
• Les personnes qui en sont atteintes sont exposées à un risque élevé d’évolution
vers un diabète de type 2
• Le terme ≪ prédiabète ≫ est également utilisé pour décrire ces troubles.
• L’intolérance au glucose à de nombreuses caractéristiques communes avec le
diabète de type 2 et est associée à un âge plus avancé et à l’incapacité de
l’organisme à utiliser l’insuline qu’il produit.
• Une adaptation du mode de vie – alimentation saine et exercice physique
peuvent prévenir l’évolution vers le diabète. Une adaptation du mode de vie
peut conduire a une normalisation de la tolérance au glucose chez de
nombreuses personnes présentant une intolérance au glucose.
16
L’Intolérance au glucose (IG) doit être diagnostiquée lorsque les deux critères suivants
sont remplis :
• Glucose dans le plasma à jeun < 7.0 mmol/l (126 mg/ dl)
• Glucose dans le plasma à 2 heures 7.8-11.1 mmol/l (140 -200 mg/dl) après une charge
orale de glucose de 75 g

L’anomalie de la glycémie à jeun (AFJ) doit être diagnostiquée lorsque les deux critères
suivants sont remplis :
• Glucose dans le plasma à jeun 6.1-6.9 mmol/l (110-125 mg/ dl)
• Glucose dans le plasma à 2 heures < 7.8 mmol/l (140mg/dl ) après une charge orale de
glucose de 75 g

17
 III- Tests dynamiques Hyperglycémie par voie orale (HGPO)

1.6 g/L 1 2
Diabétique

3 4 Sain
1 g/L

30 60 90 120 160 min

• Ingestionde 75 g de Glc par voie orale et détermination de la glycémie à T0, T30 min, T60 min, T 90 min, T120 min,
T180 min; 4 étapes :
- 1 : augmentation de la glycémie après 30 min (max = 1.6 g/L) en relation avec l’ingestion de Glc
et le transit
-2 : après 60 min, diminution de la glycémie en relation avec la sécrétion d’insuline marquée par
- augmentation de la pénétration de Glc par les cellules insulinosensibles
- activation de la glycogénogenèse et inhibition de la glycogénolyse
-3 : entre 90 et 120 min , persistance de l’effet de l’insuline et pas de reprise de la glycogénolyse
-4 : reprise de la glycogénolyse après 120 min
• Insulinémie à T60 min = taux basal x 5 ; à T120 min = taux basal x 3

18
•Chez le diabétique :
- Glycémie à jeun > 1.26 g/L,
- - Glycémie > 1.26 g/L après 20 min
- Insulinémie chez le DT1 retardée et diminuée
- Insulinémie chez le DT2 augmentée à 120 min

19
 IV- zone intermédiaires entre les différents formes de diabètes

LADA (latent autoimmune diabetes in adults) survient chez des patients avec un indice de masse corporelle plus faible et un
degré d’insulinorésistance moins marqué que lors du diabète 2, avec des marqueurs d’auto-immunité associés avec le diabète
1, mais souvent limité à la positivité des anticorps antiglutamate décarboxylase 65 (GAD65).
mécanismes physiopathologiques différents. Il est actuellement suggéré qu’il existe un continuum entre les différents types de
diabètes en fonction du degré de carence en insuline 20
V- complication du diabète

21
 VI-Physiopathologie du diabète type 1

L'hyperglycémie apparaît lorsqu'environ 90 % des cellules ß ont été détruites.

La survenue d'un diabète de type 1 nécessite :

• des facteurs génétiques prédisposants
• des facteurs déclenchants
• le développement du processus auto-immun

22
1. Facteurs génétiques prédisposants

• L'existence d'un terrain génétique de susceptibilité au diabète de type 1 est démontrée.

• Le déterminisme de la maladie est polygénique. Des études du génome ont permis de
localiser des régions génétiques impliquées dans la susceptibilité au diabète de type 1,
mais pas encore d'identifier les gènes.
• La région génétique de plus forte susceptibilité (IDDM1) est située sur le bras court
du chromosome 6, dans le CMH qui comprend les gènes HLA. Elle intervient pour
40% de l'ensemble du risque génétique. La région promotrice du gène de l'insuline
(IDDM2) contribue pour 10% à ce risque.
En ce qui concerne le système HLA, 90 à 95% des sujets caucasiens qui développent un
diabète de type 1 dès l'enfance ou l'adolescence sont porteurs des allèles DR3 et/ou DR4,
DQB1 * 0302.
Les sujets hétérozygotes DR3/DR4 ont 50 fois plus de risques de développer un diabète
que la population générale.

23
D'autres allèles comme DR15 (ancien DR2) DQB1*0602 semblent au contraire
"protecteurs" vis à- vis du diabète de type 1.
Cependant, ces facteurs génétiques ne peuvent expliquer à eux seuls le déclenchement du
processus auto-immun, seuls 10% des cas de diabète de type 1 sont familiaux, et le taux de
concordance entre jumeaux n’est « que » de 50%.

24
2. Facteurs environnementaux initiant le processus auto-immun
Des facteurs environnementaux pourraient être impliqués dans la mise en route du
processus auto-immun. Nombreux sont évoqués, aucun n’est absolument prouvé :

•Infection virale : virus de la rubéole, CMV, virus ourlien, coxsackie

• Facteurs diététiques : introduction précoce du lait de vache dans l'alimentation du
nouveau-né.
• Facteurs toxiques

NB
Il ne faut pas les confondre avec les facteurs déclenchants immédiats de l’hyperglycémie
révélatrice du diabète : facteurs émotionnels (choc affectif), pathologie intercurrente
(grippe), retrouvés dans les semaines précédant la découverte de la maladie. Il s'agit alors
d'un facteur de "décompensation", révélateur de la maladie, mais pas d'un facteur
déclenchant le processus auto-immun, celui-ci étant probablement en cours depuis plusieurs
mois voire plusieurs années.
25
3. le processus auto-immun
• Il a pour cible les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas, où se développe une
insulite avec infiltration lymphoplasmocytaire et réaction inflammatoire.

• L'immunité cellulaire joue un rôle prépondérant, notamment par l'activation des

lymphocytes T4, responsables de l'initiation de la réponse immunitaire, et par l'effet
destructeur sur les cellules ß des lymphocytes T8 cytoxiques.

Le rôle des auto-Ac dans la destruction des cellules ß semble être secondaire.
• Le processus auto-immun dans le diabète de type 1 s’accompagne de l'apparition d'auto-Ac
: au moins
un des auto-anticorps témoins circulants est détectable dans 85 % des cas :
1- Auto-anticorps anti-cellules des îlots = ICA : Ils sont très spécifiques du diabète de type
1 et sont détectables chez les sujets jeunes. Ils disparaissent par la suite chez la majorité des
patients.

26
2- Auto-anticorps anti-insuline :
Ils sont présents avant tout traitement par insuline, à distinguer de ceux qui apparaissent
sous insulinothérapie. On les retrouve en particulier chez l'enfant et notamment chez les
sujets HLA DR4.

3- Auto-anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique : anti-GAD

Présents dans 85% des cas de diabète de découverte récente

4- Auto-anticorps anti-IA2 : témoins de l’imminence de la maladie clinique.

Le processus auto-immun est étalé sur plusieurs années avant et après l’apparition du
diabète.

27
28
29
Différents profils d’altération de la capacité de sécrétion d’insuline précédant le diabète et après la
survenu du diabète clinique ( schéma de Eisenbarth) 30
VI-1-DIAGNOSTIC
1. Circonstances de diagnostic

• Forme classique : syndrome cardinal : il associe polyurie, polydipsie (deux signes

d’hyperglycémie), polyphagie, amaigrissement rapide et massif, cétonurie franche (deux signes
d ‘insulinopénie franche). A l'extrême, tableau de coma acido-cétosique . Typiquement, c’est un
début explosif, en quelques semaines

• type 1 lent ou LADA : Début tardif et progressif comme un diabète de type 2, mais anticorps
positifs (10% des diabétiques de type 2 seraient en fait des diabétiques de type 1 lent
• Découverte systématique d'une hyperglycémie, l'examen clinique étant normal. Le
caractère insulinodépendant est alors difficile à affirmer : l'absence de surcharge pondérale et
d’antécédents familiaux, le jeune âge du patient sont des éléments d'orientation.
• Découverte d'une glycosurie chez un sujet jeune en collectivité amenant à un contrôle
glycémique
• Toutes les situations cliniques intermédiaires entre l'hyperglycémie de découverte fortuite et
l'acidocétose peuvent être à l'origine de la découverte d'un diabète de type 1.
31
• Forme particulière du diabète de type 1 non auto-immun : diabète du
sujet noir d’origine africaine sub-saharienne (flatbush diabetes). Début
cétosique puis évolution vers l’insulino-indépendance transitoire et rechutes
sur le mode acidocétosique

32
2. Diagnostic positif
• du diabète : - glycémie à jeun 1,26 g/l, contrôlée à 2 reprises
ou - glycémie 2 heures après une charge orale de 75g de glucose : 2g/l
ou - glycémie à n’importe quel moment de la journée : > 2g/l. avec des symptômes
• du caractère insulino-dépendant de ce diabète : les 2 seuls signes caractéristiques de
l'insulinodépendance sont un amaigrissement rapide et l'association à l'hyperglycémie d'une
cétonurie importante.
Le syndrome polyuro-polydipsique, la polyphagie, l'hyperglycémie ne sont pas spécifiques du
diabète insulino-dépendant.
La présence d'auto-anticorps est un élément en faveur du diabète de type I, mais leur absence
n'élimine pas le diagnostic.
Dans certains cas, seule l'évolution permettre d'affirmer le caractère insulino-dépendant du
diabète.

33
3. Diagnostic différentiel
• Hyperglycémie secondaire à une pathologie intercurrente ou d'origine iatrogène.
• Autres causes de diabète, notamment diabète "MODY" : diabète non insulino-dépendant
de caractère familial, monogénique, autosomique dominant, survenant chez des sujets
jeunes.
• Décompensation transitoire d'un diabète de type 2, qui peut parfois s'accompagner d'une
cétonurie

34
 VI. 2. EVOLUTION
1. Histoire naturelle du diabète de type 1
Après la prise en charge initiale survient fréquemment une période de rémission partielle
(« réveil » de la sécrétion pancréatique endogène, diminution parfois très importante des
besoins en insuline, équilibre facile à obtenir). Cette phase est transitoire et le retour à
l’insulinodépendance franche est la règle en quelques mois à un an.
Pendant les premières années de la maladie, une insulinosécrétion résiduelle minime peut
persister (C Peptide positif), et faciliter l’obtention de l’équilibre et le maintien d’une
certaine stabilité du diabète.
Après 5 ans, l’insulinodépendance est en générale totale, avec épuisement de
l’insulinosécrétion résiduelle (C Peptide négatif).

35
• 10 % des diabétiques sont de type 1 ; Age avant 35 ans ; Début assez brutal pouvant aller au coma acido-
cétosique marqué par :
- Hyperglycémie > 2 g/L ; Glucosurie massive > 2+ ; Acido-cétose (pH < 7.25); Déshydratation;
Hypertriglycéridémie
• Maladie autoimmune marquée par une insulite puis destruction des cellules β par les lymphocytes
T helper (CD4) et lymphocytes cytotoxiques (CD8)
• Processus étalé sur plusieurs années marqué par la diminution de la sécrétion d’insuline (voir graphe)

1- Insulite silencieuse 1 2 3 4
2- Diabète préclinique
3- Diabète patent, peptide C+ ( 5 ans)
4- DT1, peptide C-
36
 VII-Physiopathologie du diabète type 2

Diabète type 2 : le plus fréquent environ 90% des diabètes connus

VI-2- Facteurs de risque

37

Facteurs génétiques
l'existence d'antécédents familiaux de
diabète de type 2 est un facteur de risque
primordial.
Facteurs de risque diabète
type 2
Antécédent personnel d'hyperglycémie
transitoire
une hyperglycémie ou un diabète vrai
survenue de façon transitoire à l'occasion de
circonstances favorisantes tels que: diabète
gestationnel, une corticothérapie, une
intervention chirurgicale.
Obésité ou surcharge pondérale
90% des sujets diabétiques de type 2 ont un
excès pondéral
facteur de risque évident de développement
du diabète de type 2
(facteurs envirenmentaux : sédentarité,
alimentation hypercalorique ou
hyperlipidique)
Enfants de poids de naissance> à 4 kg :
Les femmes ayant mis au jour un ou plusieurs
enfants de poids de naissance supérieur à 4 kg
à terme présentent un risque accru de
développement ultérieur d'un diabète de type
2. 38
VI1- Facteurs génétiques :
Il existe un facteur génétique indéniable dans la transmission du diabète de type 2, faisant
intervenir probablement des mécanismes polygéniques.
D'après les études familiales, 30% environ des diabétiques de type 2 ont au moins un parent
diabétique dans leur famille.
Lorsque les deux parents sont diabétiques de type 2, le risque pour les enfants de développer la
pathologie est multiplié par deux comparé au risque encouru si un seul des parents est concerné.

Enfin, le risque pour un jumeau homozygote de présenter un diabète de type 2 alors que son
jumeau est atteint est de l'ordre de 90%. La partition génétique semble donc jouer un rôle
capital, supérieur à celui observé dans le
diabète de type 1.

39
Rôle de l'obésité :
Près de 90% des sujets diabétiques de type 2 présentent ou ont présenté un excès pondéral.
L'obésité est un facteur de risque évident de développement du diabète de type 2.
- obésité modérée multiplie le risque d'apparition d'un diabète de type 2 par un facteur 2
(X2),
- obésité moyenne par un facteur 5 (X5)
- une obésité sévère par un facteur 10. (X10)
Le type de l'obésité, caractérisé par le mode de répartition des masses adipeuses, doit être
également considéré de manière attentive.
 répartition des graisses de type androïde : c'est à dire au niveau abdominal et
périviscéral, qui semble délétère sur le plan métabolique.
 obésité gynoïde (répartition des graisses à la partie inférieure du corps) aurait un effet
protecteur vis à vis de ces complications métaboliques.

40
VII-2- MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES :
Le diabète de type 2 résulte de la conjonction de plusieurs gênes de susceptibilité , dont
l’expression dépend de facteurs environnementaux (consommation de graisses saturées,
sucres rapides et sédentarité).

L’anomalie métabolique fondamentale qui précède le diabète de type 2 est

l’insulinorésistance qui entraîne en réponse un hyperinsulinisme. Par la suite, il
apparaît une insulinodéficience responsable de l’hyperglycémie.

41
1-Le phénomène d'insulinorésistance
L’insulinorésistance est secondaire à l’excès de graisse au niveau du muscle et du tissu
adipeux viscéral.
Elle se traduit par une diminution de la sensibilité à l'insuline qui s'exerce au niveau
périphérique, mais également hépatique.
En pratique clinique, la quantification du caractère androïde par des mesures
anthropométriques simples (tour de taille, rapport tour de taille / tour de hanches) fournit
une évaluation indirecte, mais fiable, du niveau d'insulinorésistance.

42
Insulinorésistance périphérique :
Elle existe constamment au cours du diabète de type 2. L'action de l'insuline sur les
tissus périphériques, en particulier le muscle, succède à la liaison de l'insuline à la
membrane cellulaire par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique. La résistance à
l'insuline combine deux types d'anomalies :
• anomalie de la liaison de l'insuline à son récepteur qui correspond à une
diminution du nombre des récepteurs sans modification de leur affinité.
• anomalie de la transmission post-récepteur : défaut de l'activité du transport
transmembranaire du glucose en réponse à la liaison insuline/récepteur.

L'insulinorésistance périphérique induit un déficit de captation du glucose par les

tissus insulino-dépendants et tient donc un rôle important dans le développement de
l'hyperglycémie post-prandiale.
La correction de l'hyperglycémie permet d'améliorer, au moins partiellement cette
situation d'insulinorésistance, ce qui signifie que l'hyperglycémie en elle-même
accentue l'insulinorésistance
43
-Insulinorésistance hépatique :
Le tissu adipeux viscéral libère une grande quantité d’acides gras libres. Le flux portal
d’acides gras libres favorise la synthèse hépatique des triglycérides et stimule la
néoglucogenèse hépatique.
La production hépatique de glucose joue un rôle primordial dans l’élévation de la glycémie
à jeun.

En résumé, le stockage et l’utilisation du glucose sont diminués au niveau musculaire

alors qu’au niveau hépatique il y a une stimulation de la néoglucogenèse. Tout ceci
concourt à faire augmenter la glycémie.

44
45
2- Anomalies de l'insulinosécrétion
- Anomalies cinétiques et quantitatives :
Le glucose stimule la sécrétion d'insuline par un effet direct sur la cellule bêta pancréatique.
La réponse insulinique à une stimulation glucosée intraveineuse s'effectue en deux phases :

- une phase immédiate appelée pic précoce d'insulinosécrétion dans les premières minutes
suivant le stimulus

- une phase secondaire d'insulinosécrétion qui dure 60 à 120 minutes

Au cours du diabète de type 2, le pic précoce est altéré très précocement. Par ailleurs, la
réponse tardive et l'insulinémie qui en résulte restent dans tous les cas insuffisantes par
rapport à l'hyperglycémie contemporaine.
En effet, la capacité sécrétoire maximale de la cellule bêta est toujours insuffisante en
réponse à des stimuli glucidiques

46
- Anomalies qualitatives :
La maturation de l'insuline s'effectue dans la cellule bêta pancréatique à partir d'une
prohormone nommée proinsuline. Celle ci subit plusieurs scissions enzymatiques
aboutissant à la sécrétion d'une molécule d'insuline mature et d'une molécule de peptide
C. Chez le sujet normoglycémique, l'insuline mature représente plus de 95% de
l'ensemble des produits insuliniques et les précurseurs (proinsuline et molécules
intermédiaires) moins de 5%.

Il existe chez tous les patients diabétique de type 2 des anomalies de la maturation de
l'insuline ayant deux conséquences principales :

- la diminution proportionnelle de la quantité d'insuline mature, biologiquement active

sécrétée (< 85%)
- l'augmentation quantitative et proportionnelle de la sécrétion des précurseurs
insuliniques (> 15%)
Le diabétique de type 2 présente donc de façon constante une insulinopénie relative qui
participe au développement de l'hyperglycémie.
47
VII. 2. EVOLUTION DT2

Insulinorésistance

Glycémie

Insuline

Sensibilité à l’insuline

Normal Obèse Obèse Diabétique de type 2

Hyperinsulinémie Hyperinsulinémie Début Insulinopénie Insulinépénie
compensatoire Début dysfonction cell β Installation hyperglycémie chronique
Tolérance au Glc Intolérance au Glc Epuisement de la fonction β

48
 VIII-1-Action de l’insuline : mécanisme moléculaire
Figure 1 : Caractéristiques
générales des voies de transduction
du signal de l’insuline. La voie de
signalisation de l’insuline via la
PI3K régule le métabolisme de
glucose dans le muscle
squelettique, le tissu adipeux, le
foie tout en stimulant la production
de NO et la vasodilatation de
l’endothélium vasculaire. La voie
de signalisation de l’insuline via la
MAPK régule la croissance, la
différentiation et contrôle la
sécrétion de l’endothéline-1 (ET-1)
dans l’endothélium vasculaire.
(Muniyappa et al., 2007

49
VIII-2-Altération de l’action de l’insuline : cas d’insulinorésistance, mécanisme
moléculaire

Figure 2 : Mécanismes de la glucotoxicité menant à l'insulinorésistance et au

dysfonctionnement endothélial qui contribuent au lien entre les maladies métaboliques et
50
cardiovasculaires. (Muniyappa et al., 2007
VIII. 3-Implication du tissu adipeux dans l’insulinorésistance

Exacerbation Insulino-
Apport Hyperplasie de la lipolyse
Hyperthrophie
énergétique du tissu résistance
du tissu viscéral Augmentation
important adipeux
des AG libres

Le tissu adipeux sous- cutané ou viscéral est considéré comme actif; rôle endocrine, sécrète
un nombre important de protéine, les adipokines, qui intervient dans la régulation du
métabolisme énergétique

51
1- Adipokine et insulinorésistance

52
 Inhibiteur de l’activateur
Résistine Visfatine
du plasminogène (PAI-1)

• sécrétée par le tissu
• adipeux viscéral. Son nom
vient de résistance à
l’insuline».
• taux plasmatiques
augmentent avec l’obésité.
• stimule la sécrétion des
cytokines inflammatoires.
• Actuellement, sa fonction
précise est controversée.
• sécrétée par le tissu adipeux
• viscéral.
• Son expression est augmentée
dans l’obésité et le DT2. La
visfatine présente
• effet hypoglycémiant en
réduisant la libérationde
glucose hépatique et en
stimulant l’utilisation
périphérique de glucose.
• Ces propriétés la rendent
intéressante comme agent
thérapeutique potentiel.
• produite par le tissu adipeux
viscéral
• inhibiteur de la fibrinolyse.
• protéine de la phase aiguë en
réponse à l’inflammation
• Sa concentration est élevée
dans l’obésité, l’hyperglycémie
et le syndrome métabolique.
• Une augmentation du PAI-1
est un facteur de risque pour
les maladies cardiovasculaires
(MCV) et peut expliquer en
partie le lien entre obésité et
MCV.
53
 Adipoectine Leptine
Tissu adipeux sous - TNFα ET IL-6
Diminue en cas d’obésité
et diabète cutané
• Vasculaire : pro-inflammatoire • TNFα Insulino-résistance via
• 1- Effet insulino-sensibilisant: ( prod TNFα et activation des activation du NFkB
Augmente AMPC ,,,,oxydation macrophages) • Apoptose des cellules B
AG • Hépatique: profibrogéniques • Il-6 : 15 à 30 % taux circulant
• Hépatique: inhibe l’expression insulino-résistance,
des enzymes de la
• à long terme apoptose des
néoglucogenèse
cellules hépatique
• muscle ; recrutement des Glut
4- entré de glc
• 2- Effet anti-athérosclérosant:
• Protection de la paroi
vasculaire
• Diminue molec d’adhésion,
• --prolifération CML,
• -- TNF liberation par
macrophage
54
55
VIII-4.Mécanisme moléculaire de la glucotoxicité : cas de diabète type 2

56
 Glc Glucotoxicité Cytokine Toll- like AGL
Insuline inflammatoire récepteur
Récepteur TNFα

p p
Tyr p Ser
IRS1
p Tyr JNK IKKβ
Ser p
C- Jun IKβα IKβα
PI3K P50 P65 P50 P65
NFKB NFKB
p C- Jun C-Fos
GLUT 4 AKT
AP-1

Fibrose BAD Cytochrome c

Hyperthrophie cardiaque apoptose
Dysfonction ventriculaire
Accumulation des lipides
Apoptose IKβα IKβα
C- Jun C-Fos P65
P50 P65 P50
AP-1 NFKB
NFKB
Polarisation
NLRP3 Inflammation gène
Monocyte en M 1 NLRP3 MCP1
INFLAMMASOME TNFα, iNOS 57
Inflammatoire
 Glucotoxicité Toll- like
Récepteur TNFα récepteur
NADPH
oxydase
AGL
ROS
Activation des Ser kinases
IKKβ
PKC ; JNK , MAPKinases IKβα
ROS O2-0 IKβα
P50 P65 P50 P65
eNOS NO ERK
NFKB NFKB
BAD
Athérosclérose

Dysfonction ONOO- C-Fos

endothéliale Apoptose
NO Découplage eNOS
Agrégation Hypertrophie
plaquettaires

IKβα
ROS Nrf2 MAF P50 P65
Keap 1 Nrf2 ARE
Déplétion NFKB
antioxydant Antioxydants et gènes
cytoprotecteurs inflammation
58
 Glucotoxicité

Inflammation Stress oxydatif

ROS , NOS
TNFα ; NFkB ; NO
NADPH oxydase , Découplage eNOS
iNOS

Atteinte des structures cellulaires et des biomolécules

(Proteines, Lipides, Glucides, ADN)

Complications du diabète
59