LE CYCLE DE KREBS (1)

Le cycle de Krebs, encore appelé cycle de l’acide citrique ou cycle de l’acide tricarboxilique
constitue la dernière étape commune au catabolisme des glucides, des acides gras et des acides aminés
(Figure 1).

glucose lipides acides aminés

catabolisme
glycolyse β-oxydations
des acides aminés

Acétyl Coenzyme A

Cycle
De
Krebs

Chaînes
d’Oxydations ATP
Cellulaires

Figure 1 : Le cycle de Krebs est la dernière étape de la dégradation des aliments.

Le cycle de Krebs représente la principale source d’énergie de la cellule. En effet, au cours de ce cycle
sont produits des transporteurs d’hydrogène (NADH et FADH2) qui par réoxydation au niveau des
chaînes d’oxydations cellulaires vont permettre la production d’ATP qui est la forme de réserve de
l’énergie cellulaire. Le cycle se déroule dans la matrice mitochondriale en huit étapes dont le point
d’entrée est l’acétyl coenzyme A. Nous verrons en détail chaque étape du cycle ainsi que ses différents
points de régulation avant d’en faire le bilan énergétique.

I. L’ACETYL COENZYME A : POINT D’ENTREE DU CYCLE DE KREBS.

L’Acétyl coenzyme A (Acétyl CoA) est formé à partir du pyruvate qui est le produit final de la glycolyse
et de coenzyme A (CoASH). La réaction peut s’écrire de manière simplifiée :

Pyruvate + CoASH + NAD+ Acétyl CoA + CO2 + NADH + H+.

Dans la réalité, cette réaction se déroule en plusieurs étapes et fait intervenir un complexe
multienzymatique : Le complexe de la pyruvate déshydrogénase.

1/9 www.mediprepa.com
 A. Le complexe de la pyruvate déshydrogénase.

Ce complexe se compose de trois enzymes et de leurs cofacteurs :

E1 : La pyruvate déshydrogénase + thiamine pyrophosphate (TPP).
E2 : La dihydrolipoyl transacétylase + lipoamide.
E3 : La dihydrolipoyl déshydrogénase. + FAD.

La première étape est la décarboxylation du pyruvate par E1 après qu’il se soit combiné au TPP
pour former l’hydroxyéthyl thiamine pyrophosphate selon la réaction suivante :

Pyruvate + TPP hydroxyéthyl –TPP + CO2

O O R O O R R

C N – C - CH3 C N - C - CH3 N+ – C – CH3

O=C + H-C HO – C – C HO – C- – C

CH3 S-C CH3 S–C CO2 CH3 S–C

R’ R’ R’

Pyruvate TPP Hydroxyéthyl –TPP

Le groupement hydroxyéthyle est ensuite oxydé en groupe acétyle et transféré sur le lipoamide de
E2 pour former l’acétyllipoamide :

OH CH3

CH3 - C- C=O

TPP + S S TPP + HS S

CH2 CH – R CH2 CH – R

CH2 CH2

Hydroxyéthyl –TPP Lipoamide Acétyllipoamide

Le groupement acétyle est alors transféré par la dihydrolipoyl transacétylase de l’acétyllipoamide

vers le coenzyme A pour former l’acétyl coenzyme A :

CH3

C=O

HS S HS SH CH3

CH2 CH – R + HS – CoA CH2 CH – R + C=O

CH2 CH2 S- CoA

Acétyllipoamide Coenzyme A Dihydrolipoamide Acetyl CoA

2/9 www.mediprepa.com
 La dernière étape est la régénération de la forme oxydée du lipoamide par la dihydrolipoyl
déshydrogénase avec formation d’un transporteur d’hydrogène réduit (NADH) :

HS SH S S

CH2 CH – R + NAD+ CH2 CH – R + NADH + H+

CH2 CH2

Dihydrolipoamide Lipoamide

La figure 2 schématise le mode d’action du complexe de la pyruvate déshydrogénase.

CO2 pyruvate
CH3 –C - COOH

OH Pyruvate
Deshydrogénase TPP
CH3 – C - TPP (E1)

Hydroxyéthyl - TPP

SH acétyllipoamide
S Dihydrolipoyl
lipoamide L transacétylase L
S S – C - CH3
(E2)
O

CoA - SH
dihydrolipoamide
Coenzyme A
SH
L
SH O
Dihydrolipoyl
FADH2 déshydrogénase FAD CH3 – C - S - CoA
(E3)
Acétyl CoA

3 Enzymes
3 Cofacteurs
2 Cosubstrats
NAD+ NADH + H+

Figure 2 : Mode d’action du complexe de la pyruvate déshydrogénase.

3/9 www.mediprepa.com
 B. La régulation du complexe de la pyruvate déshydrogénase.

La production de l’acétyl CoA à partir du pyruvate étant un processus irréversible chez les
animaux, c’est une étape qui nécessite un contrôle strict afin de ne pas gaspiller de l’énergie en
puisant dans les réserves de glucose (précurseur du pyruvate) alors que l’organisme n’en éprouve
pas le besoin. Le complexe de la pyruvate déshydrogénase est régulé à différents niveaux.

Tout d’abord il est régulé par les produits de la réaction. Ainsi, des rapports acétyl CoA/CoASH
ou NADH/NAD+ élevés inhibent le complexe. L’acétyl CoA inhibe la dihydrolipoyl transacétylase
tandis que le NADH inhibe la dihydrolipoyl déshydrogénase.

L’activité du complexe est également réduite lorsque la cellule dispose d’énergie en quantité
suffisante. Le GTP inhibe la pyruvate déshydrogénase alors que l’AMP l’active.

Enfin, la pyruvate déshydrogénase existe sous deux formes : Une forme inactive lorsqu’elle est
phoshorylée par une kinase au niveau d’une sérine et une forme active déphosphorylée. La
phosphorylation est augmentée par des rapports ATP/ADP, acétyl CoA/CoASH et NADH/NAD+
élevés, elle est inhibée par le pyruvate. La déphosphorylation nécessite l’action d’une phosphatase
en présence de Ca2+. L’insuline stimule également la déphoshorylation.

II. LES DIFFERENTES ETAPES DU CYCLE DE KREBS.

Une fois l’acétyl CoA produit, il va pouvoir alimenter le cycle de Krebs et ses huit étapes que nous allons
détailler maintenant. Tout au long du cycle nous pourrons suivre le devenir des atomes de carbone issus
de l’acétyl CoA et donc du pyruvate en signalant ces derniers par une couleur rouge.

A. Condensation de l’acétyl CoA et de l’oxaloacétate.

La condensation de l’acétyl CoA et de l’oxaloacétate est catalysée par la citrate synthétase. Cette
réaction est irréversible. L’oxaloacétate se fixe d’abord à l’enzyme qui en changeant de
conformation permet la fixation de l’acétyl CoA et la formation d’un intermédiaire : le citroyl
CoA qui sera ensuite hydrolysé en citrate et en coenzyme A.

O CH2 – C – S – CoA

O = C - COO- + CH3 – C – S – CoA HO – C - COO-

Citrate synthétase
CH2 - COO- CH2 - COO-

Oxaloacétate Acétyl CoA Citroyl CoA

CH2 – C – S – CoA H20 CoASH CH2 - COO-

HO – C - COO- HO – C - COO-
Citrate synthétase
-
CH2 - COO CH2 - COO-

Citroyl CoA Citrate

4/9 www.mediprepa.com
 B. Conversion du citrate en isocitrate.

La réaction se fait en deux étapes avec le cis-aconitate pour intermédiaire. Les deux étapes sont
catalysées par l’aconitase.

COO- COO- COO-

CH2 H2 0 CH2 H20 CH2

- - -
OOC - C – OH OOC - C OOC – C - H
Aconitase Aconitase
H–C-H H-C H – C -OH

COO- COO- COO-

Citrate Cis -aconitate Isocitrate

Remarque : La molécule de citrate qui paraît symétrique à première vue, en réalité ne l’est pas. En
effet, l’aconitase est capable de faire la différence entre les deux CH2 – COO- du citrate. On parle
de molécule prochirale.

C. Oxydation et décarboxylation de l’isocitrate en α -cétoglutarate.

L’isocitrate est oxydé par l’isocitrate déshydrogénase pour former l’oxalosuccinate et générer une
molécule de NADH. L’oxalosuccinate reste lié à l’enzyme et perd une molécule de CO2 pour
aboutir à l’ α -cétoglutarate (α -KG).

COO- COO- COO-

CH2 Isocitrate CH2 Isocitrate CH2

déshydrogénase déshydrogénase
H – C - COO- H – C - COO- H–C-H

HO – C- H NAD+ NADH + H+ C=O H+ CO2 C=O

COO- COO- COO-

Isocitrate Oxalosuccinate α -cétoglutarate

α -cétoglutarate en succinyl Coenzyme A.

D. Décarboxylation de l’α

Cette réaction est catalysée par le complexe de l’ α -cétoglutarate déshydrogénase dont la structure
et le mécanisme d’action sont très proches de celui de la pyruvate déshydrogénase qui permet le
passage du pyruvate à l’acétyl CoA (Voir I.A.). La réaction peut s’écrire de façon simplifiée :

α -cétoglutarate + CoASH + NAD+ succinyl CoA + CO2 + NADH + H+

On retrouve au sein du complexe trois enzymes et leurs cofacteurs :

E’1 : L’α-cétoglutarate déshydrogénase + thiamine pyrophosphate (TPP).
E’2 : La dihydrolipoyl transsuccinylase + lipoamide.
E’3 : La dihydrolipoyl déshydrogénase. + FAD. (identique à E3)

5/9 www.mediprepa.com
 La figure 3 schématise le mode d’action du complexe de l’ α -cétoglutarate déshydrogénase.

CH2 – COO-

CO2 α-cétoglutarate CH2

C =O

COO-

CH2 – COO-
α-cétoglutarate
CH2
Deshydrogénase TPP
(E’1)
H – C - OH

TPP

CH2 – COO-

CH2

S Dihydrolipoyl S-C=O
lipoamide L transsuccinylase L
S (E’2) SH

CoA - SH
dihydrolipoamide
Coenzyme A
SH
L
SH CH2 – COO-
Dihydrolipoyl
FADH2 déshydrogénase FAD
CH2
(E’3)
C=O
succinyl CoA
S - CoA

3 Enzymes
3 Cofacteurs
2 Cosubstrats
NAD+ NADH + H+

Figure 3 : Mode d’action du complexe de l’_-cétoglutarate déshydrogénase.

Comme pour le complexe de la pyruvate déshydrogénase, le complexe de l’ α -cétoglutarate

déshydrogénase est régulé par les rapports ATP/ADP, NADH/NAD+ mais aussi par le rapport
succinyl CoA/CoASH.

6/9 www.mediprepa.com
 Remarque : Le succinyl CoA peut également être synthétisé à partir du propionyl CoA qui
provient du catabolisme de certains acides aminés et des acides gras à nombre de carbones
impairs.

E. Formation du succinate.

Le succinate est produit par hydrolyse de la liaison thioester entre le résidu succinyl et le
coenzyme A du succinyl CoA. L’hydrolyse de cette liaison libère une grande quantité d’énergie
qui est récupérée en synthétisant une molécule de GTP par phosphorylation d’une molécule de
GDP. Cette réaction qui est réversible est catalysée par la succinyl CoA synthétase.

COO- COO-

CH2 CH2

CH2 + Pi + GDP CH2 + GTP + CoASH

Succinyl CoA
C=O synthétase COO-

S - CoA

Succinyl CoA Succinate

Le GTP constitue indirectement une réserve d’énergie puisque le phosphate qu’il vient d’acquérir
peut facilement être transféré par une nucléoside diphosphokinase à une molécule d’ADP pour
former une molécule d’ATP.

Nucléoside
GTP + ADP GDP + ATP
Diphosphokinase

Remarque : Le GTP peut également être utilisé comme donneur de phosphoryle, au cours de la
biosynthèse des protéines notamment.

F. Oxydation du succinate en fumarate.

La réaction est catalysée par la succinate déshydrogénase qui contrairement aux autres enzymes du
cycle est membranaire. En effet, elle fait partie intégrante de la membrane interne de la
mitochondrie. De plus, à la différence des déshydrogénases citées précédemment, la succinate
déshydrogénase utilise le FAD et non le NAD+ pour transporter l’hydrogène jusqu’au chaînes
d’oxydations cellulaires. C’est parce que, dans ce cas, l’énergie de la réaction est insuffisante pour
réduire le NAD+.

COO- -
OOC H

H–C-H FAD FADH2 C

H–C-H C
Succinate déshydrogénase
COO- H COO-

Succinate Fumarate

7/9 www.mediprepa.com
 Remarque : Le succinate étant une molécule symétrique (contrairement au citrate), à partir de cette
étape il ne nous est plus possible de suivre les atomes de carbone issus de l’acétyl CoA.

G. Hydratation du fumarate en L-malate.

La réaction est catalysée par la fumarase. Les atomes H et OH issus d’une molécule d’eau sont
additionnés en trans sur le fumarate, c’est à dire chacun d’un côté du plan formé par la double
liaison. Le groupement OH se fixant toujours du même côté de la double liaison, seul le L-malate
(et non le D-malate) est produit.
-
OOC H COO- COO-
H20
C HO – C – H HO – C – H
Fumarase ou
C H–C–H H–C–H

H COO- COO- COO-

Fumarate L-malate (Cf : remarque précédente)

H. Oxydation du malate en oxaloacétate.

La réaction est catalysée par la malate déshydrogénase qui utilise le NAD+ comme transporteur
d’hydrogène.

COO- COO-

HO – C – H NAD+ NADH + H+ C=O

H–C–H H–C–H
Malate déshydrogénase
COO- COO-

L-malate oxaloacétate

Une fois régénéré, l’oxaloacétate peut se condenser à une molécule d’acétyl CoA et ainsi entamer
un nouveau tour de cycle.

III. BILAN DU CYCLE DE KREBS.

On peut résumer le cycle de Krebs par l’équation suivante (Figure 4) :

Acétyl CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O

2 CO2 + 3 NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + CoASH

- Sachant que la réoxydation au niveau des chaînes d’oxydations cellulaires du NADH fournie trois
molécules d’ATP et que celle du FADH2 en fournie deux.
- Sachant qu’une molécule de GTP peut facilement permettre la synthèse d’une molécule d’ATP.
Le cycle produit donc :
8/9 www.mediprepa.com
1 GTP donc 1 ATP
3 NADH donc 3 x 3 soit 9 ATP Bilan 12 ATP
1 FADH2 donc 2 ATP

Si on prend en compte le NADH produit lors du passage du pyruvate en acétyl CoA, on arrive à un bilan
de 12 + 3 soit 15 molécules d’ATP produites.

Figure 4 : Bilan pour un tour du cycle de Krebs.

9/9 www.mediprepa.com