LABI

OSYNTHESEDUCHOLESTEROL
Obj
ect
ifs
1. Repr
odui
rel
esméc
ani
smes

2
.Pr
éci
serl
esf
act
eur
srégul
ateur
s

3.Dét
ermi
nerl
esappl
i
cat
ions
.

Pl
an
I
ntr
oduc
tion
I
. Méc ani
smes

I.
1.Source
I.
2.Struc
ture
I.
3.Etapes
I
I
. Régulati
on

II
.
1.Enzymati
que
II
.
2.Hormonale
II
.
3.Génique
I
I
I. Appli
cati
ons

I
I
I.
1.Expl
orati
ons
I
I
I.
2.Physi
ologi
ques
I
I
I.
3.Pathologi
ques
Conc
lus
ion

I
NTRODUCTI ON
Lec holestéroles tunal cooldel afami lledess térols.C’ estunc ons tituantl i
pidi
que,
préc i
sémentunpol y-i
s oprène.Ilestsynt héti
sédansl ef oieàpar t
irdel ’
ac étylCoA, et
i
l ci
rc uledansl esangaus eindesc ompl exesmac romol écul air
esappel éslipoprotéi
nes.
Le Chol estér oles tune mol écul
ei ndispens ableàl a phys iologie ani male,c ar
cons tit
uant es sentiel des membr anes l i
pidiques et pr écurseur s de c ompos és
biologiques ,dontl esac i
desbi li
air
es,leshor moness téroïdiennes( hor moness exuel
les
etc or t
icostéroïdes),laVi tami neD3( Chol écalciférol).LeChol estéroles tpr ésentdans
tousl est i
ssus:s ousf ormel i
bre(membr anesl ipidiques)etes tér
ifiée( stoc kage).I
lest
ainsis tockédansl esc el
lulesetes taus siprés entdansl eslipopr otéinesaf ind’être
trans portév ersunaut retissu. I
launeor igineendogèneetexogène.
Dansl apat hologieat hér omat euse,ils ’
ac c
umul edansl esmac rophagesetes tà
l
’originedeshyper c
hol estérolémiesdedi fférentesc auses.

I
. MECANI
SMES

Lec hol
estérolt
ir
es onnom dugr ecancienchole-(bie)etdes
l t
ereos(sol
ide),carilf
ut
découv erts
ousf ormesolidedanslescalculsbil
iai
resen1 7
58parFr ançoi sPoullet
ier
deL aSalle.Lemot«c holest
érol»dési
gneunemol éculeuni
que. Cequi s
ignif
iequeles
ter
mesde«bon»et«mauv aischol
est
érol»nes e
r v
entpasàdés ignerdeuxmol écul
es
dif
férentes,
maisf ontr
éférenceauxHDLetL DL,lestr
ansporteursduchol est
éroldans
l
es ang.
I
.
1.Sour
cesduChol
est
érol

LeCholest
ér oldenot reor ganismeadeuxor igi
nes:
1. Exogène( env i
ronunt iers
): origineali
ment aireanimal e
Le Cholestérolal iment air
e es t abs orbé par l es entér ocytes
,i ntégré dans les
Chylomicr
ons ,ett ranspor téjusqu’auFoi eviales ystèmepor t
e.
2. Endogène ( envir
on deux t iers ):Bi osynt hèse danst outesl esc el
lul
esde
l’
organis memai ssurtout:
 L ef oie
 L ’
intes ti
n
 L apeau
 Aut res: GlandesSur rénal es,
Tes t
icules/Ovaires,…
LeCholestérols ynthét i
sésparl est i
ss usext r
a- hépat i
quespeutêt r
et r
ans port
év er
sle
Foi
ev i
alesHDL .
=>L
eFoi eestl’organec entral dumét abol i
smeduChol estérol

I
.
2.St
ruc
tur
eduChol
est
érol

Fi
gur
e1:
For
mul
epl
aneduc
hol
est
érol
etnumér
otat
iondesat
omesdec
arbone.

Lechol est
ér olestunt r
iterpèneà2 7at omesdec arbonesdontl astruct
ur eest
:
4cyc l
es: 3c ycl
espyr aniques( à6C)A, BetC+1cycl ef uranique(à5C)D
=NoyauSt éraneounoyauc ycl
o- pent ano- perhydro- phénat rène(4cyclesaccol
és)
.
Onnommel es4c yclesA, B,CetDetonnumér oteleurss ommet sde1à1 7.
1chaînel atéralehydr oc arbonéeets aturéeà8at omesdec arbones,branchéeenC1.
7
Cett
ec hainec arbonéec ompor te2r ami fi
cations.
2gr oupement smét hylesbr anchésenC1 0etC1 3
1insaturation=doubl eli
ai sonentreC5etC6.
Tousl e
saut r
esat omesdec arbones onts aturés
Onyt rouv eunet êtehydr ophil
e: 1fonc ti
onhydr oxyleenC3( foncti
onal coolOHenC3) .
I
ly’adoncaut otal2 7at omesdec arbonesquel ’
onnumér oteaprèsles17Cduc ycl
e
st
érane, 18et1 9surlesmét hylesangul aires,et20à2 7surlac haî
nelatéraleenC17.
LeChol estérolestunSt éroï deAlcool (=Stérol
),mono- insaturé
NB: UnStéroïdes ecaract
éri
separunNoyauSt ér
ane.UnStér
aneavecungroupementalcoolenC3
estunSt
érol( St
éroïdeAlcool
).
Enajout
antauSt éranelesdeuxgroupementsmét hyl
esetl
achaînel
atér
ale,
onobti
entunChol es
tane.
UnCholestanei nsatur
éestunChol est
ène.
LeChol
estérolestdoncunSt ér
ol(Stér
oïdeAlcool
)etunCholest
ène(uneins
atur
ati
on).
Dansl
estis
sus,l
eChol
est
érol
set
rouv
emaj
ori
tai
rements
ouss
afor
mees
tér
if
iée:
Chol
est
érylEs
ter.
Chezl
esvégétaux,l
eCholes
tér
olestquas
iabsent
.Ontrouv
ecependantdesst
érol
svégét
aux
=Phyt
ost
érols(ex:-Si
tos
tér
ol,
Ergost
érol
,St
igmast
érol
,Campes
térol
,Fucos
tér
oldes
al
gues
…).

Cer
tai
nsstér
olsvégétaux(commel
e-Si
tos
tér
ol)s
ontut
il
is
ésent
ant
qu’
hypoc
holest
érolémiant
s.

I
.3. BiosynthèseduChol est
érol
L’essentieldelavoi
es edérouledansleRét
icul
um Endopl
asmi
queL
iss
edesc
ell
ules
.
Mai slesétapesini
ti
alessontCytosol
i
ques.
Et apesr éact
ionnel
les:Vuegénérale

Onpeutdivi
serlabiosynthèseduChol es
térolen4ét
apes:
1.
Synthès
ed’Ac i
deMév aloni
que(Mév alonate)
2.Synt
hèsed’I
sopentényl-Pyr
ophosphate(IPP)àpar
ti
rduMév
alonat
e
3.Synt
hèseduSqual èneàpar ti
rdel’
IPP
4.Synt
hèseduChol estér
ol àpart
irduSqual ène
1
. Synt
hès
edel
’
Aci
deMév
aloni
que(
Mév
alonat
e)

Premièr
eétape:Condens
ati
onde2Ac ét
ylCoA(
2C)enAc ét
o-Ac
étyl
CoA(
4C)
.La
réact
iones
tc at
alys
éeparuneThi
olas
e.Et
apeCytos
oli
que.

NB: Laréacti
onseprodui
tauss
idansl
esper
oxysomes.LesThi
olasesi
mpli
quéesdans
cet
tevoiesontdesi
soenzymesdel
aThiol
asemit
ochondrial
eimpli
quéedansla-
oxydati
onetlacétogénèse.
DeuxièmeEt ape:Addi ti
on d’un 3èmeAc étyl
coA s
urlegroupementc étonede
l
’Acéto-Ac étylCoA f ormationd’unHMGCoA*( 6C)
Laréacti
one stcytos oli
queetc atal
yséeparuneHMGCoASynthase
-
Hydroxy-- Mét hyl-GlutarylCoA
Cetteréactions epr oduitaus sidanslamitoc
hondri
eaucour
sdel acétogénèse.Ell
e
estcatal
ys éeparunei soenzymemi tochondr
ial
edelaHMGCoASynt haseimpl i
quée
danslas ynthès eduChol estér
ol
Troi
si
èmeEtape:
Etapel
imi
tant
edelasynthèseduCholestér
ol
LeHMGCoAes tr
éduitFormati
ondel’
Ac i
deMévalonique/
Méval
onat
e.L
a
réac
tionc
onsomme2molécul
esdeNADPHet2H+ .

L’enzymees tlaHMGCoARéduc tase=Enzymec l

édel abiosynthèseduCholest
érol
.
Lar éacti
one sti
rréversi
bl
e.
L arégulati
ondel avoi
es ’
eff
ect
uees senti
ell
ementauni veaudec ett
eenzyme.
Legr oupeme ntthioestersubi
tdeuxr éduc t
ionssuccess
ives.Lapremièreabouti
tàla
format i
ond’ unal déhydeetl i
bèr
eleCoA.L adeuxièmeabout itàlaformati
ond’un
alcoolprimaire.
L’HMGCoA Synt hase es t une enzyme t ransmembr anair
e du Rét i
culum
Endopl asmiqueL issedontl ’
acti
vit
ées texpr i
mées urlev ersantcytosol
i
quedel a
me mbr ane.Laréac ti
onestdoncc ytos
olique.

2
. Synt
hès
edel
’
Isopent
ényl
-Pyr
ophos
phat
e(I
PP)

L
ieudes
ynt
hès
e:Cyt
osol
Pr
emi èr
eEtape:DoublePhosphoryl
ati
on avechydr
olysede2mol
écul
esd’
ATP.
L’
ajoutdephos
phor
ylesr
endl
amol écul
eplushydr
osol
uble.

LaMév alonat
eKinas ecatalys
eletransf
ertd’
unpremiergroupementPhos phoryl
esur
l
’al
coolpr i
mair
eduMév alonate(li
ais
onphos phoest
er)
.Undeuxi èmegr oupement
phosphoryl
eestfixéaupr emierparunel i
ais
onr i
cheenéner gi
e( li
ais
onphs opho-
anhydri
que).
Formationde5-Pyrophosphoryl-
Mév al
onate;lamolécul
ees tact
ivée.

Deuxi
èmeEtape:Décarboxylat
ion (
déshydrat
ant
e)Hydrol
ysed’
unemol
écul
e
d’
ATPetf
ormati
ondel
’
Isopentényl-
Pyrophos
phate=I
PP(
5C)

L’
enzymec atal
yselasoust
rac
tiond’
unemolécul
ed’eauenC3,cequicondui
tàune
décar
boxylati
on.
Onobtientl
’I
PP,«l
’i
sopr
èneacti
vé»àl
’or
igi
nedelasynt
hès
edetouslesi
sopr
énoï
des
.

3. Synt
hès
eduSqual
ène/L
ieudes
ynt
hès
e:Cyt
osol

Pr
emi
èreEtape:
Isoméri
sati
ondel’
IPP(l
’
insat
urat
iones
tdépl
acéeent
reC2etC3)
For
mationduDi mét
hylal
lyl
-Pyr
ophosphat
e=DMPP
Deuxi èmeEt ape: Polyméri
sationsdesisopr
ènoï des
 UnI PPetunDMPPs ontc ondenséspourf ormerunGér anyl
-Pyrophosphat e(10C).
C’estun pr écurseurde sTer pènes=mol éc ul
esdespar fumsv égétaux (ment hol,
camphr e,…)
UnI PPes tensuiteadditi
onnéauGér anyl-Pyrophos phatecequi f
ormel eFar nésyl-
Pyrophos phate(1
5 C).Lapolymér i
sati
ondesisopr ènesac t
if
sabouti
tauxc hainespoly-
i
sopr éniquesdel ’Ubiqui
none ,del’Hemea( Cytoc hromea) ,desDol i
chol-Phosphat es
et,chezl esvégétaux, dulatex(c aoutchouc ).
Depl us, Farnésyl
-PP+I PP=Gér anyl
-géranyl-PP

NB :La Farnés
ylat
ion etla Gér
anyl
-gér
anylati
on s
ontdesmodi
fi
cat
ionspos
t-
t
raduc
tionne
ll
esdecert
ainespr
otéi
nes(
is
oprényl
ati
ons)
.

Troi
si
èmeEt ape:Condensati
ondedeuxFar nésyl-PPsousl
’
acti
ondelaSqualène
Synt
haseSqual ène(
30C)(hui
ledufoi
edesrequins++
)
Cett
ec ondensat
ion i
mpli
queuner éduct
ion (entr
eC1 1etC12
)util
i
sat
ion d’un
NADPH+ H+
 4. Synt
hèseduChol est
érol/LieudeSynt hès
e:REL
LeSqualèneetsesproduitsnes ontplusphosphoryl
és,i
l
ssontdonctrèshydrophobes
.
I
lsontbesoi
ndepr otéi
nesdet ransport(Squal
ène/St
erolCar
ri
erProt
ein=SCP)pours e
dépl
acerdanslec yt
osol.LeSqual ènees ttr
ansport
éparuneSCPauni veaudel a
membraneduRELets ’
yinsère.

Premièr
eEtape:LaSqualèneMono-Oxygénas
eoxydeleSqualène
For mati
ond’unEpoxysqualène
UnO2oxydel ali
ais
onent reC3etC4:undes2Oxygènesformentunpontépoxyde,
l
’autr
eformeunemol éc
uled’eau

Ensuit
e,i
lseprodui
tunecyc l
i
s at
iondel’
Epoxys
qual
ène.
LepontEpoxydereçoi
tunHetf
ormel
’
alc
ool
enC3c aract
éri
sti
quedesStérols
For
mat i
onduL anost
érol
,1
erStérol(
prés
entdansl
alai
nedesmoutons).
Et
apesSui
vant
es:
19r
éac
tions
Eli
minati
onoxydat i
vede3mét hyl
es( C28,C29etC30),impl
iquantl
eCytP4
502 7C.
Ensui
te,di
ffér
entesréacti
onsd’oxydat i
onetderéduc t
ionimpli
quantduNADPHmodi fi
entl
enombre
etl
apos i
ti
ondesdoubl esli
aisons.I
nfine,onentrouveplusqu’uneent
reC5etC6.
Le7-DéshydroCholest
érolestlederni
ermét abol
it
edel avoieavantl
eChol
estér
ol,
c’es
tunprécur
seur
delaVitD3.La7- Dehydrocholes
terolRéductaserédui
tladoubleli
ais
onentr
eC7etC8.

I
.4.Trans por tduc holes térol entrelest i
ssusetéqui li
bredupool cell
ulair
e
Lac onc ent rati
onpl as mat iqueenc holest
éroles tunboni ndexdel ’
étatdupoolen
cholestér oldel ’organismeetduni veaudes onéqui l
i
bre.Chezl ’hommeadul te,l
et aux
dec holes t
érolt otales tappr oximat iv
ementde2 00mg/ dL.Ilaugment eav ecl ’
âgeet
mani festedegr andesv ar i
at i
onsi ndiv i
duell
es.L apl usgr andepar tieduc holestérol
ci
rcules ousf or mees térifiée.I les tt r
ansportéparl eslipopr otéi
nespl asmat i
ques,
pri
nc i
pal ementau ni veau desL DL( -l
ipoprotéines)ou «l ow dens i
tylipoprotein»
encoreappel élipoprot éinedef aibl
edens i
té;v éhiculentlec holestérolduf oiev ersl
es
ti
ssusoùenc asd’ exc èsi l
peuts edépos er.
LesHDL«hi ghtdens it
yl ipopr otein»oul i
poprotéinedehaut edens i
té,auc ontrai
re,
permet tentunt rans porti nv erseduc holestérol,c'est-
à-direv éhiculentlec holestérol
dest i
s s
uspér i
phér i
quesv ersl ef oi
e .C’estpour quoil ec holestéroltransportéparl es
HDL es tappel é «bon c hol estérol » etc el
uit rans porté parl esL DL es tappel é
«mauv ai schol es t
érol ».

I
I
. REGUL
ATI
ON

1
. Enzymat
ique(
Rét
ro-
inhi
bi
ti
on)
L’
enzymeHMGCoA Réductaseestr
étr
o-i
nhi
béeparl
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odui
tfi
naldel
avoi
e:l
e
Choles
tér
ol.
Méc ani
sme:Quand[Choles
tér
ol]↗,l
aHMGCoARéduc tas
e.
L
’enzymeestaus
sii
nhibéeparl
esoxyst
érol
setpars
onpr
oduitdi
rec
t:l
eMév
alonat
e.

LaHMGCoARéduc taseexi
st
es ousdeuxfor
mes:
-Phosphorylée=I nactiv
e
-Déphos phorylée=Ac t
ive
Laphos phorylation=dés ac
tivat
iondelaHMGCoARéduc
taseestas
suréeparune
AMPKi nase.
Ladéphos phor yl
at i
on=ac t
ivati
ondelaHMGCoARéduct
aseestass
uréeparune
Prot
éinePhos phat as
e.

2.Régulati
onHormonale
a)L’
Ins
uline(vi
aunediminut
ionde[
AMPc ])al’
eff
eti
nver
se L
evéeduf
rei
n
phosphatas
ique Synt
hès
edeCholes
tér
ol↗

b)Leshormoneshyperglycémiant
es
- LeGlucagon( v
ial ’
AMPcetl aPKA)ac tiveuni nhibit
eurdePhosphatase
I
nhibi
ti
on des Pr otéi
nes Phosphatases  L a HMGCoA Réduc tase es
t
davantagephosphoryléedoncmoinsac t
ive Synt hèsedeCholes
tér
ol ↘.
- La Thyroxi
ne(Hor moneThyr oïdi
enneT4 )i
nhibel ’acti
vi
tédela HMGCoA
Réductase SynthèsedeChol est
érol
↘.

3.Régul
ati
onGéni
que
C’
estunf
act
eurdet
rans
cri
pti
onqui
sti
mul
elas
ynt
hès
edel
aHMGCoARéduc
tas
e.
I
I
I. APPL
ICATI
ONS
I
I
I.
1.Physi
ologi
ques
1-danslesang
Dosageduc holes
tér
olt
otal
parl
amét
hodeenzymat
iqueàl
achol
est
érol
oxydas
e.

Chezl’
adul
telet
auxdechol
estér
oltot
alv ar
iede1.5
-2.
32g/
l.
Lechol
est
érol
desHDLvari
ede0 ,
40à0 ,
70g/l
Lechol
est
érol
desLDLnedoitpasdépasser1
,60g/
l.

2–v
ari
ati
onsphys
iol
ogi
ques

L
etauxdec
hol
estér
ol:
- augmenteav
ecl
’
âge
 - v
arieavecl’
ali
mentati
on: unealimentat
ionpauvreengr
ais
se
(
végétar
ienne)di
minuelec holes
tér
ol
- v
arieaveclarace:l
ac hol
es t
érol
émiedeseuropéens
(
caucasiens
)estpl
usélevéequec el
lesdesnoi
rs.

I
II
.
2.Rôl esduChol estér
ol
LeChol estérolestundoubl erôl
e:
1
.Eléments truct
ural :I
les
tl’
undesc onsti
tuantsdesmembr anesli
pi
diques .
2.Précur s
eursdec omposésbiol
ogiques:
Préc ur
s eurdel as ynthèsedesAc idesBili
aires:rôledansl ’
émulsi
fi
cationdesl i
pi
des
al
iment aires.
Préc ur
s eursdesHor monesStér
oïdiennes: hormoness exuel
lesetcor
ticostéroï
des
Préc ur
s eurdel aVi t
amineD3( =Chol écal
c i
férol
):rôledansl’homéostasiecalci
que

I
I
I.
3.l
eri
squeat
hér
ogène:

Onpar l
eder i
s queathérogènelors
quel ec hol est
érols anguinaugment e.Cer is
que
athérogèneestév al
uéparl’i
ndic
ed’athérogénic i
téqui l
er apport:
Cholestérol desHDL
Cholestérol t
otal
Cer apportdoitêtresupéri
eurà0 ,
30env i
ronc hezl’européenetà0 ,
34chezl ’
ivoi
ri
en
sain.
Ler i
squeathérogènes ’
appréci
eaussisurlest auxd’ HDLetdeL DL.Enef fet
,lors
que
l
esHDLbai s
sentetquel esLDLaugment ent,l
er isqueathér ogèneestél
evé.

I
II
.
4.Pathologiques
Ell
ess ontpri
mit
ivesousecondair
es
1.l eshyper
choles
tér
olémiespri
mit
ivesoues
sent
iel
l
es
El
lesr
entrentdansl ec
adredelac l
assi
fi
cati
ondeFREDERICKSON

2
.Leshyper
chol
est
érol
émi
ess
econdai
res

 Auniveauhépati
que:syndromedec hol
est
ase;hépat i
tes;
c i
rr
hos
e.
 Auniveaurénal:
syndromenéphrot
ique,i
nsuffi
sancerénale.
 Aut
res:Hypothyr
oïdi
e; di
abèt
esucr
é; HTA; goutte.

I
II
.4
.Pharmac ologie
LesStati
nessontut il
is
éesenphar macol
ogi
epouri
nhiberl
as ynthès
eduChol est
érol
auniveaudel aHMGCoARéduc t
ase.
Ce sontdesanal oguesstruct
uraux du HMGCoA.I lse produitune i
nhibi
ti
on
compétit
ivepuisquelesStat
inesetl’
HMGCoAs efi
xentsurl
esmêmess it
esacti
fsque
l
aRéduc tase.

Conc
lus
ion

L
echol
est
éroles
tunal
cooldel
afami
l
ledess
tér
olss
ynt
hét
is
édansl
efoi
eàpar
ti
rde
l
’acét
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