Université Constantine 3

Faculté de médecine
Département de pharmacie

LES ANTIHISTAMINIQUES
ET LES ANTITUSSIFS
Dr A.KERRADA

Cours destiné aux étudiants en 3ème année pharmacie

2022-2023
 PLAN DU COURS
Les antihistaminiques
• Introduction
• Physiologie/Physiopathologie.
• Les antihistaminiques:
Classification
Mécanisme d’action
Propriétés pharmacologiques
Propriétés pharmacocinétiques
Indications
Effets indésirables
Interactions médicamenteuses
Les antitussifs
• Introduction
• Physiopathologie de la toux
• Classification des antitussifs
Antitussifs centraux opiacés.
Antitussifs centraux
antihistaminiques
Autres antitussifs centraux (non
opiacés, non antihistaminiques)
Antitussifs périphériques
• Les mucomodificateurs
• Conclusion
Les antihistaminiques
 INTRODUCTION
• L’ histamine: médiateur essentiel de la physiopathologie de
nombreuses pathologies allergiques.

• Les actions biologiques de l’histamine dérivent de l’activation

de 4 types de récepteurs H1, H2, H3 et H4.

• Les antihistaminiques H1 sont efficaces dans le traitement des

réactions allergiques, telles que les rhinites allergiques
saisonnières ou perannuelles, les conjonctivites, les dermatoses
(urticaires aiguës, piqûre d’insectes, prurits allergiques, etc…).
 Physiologie/Physiopathologie
• Synthèse et stockage de l’histamine :

Mastocytes / basophiles Autres sites:

▪ Poumons ▪ Cellules de la muqueuse

▪ Intestins gastrique
▪ Foie ▪ Neurones cérébraux
▪ Peau
 Physiologie/Physiopathologie
• Libération: Elle peut être libérée massivement sous l'effet d'une
réaction antigène-anticorps (l'antigène pouvant être un
médicament, une substance endogène..., l'anticorps, une IgE).
 PHYSIOLOGIE/PHYSIOPATHOLOGIE
• Récepteurs et effets de l’histamine :
4 sous-types de récepteurs, dont H1 et H2 intérêt majeur en
pharmacologie
Sous-type H1 H2 H3 H4

Muscle lisse Estomac Cerveau Intestin,

Endothelium Myocarde Nerf sensitifs Rate,
Cellules nerveuses Mastocytes périphériques Thymus,
Localisation cérébrales, ou Cellules Eosinophiles, Lymphocytes,
périphériques nerveuses cellules Leucocytes
Neutrophiles, dendritiques, Cellules
eosinophiles monocytes dendritiques,
monocytes, cellules monocytes
dentritiques,
lymphocytes

Second Protéine Gq Protéine Gs Protéine Gi/o Protéine Gi/o

messager ↑IP3, DAG ↑AMPc ↓AMPc ↓AMPc
 Physiologie/Physiopathologie
• Récepteurs et effets de l’histamine :
 LES ANTIHISTAMINIQUES
• Classification:
Antihistaminiques sédatifs et
anticholinergiques
-Dexchlorphéniramine
(Polaramine®)
- Prométhazine (Phénergan®)
- Kétotifène (Zaditen®)
- Bromphéniramine (Dimegan®)
- Mequitazine (Primalan®)
- Alimémazine (Théralène®)
- Hydroxyzine (Atarax®)
- Cyproheptadine (Periactine®)
- Oxomémazine (Toplexil®)
- Doxylamine (Donormyl®)
- Dimenhydrinate
Antihistaminiques non sédatifs et
non anticholinergiques
- Cétirizine (Zyrtec, Virlix®)
- Lévocétirizine (Xyzall®)
- Loratadine (Clarytine®)
- Desloratadine (Clarinex®,
Aerius®)
- Fexofénadine (Telfast®)
- Mizolastine (Mizollen®)
- Bilastine (Bilaska®, Inorial®)
- Ebastine (Kestin®)
- Rupatadine (Wystamm®)
 LES ANTIHISTAMINIQUES
Classification :
Selon leur efficacité et effets secondaires:

Les anti H1 de 1ére génération Les anti H1 de 2éme génération :

Diphenhydramine, Loratadine et son métabolite la

Prométhazine Desloratadine
Alimémazine Les anti H1 de 3ème
Mizolastine
Méclozine… génération
Cétirizine

- Franchissent la BHE * La Féxofénadine

- traverse peu la BHE
métabolite actif de la
- Effets sédatifs anti Terfénadine
- Moindre sédation
cholinergiques * La lévocétirizine
Peu d’effets anti cholinergiques
isomère de la
- Mal des transports cétirizine
Astémizole et Terfénadine / retiré
Troubles labyrinthiques du marché pour leur cardiotoxicité
Urticaire
 LES ANTIHISTAMINIQUES

• Mécanisme d’action:

Antagonistes très sélectifs de l’histamine au niveau des

récepteurs H1.

Effets anticholinergiques, antisérotonines et orexigènes pour

certains (ancienne génération+++).

Aussi action adrénolytique α pour certains (1ère génération).

 LES ANTIHISTAMINIQUES
• Propriétés pharmacologiques:

- Inhibition des effets périphériques (artériolaires et veinulaires)

de l’histamine, et l’augmentation de la perméabilité capillaire.
Aussi inhibition de la mobilisation ou l’activation des cellules
inflammatoires : c’est le cas de la migration des éosinophiles
dans les manifestations d’allergie cutanée, nasale, oculaire ou de
la sécrétion de cytokines (IL-1b, IL-6, IL-8 TNFµ, GM-
CSF…).: effet antiallergique, antitussif.

- Sur le SNC: sédatifs, hypnotiques et anxiolytiques (1ère

génération).
antinaupathiques (action préventive sur le mal des
transport).
antiémétique (nausées et vomissements gravidiques)
Doxylamine ++.
 LES ANTIHISTAMINIQUES
• Propriétés pharmacocinétiques:

Biodisponibilité moyenne et un volume de distribution élevé.

Métabolisme hépatique (plus important pour les molécules de 1ère
génération)

Les anti H1 de 2ème génération :

* Ont une demi-vie plus longue (une seule
administration par jour)
* Très faible diffusion dans le SNC
* Métabolites actifs (Desloratadine et loratadine)
 LES ANTIHISTAMINIQUES
• Indications:
➢Les affections allergiques (rhinites allergiques ou les urticaires
histaminiques…).

➢Mal de transport: Dimenhydrinate, Pipéraziné( cyclizine, méclozine),

Prométhazine, Doxylamine

➢Antiémétique: Doxylamine, Dimenhydrinate.

➢Antitussif: Alimémazine

➢Traitement des insomnies occasionnelles ou transitoires:

Doxylamine, Prométhazine, Alimémazine

➢Anxiété modérée: Hydroxyzine

 LES ANTIHISTAMINIQUES
• Effets indésirables:
➢Effets indésirables liés aux éventuels effets centraux :
Sédation, sensation fatigue, une incoordination, une vision
trouble, un état de nervosité (1ère génération+++).
➢Effets indésirables liés à une action
anticholinergique (Antihistaminiques d’ancienne génération):
Sécheresse oropharyngée, Constipation, rétention d’urine, troubles
de l’accomodation, palpitations, troubles neurologiques…).
➢Effets cardiaques:
Allongements de l’espace QT et des arythmies ventriculaires
(terfénadine ou avec l’astémizole).
➢Autres: Allergie surtout s’ils sont administrés par voie cutanée
 LES ANTIHISTAMINIQUES
• Interactions médicamenteuses:
➢Anti H sédatifs et dépresseurs du SNC (Alcool, hypnotiques,
antidépresseurs, morphiniques…): majoration de la dépression
centrale.

➢Anti H anticholinergiques et autres médicaments aux effets

atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
phénothiaziniques…): addition des effets indésirables atropiniques
à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la
bouche…

➢Terfénadine ou l’astémizole avec les inhibiteurs du CYP 3A4 ou

de la P-gp (kétoconazole, itraconazole, macrolides, jus de
pamplemousse…): majoration de la toxicité cardiaque.
Les antitussifs
 INTRODUCTION
• Les antitussifs sont utilisés dans le traitement symptomatique de
la toux.

• Leur utilisation ne doit pas excéder quelques jours.

• De très nombreuses spécialités antitussives sont

commercialisées principalement sous forme de sirops.

• Les principaux risques de ces traitements sont la dépression

respiratoire et l’encombrement bronchique.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX
• La toux est un réflexe de défense de l’organisme qu’il convient
généralement de respecter.

• C’est un mécanisme physiologique d’épuration des voies

aériennes, elle permet d’évacuer les sécrétions bronchiques
quand le système d’épuration mucociliaire est altéré ou débordé.

• Nombreuses causes possibles allant du simple rhume au cancer

bronchique.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX
L’arc réflexe de la toux
• Stimulation de différents types de récepteurs (zones tussigènes):
➔RARs: rapidly adapting irritant receptors
➔SARs: slowly adapting lung stretch receptors
➔Rc des terminaisons muqueuses des fibres sensitives C
• Voies afférentes: fibres vagales vers le centre bulbaire, Nerf
trijumeau, Nerf glosso-pharyngien
• Voies efférentes: Nerf phrénique, Nerfs intercostaux, Nerf
récurrent.
• Organes effecteurs (glotte, muscles respiratoires..)
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX

• Ne jamais négliger une toux persistante. L’interrogatoire du

patient très important : il permet de définir les caractéristiques
de la toux : aigue/chronique et sèche ou productive, ainsi que
sa cause (pathologie ORL, asthme, allergie, tabagisme, RGO,
iatrogène…). C’est un procédé important puisqu’il aura des
conséquences sur l’attitude thérapeutique.

• Trt étiologique doit être mis en route à chaque fois que c’est
possible.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TOUX
 CLASSIFICATION DES ANTITUSSIFS
• Traitement symptomatique à utiliser seulement lorsque la cause
de la toux a été préalablement établie.
• Ils seront utilisés pour traiter les toux qualifiées de sèches (non
productive) alors que pour une toux dite grasse on utilisera
plutôt des expectorants bronchiques et fluidifiants.

• Peuvent être classés comme suit:

1) Antitussifs centraux opiacés.
2) Antitussifs centraux antihistaminiques.
3) Autres antitussifs centraux (non opiacés, non
antihistaminiques)
4) Antitussifs périphériques
 LES ANTITUSSIFS CENTRAUX
OPIACÉS
Codéine, Codéthyline, Pholcodine, Dextrométorphane,
Noscapine.
• Mécanisme d’action:
Dérivés de la morphine, ils ont le même mécanisme d’action au niveau
central (récepteurs μ centraux) (sauf le Dextrométorphane qui est
antagoniste du récepteur NMDA).

• Propriétés pharmacologiques:
Action antitussive. Action analgésique. Effet dépresseur respiratoire.
Toxicomanogène.
Codéine; Codéthyline: analgésique mineur, faible effet dépresseur
respiratoire, peu toxicomanogènes (aux doses thérapeutiques).
Pholcodine, Dextrométorphane: dépourvus d’effets analgésiques ou
dépresseur respiratoire (aux doses thérapeutiques).
 LES ANTITUSSIFS CENTRAUX
OPIACÉS
• Indications:
Toux non productives aigues ou chroniques.

• Effets indésirables:

Somnolence; vertiges.
Nausées, vomissements; constipation.
Dépression respiratoire (+ ou – modérée aux doses
thérapeutiques) (codéine++).
Réactions allergiques et bronchospasme (codéine++).
Dépendance et syndrome de sevrage (doses suprathérapeutiques).
 LES ANTITUSSIFS CENTRAUX
OPIACÉS
• Contre-indications:
Hypersensibilité
Toux productive
Insuffisance respiratoire chronique
Toux de l’asthmatique.
Enfant de moins de 30 mois.
Grossesse et allaitement.

• Interactions:
Alcool et autres dépresseurs du système nerveux central.
Expectorants et fluidifiants.
Dextrométorphane avec IMAO non sélectifs ou sélectifs A.
 LES ANTITUSSIFS CENTRAUX
OPIACÉS

Remarque:

En Septembre 2022: arrêt de commercialisation des sirops à

base de Pholcodine utilisés contre la toux (elle exposerait à
un risque important de faire une allergie grave aux curares,
produits utilisés lors des anesthésies générales).
 LES ANTITUSSIFS CENTRAUX
ANTIHISTAMINIQUES
Alimémazine, Oxomémazine, Prométhazine, Chlorphénamine,
Piméthixène
• Mécanisme:
Antagonistes compétitifs réversibles, très sélectifs des récepteurs
H1 centraux, mais aussi périphériques
Ils inhibent l'action de l'histamine sur les fibres lisses des
bronches ce qui diminue les phénomènes irritatifs et allergiques
au niveau des voies respiratoires.

De plus:
Action adrénolytique α → sédation, hypotension orthostatique
Action anticholinergique → effets atropiniques
 LES ANTITUSSIFS CENTRAUX
ANTIHISTAMINIQUES
• Indication:
Traitement symptomatique de la toux sèche non productive
gênante, en particulier, toux à prédominance nocturne ou toux
allergique et irritative.

• Contre-indications et effets indésirables:

Voir le cours des antihistaminiques

• Interactions:
Alcool et autres dépresseurs du SNC.
Atropine et atropiniques
 AUTRES ANTITUSSIFS CENTRAUX
(NON OPIACÉS, NON
ANTIHISTAMINIQUES)
• Oxéladine:
Antitussif central, non opiacé, non anti H.
Effets indésirables: réactions allergiques (urticaire, éruption
cutanée…).
Contre-indication: toux productive

• Pentoxyvérine:
Antitussif d’action centrale + propriétés antispasmodiques.
Dépourvu d’effets dépresseurs respiratoires (aux doses
thérapeutiques).
Expose à des troubles cardiaques, dont l’allongement de
l’intervalle QT, et des réactions allergiques graves.
 ANTITUSSIFS PÉRIPHÉRIQUES
• Anesthésiques locaux: Chlorhydrate d’amyleine/ Benzonatate.
Mécanisme: Sur le pharynx et le larynx: ↓ sensibilité « des
récepteurs de la toux » aux irritations chimiques ou physiques.
Indication: Toux/ fibroscopie bronchique
• Bronchodilatateurs:
β2 sympathomimétiques (Salbutamol, Terbutaline)
Parasympatholytiques (Ipratropium)
Mécanisme: ils s’opposent à la bronchoconstriction.
Indication: Toux évoluant en bronchospasme.
 ANTITUSSIFS PÉRIPHÉRIQUES
• Hélicidine:

Antitussif périphérique.
Effets indésirables: Risque de surencombrement bronchique
(nourrisson++).
Contre-indications: Nourrisson < 2 ans, toux productive.
 LES MUCOMODIFICATEURS
Médicaments actifs sur les liquides bronchiques et classés selon
leur mode d’action sur :
• La phase gel (structurée, mobilisée par l’activité ciliaire) =>
Fluidifiants.
• La phase sol aqueuse (couche très fluide directement en contact
avec l'épithélium qui permet cette activité ciliaire) =>
Expectorants.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
A. Les mucolytiques vrais: Agissent par altération de la
structure fibrillaire du mucus.
1) Les agents réducteurs à groupement thiol libre
• N-acétylcystéine (NAC)
• Mercapto-2-éthane sulfonate de sodium (MESNA)
Ils coupent les ponts disulfures intra ou intermoléculaires des
protéines du mucus présent dans la phase gel, ce qui diminue la
viscosité et l'élasticité des sécrétions bronchiques, l'expectoration
devient plus facile.
- Action intense et rapide.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
A. Les mucolytiques vrais: Agissent par altération de la
structure fibrillaire du mucus.
2) Les enzymes protéolytiques
Chymotrypsine, α-amylase, α-dornase, serrapeptase, ribonucléase.
-Ils Clivent les liaisons peptidiques des glycoprotéines entrainant
une diminution de la viscoélasticité.
- Possèdent une activité anti-inflammatoire puisqu’elles dégradent
les complexes polypeptidiques responsables de l’inflammation, en
particulier la bradykinine.
- Libération de nouveaux polypeptides (nouveaux antigènes) :
Choc anaphylactique, réaction fébriles.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
A. Les mucolytiques vrais:

Effets indésirables:
• Bronchoconstriction => contre-indiqués chez asthmatique.
• Liquéfaction brutale des sécrétions bronchiques.
• Réactions allergiques.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
B. Les mucorégulateurs:
Ils corrigent les désordres de l’activité cellulaire des éléments
glandulaires sécréteurs.

1) Dérivés de la cystéine à groupement thiol : Carbocystéine

• Active la sialyltransférase et favorise la synthèse des
sialomucines (plus fluides) au détriment des mucines neutres.
Le mucus est rendu plus fluide, ce qui diminue sa viscosité et
son élasticité facilitant son élimination.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
B. Les mucorégulateurs:
2) Dérivés alcaloïdes :
• Bromhexine : agit par stimulation de la fragmentation des
mucopolysaccharides acides par les lysosomes des cellules
séreuses des glandes bronchiques, diminuant ainsi les fibres de
glycoprotéines ; responsable de la réduction de la viscosité du
mucus.
• Ambroxol : métabolite dérivé de la bromhexine possédant des
propriétés mucokinétiques et expectorantes. Il stimule, par son
action sur les cellules sécrétrices, la sécrétion bronchique et
favorise la production d'un mucus plus mobilisable. Il augmente
l'activité ciliaire.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
B. Les mucorégulateurs:

3) Dérivés de la pipérazine : Eprazinone

• Propriétés antitussives et broncho spasmolytiques.
• Activité antifibrillaire par modification de l’architecture
fibrillaire du mucus
• mécanisme d’action n’est pas tout à fait élucidé.
 LES MUCOMODIFICATEURS
I. Les fluidifiants:
B. Les mucorégulateurs:
4) Indications:
• Traitement des troubles de la sécrétion bronchique, notamment
au cours des affections bronchiques aiguës et des épisodes aigus
des bronchopneumopathies chroniques.
5) Effets indésirables:
• Troubles gastro-intestinaux mineurs (nausées, vomissements,
gastralgies), cédant rapidement à la diminution de la posologie.
• Quelques cas de réactions cutanéomuqueuses : érythème, de
rash, de prurit, d'urticaire.
6) Contre-indications : Ulcères gastroduodénaux (carbocystéine
+++).
 LES MUCOMODIFICATEURS
II. Les expectorants:
A. Les agents hydratants:
Modification de l’état d’hydratation des sécrétions.
Par:
• Action sur les cellules sécrétrices: Eucalyptol, Camphre…
• Action indirecte par activation du réflexe vagal: Dérivés
terpéniques, dérivés du Gaïacol.
• Effet osmotique (solutions hypertoniques): Mannitol, sérum
salé hypertonique.
B. Les agents tensioactifs:
Diminuent l’adhésivité du mucus, facilitant son élimination:
Bicarbonate de sodium (aérosol).
 CONCLUSION
• Toux sèche →Antitussifs (le trt ne doit pas dépasser les qq jrs).
Dans cet ordre: antitussif non opiacé non antihistaminique puis
antitussif antihistaminique puis antitussif opiacé.

• Toux productive → Mucomodificateurs

Toujours respecter les toux productives.

• Si la toux est compliquée d’une dyspnée (bronchospasme) →

Bronchodilatateurs.

• Ne jamais associer un antitussif avec expectorant (association

irrationnelle).