PLAN

• OBJECTIFS
• INTRODUCTION
• NOMS DES MEDICAMENTS ET SYSTEMES DE CLASSIFICATION
• PHARMACOCINETIQUE ET AUTRES FACTEURS INFLUENÇANT L’ACTION DES
MEDICAMENTS
– Mécanismes généraux de traversée des membranes biologiques
– Voies d’administration des médicaments et Formes galéniques
– Liaisons aux protéines plasmatiques
– Distribution ou diffusion tissulaire
– Biotransformation
– Elimination
• PHARMACODYNAMIE
– Récepteurs et leurs fonctions
– Pharmacologie de quelques systèmes
• FACTEURS DE MODIFICATION DE L’EFFET
• INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
• IATROGENIE MEDICAMENTEUSE ET PHARMACOVIGILANCE
– Médicaments et femmes enceintes
• PRESCRIPTION MEDICALE (PHARMACOGRAPHIE)

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 OBJECTIFS

GENERAL

Préparer l’étudiant de troisième graduat en Médecine et en Sciences pharmaceutiques à

bien assimiler le cours de Pharmacologie spéciale et le futur médecin à prescrire
rationnellement les médicaments vis-à-vis du patient et vis-à-vis de la communauté.

SPECIFIQUES

- Assimiler les noms des médicaments et les systèmes de classification

- Énumérer les formes galéniques et les voies d’administration des médicaments
- Intégrer les notions de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
- Assimiler la notion des récepteurs et leurs fonctions
- Décrire la pharmacologie de quelques systèmes
- Enumérer les complications et interactions médicamenteuses
- Expliquer les notions de sécurité des médicaments, pharmacovigilance, pharmaco-
épidémiologie et pharmaco-économie
- Expliquer la réglementation de l’emploi du médicament
- Établir correctement une prescription médicale.
- Expliquer la réglementation de l’emploi du médicament

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 I. GENERALITES SUR LES MEDICAMENTS

I.1. Définition
• Pharmacologie
Grec: - farmakon (farmakon) = médicament, poison, remède
- logos (logo) = science
Science qui étudie les médicaments ou un ensemble des connaissances se rapportant
aux médicaments

• Autres disciplines :
- Pharmacognosie : méthodes d’extraction, de purification et d’identification
des substances naturelles (principes actifs) d’origine
végétale.
- Chimie médicale, médicinale : méthodes de synthèse, de purification et
d’évaluation biologique des molécules synthétiques et
conditions de conservation.
- Pharmacie galénique ou pharmacie : science et art de préparer c.à.d.
donner à un médicament une forme appropriée à une
voie d’administration particulière (principe actif + excipient)
et dispenser les médicaments.
-
• Définition (strictu sensus): Science qui étudie les interactions de toute substance avec
n’importe quel système biologique soit dans un but d’application thérapeutique, soit pour
mieux comprendre la physiologie normale ou pathologique.

Le système biologique est constitué des bactéries ou microbes de l’organisme, le tissu

(muscle, cellules endothéliales, glandes,…)

• Médicament: D'après la loi, il s'agit de "toute substance (ou composition) présentée

comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies
humaines (ou animales), ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme (ou à
l'animal), en vue d'établir un diagnostic ou de restaurer ou corriger leurs fonctions
organiques’’.

I.2. COMPOSITION DES MEDICAMENTS

 Principe actif: molécule ayant les propriétés thérapeutiques.

 Excipient: Substance associée au principe actif d'un médicament et dont la fonction
est de faciliter l'administration, la conservation et le transport de ce principe actif
jusqu'à son site d'absorption.

Doit être neutre vis-à-vis des principes actifs, des matériaux de conditionnement et
de l'organisme.

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 Exemples d’excipients :
- l'eau,
- diverses graisses (beurre de cacao, acide stéarique),
- des alcools,
- des sucres (saccharose, lactose, glucose, amidon),
- des celluloses,
- des protéines (caséine),
- divers produits de synthèse (PEG)
- des minéraux (silice, talc, kaolin, etc.)

I.3. TYPES D’EXCIPIENTS

• Agrégeant : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et

permettent la réalisation de comprimés
• Diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des
constituants du médicament dans un volume suffisant
• Intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou
assurant sa stabilité (par exemple: émulsionnant)
• Colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de
poudres ou à identifier le médicament fini
• Édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une
préparation agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe actif
• Conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou
l’altération microbiologique d’un médicament.

I.4. PARTIES DE LA PHARMACOLOGIE

• La pharmacologie générale s'intéresse aux principes généraux qui gouvernent les

interactions entre les médicaments et les organismes
vivants.
• La pharmacologie spéciale étudie ces interactions de manière systématique dans le
cas de chaque classe de médicament.

Subdivisions de la Pharmacologie :

- Pharmacocinétique (PK) : kinetos = mouvement) étudie le devenir du médicament

dans l’organisme:
ADME (A= absorption D= distribution M= métabolisation E= élimination)
- Pharmacodynamie (PD) : dynamos=action) étudie les mécanismes d’action des
médicaments
– Utilise des cellules, des organes isolés (cœur, intestin…) des animaux entiers
(souris, cobayes…);
– Etude de la relation dose/effet;
– Elle cherche à préciser, spécifier pour un effet donné la relation entre la dose
et cet effet
– Parmi les doses, il existe :
4
  ED50 : c’est la dose efficace chez 50% des individus testés
 ED100 : c’est la dose efficace chez 100% des individus testés
 TD50 : c’est la dose toxique chez 50% des individus testés
 LD50 : c’est la dose létale qui tue 50% des individus testés.

– La pharmacodynamie utilise certaines techniques empruntées à différentes

disciplines:
 la pharmacodynamie biochimique
 l’immuno-pharmacodynamie
 la psycho-pharmacodynamie(s’intéresse aux médicaments capable de
modifier le comportement et le psychisme),
 la neuro-pharmacodynamie (s’intéresse aux médicaments soignant les
maladies neurologiques),
 la pharmacogénétique qui s’intéresse à l’implication des chromosomes
(déficit) dans l’action des médicaments
 la pharmacodynamie moléculaire
 la chrono-pharmacodynamie (influence du temps sur les médicaments)

- Pharmacographie : l’art de rédiger l’ordonnance médicale

- Pharmaco-thérapeutique (pharmacothérapie) : science qui traite de l’application
des médicaments chez l’homme malade. Elle tient compte des données fournies par
la pharmacologie clinique et précise :
– Les indications
– Les contre-indications
– Les effets secondaires (et/ou indésirables)
– Les interactions médicamenteuses
– Les effets toxiques
- Pharmaco-épidémiologie : rapport entre le bénéfice et les effets indésirables d’un
médicament dans une population donnée
- Pharmacovigilance: branche de la pharmaco-épidémiologie axée sur les
événements en rapport avec les médicaments et les effets indésirables
- Pharmaco-économie : considération incluant le coût financier de la maladie, le coût
global du développement de la fabrication et de la commercialisation du médicament
- Pharmacologie Clinique
– Définie par l’OMS comme l’ensemble des activités se rattachant au devenir et aux
effets des médicaments chez l’homme ainsi qu’à leur usage.
– Développée depuis les années 60-70, considérée au départ comme limitée aux
essais cliniques
– Actuellement discipline élargie aux essais cliniques, à la pharmacocinétique
clinique, la pharmacovigilance, la pharmaco-épidémiologie, la
pharmacogénétique, la pharmaco-économie, la pharmacologie sociale, l’usage
rationnel des médicaments et l’information sur le médicament.

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I.5. DEVELOPPEMENTS DES MEDICAMENTS

- Découverte: (identification de molécule, ses chances de donner lieu à un

médicament: solubilité, facilité de synthèse, prévision de toxicité…)
- Phase exploratoire: (Identify new targets, enzymes, génome…)

I.5.1. Pharmacologie préclinique

Les substances obtenues sont testées dans différents modèles pour explorer l'activité
pharmacologique ou biologique en général. Ces études pharmacologiques peuvent se faire
in vitro, ex vivo, ou in vivo.

- Les études in vitro se font en dehors de l'organisme ou de la cellule sur les bactéries
ou les parasites (exemple : étude de l'action des antiparasitaires)
- Les études ex vivo caractérisent les cultures cellulaires faites à partir de cellules
extraites d'un organisme vivant, ou expériences sur les organes isolés (vaisseaux,
cœur, etc.)
- Les études in vivo se font sur l'animal vivant sain ou malade.

Les petits animaux sont le plus souvent employés (parce que le prix est peu élevé et ils sont
facilement maniables : rats, souris, cobayes, lapins, chats). Mais on peut utiliser le chien et
en dernier ressort le singe qui paraît biologiquement plus proche de l'homme.

Ces tests préliminaires permettent de sélectionner parmi des milliers des produits ceux qui
sont prometteurs.

Outre l'étude minutieuse des propriétés pharmacodynamiques, la pharmacologie doit

aussi réunir les informations sur la destinée du médicament dans l'organisme
(pharmacocinétique).

En même temps, on teste les propriétés toxiques, détermination:

- de la DL50 (dose capable de tuer 50 % de la population testée)
- de la tératogénicité (qui entraîne des malformations embryonnaires)
- de la carcinogénicité (qui peut provoquer le développement d'un cancer)
- effets sur la fonction de reproduction.

La phase préclinique se clôture avec une forme galénique (essais galéniques préliminaires)
utilisable et avec cette forme, en vue de leur essai clinique.

I.5.2. Phases cliniques

Phase I
- But: déterminer la plage des doses tolérées par l’homme (essais de tolérance)
- Déterminer la cinétique chez l’homme
- Sujet enrôlés:
 Souvent sujets sains volontaires, quelques dizaines, informés et consentants
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  Exceptionnellement des malades (médicaments très toxiques pour maladies
graves orphelines)
- Commencer par exemple par le 1/100 de la DE50 chez l’animal le plus sensible puis
augmenter progressivement…

Phase II: exploration thérapeutique

- But: démontrer l’efficacité thérapeutique
- Détermination des doses, voies et formes d’administration, PK, durée des effets
indésirables, contre-indications, etc
- 10 à 150 malades, volontaires, fonctions rénales et hépatiques normales, taux
normal des protéines plasmatiques

Phase III: confirmation thérapeutique

- Essais pivots sur population cible
- Souvent grosses études multicentriques
- Jusqu’à 5000 (voire 10 000) malades volontaires
- Protocoles rigoureux (randomisés, aveugles, etc…)
- Comparaison avec médicament de réference
- Effets indésirables…
- Étude des interactions médicamenteuses (limitée)
- Cette Phase décide de la commercialisation du produit (obtention de l’Autorisation de
mise sur le marché, AMM)
- L’AMM est donné par les autorités de réglementation (AFSSAPS, FDA, EMEA,
TFDA…) DPM en RDC
- Pendant les études cliniques le candidat médicaments a souvent un nom de code
(ex.PR 259 CT1)
- Si accepté, il reçoit une DCI, une dénomination commerciale (spécialité), le RCP:
(Résumé des Caractéristiques du Produit), un brevet (protection du médicament
pendant une période) avant de devenir génériques.

La connaissance de toutes ces données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et

toxicologiques permet de garantir efficacité et sécurité au médecin qui prescrit le nouveau
médicament et au patient qui le prend et en espère soulagement et guérison.

7
Mais toutes ces étapes sont incapables de fournir toutes les données sur un médicament.

Limites des essais précliniques:

 Nombre d’animaux testés est limité.
 Durée d’observation est limitée.
 Extrapolation à l’homme ?
 Certains effets ne se manifestent pas chez l’animal (troubles psychiques, allergie…).

Limites des essais cliniques:

 Nombre de sujets inclus est limité (+/- 10 000)
Exemple: Aplasie médullaire sous Chloramphénicol (1 / 50 000)
 Durée réduite
 Sujets à risque sont écartés :
- Enfant, vieillard, femme enceinte,
- Insuffisant Rénal, Insuffisant Hépatique…
 Médicament testé isolément
- Interactions médicamenteuses?
- Interaction avec les aliments, Tabac, Alcool?
 Déroulement en milieu hospitalier.

Phase IV
- Surveillance post-marketing
- Pharmacovigilance

II. PRÉ-REQUIS

Solides connaissances en:

• Anatomie
• Histologie
• Biochimie
• Biophysique
• Physiologie
• Physiopathologie
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 III. HISTOIRE DE LA PHARMACOLOGIE

III.1. Origine
– non connue exactement, se perd dans la nuit de temps
– C’est par essais et erreur qu’on a eu à découvrir la nourriture et les médicaments
par l’homme mais aussi par les animaux d’où intérêt de les observer
– la pratique de l’art de guérir était souvent confondue avec la religion et la magie :
(Caducée d'Hermès, Caducée d'Hygie)
– Recueil de prescriptions pharmacologiques sur une tablette (la première
ordonnance), trouvée en 1948 dans les ruines de Nippur (Mésopotamie/Irak), et
datant de la fin du IIIème millénaire AV.JC). Premier document contenant la
préparation de médicaments sans aucune invocation magique.
– Le papyrus Ebers (16è S BC) un des plus anciens traités médicaux qui nous soit
parvenu:

"Si tu examines un malade qui souffre de l'estomac tandis qu'il a des douleurs
dans son bras, dans sa poitrine, dans un côté de son estomac, et qu'on dit de lui : c'est

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ouadj [la maladie], tu diras à son sujet : c'est [quelque chose) qui [lui] est entré dans la
bouche, c'est la mort qui le menace
Tu prépareras pour lui la médication bienfaisante des plantes : graines de
pois, 1 ; bryone, 1 ; niounion, 1 ; innek, 1 ; grains rouges de sékhet, 1 ; à cuire dans de
l'huile, et [ce] sera bu par le malade.
Tu mettras la main sur lui, étendue jusqu'à ce que [son bras] aille bien, étant
débarrassé de la souffrance, et tu diras : cette souffrance est descendue dans le rectum, à
l'anus, je n'ai nullement à répéter le médicament."

- Les premiers essais connus remontent à l’an 3000 avant Jésus Christ en Chine où
l’empereur Shen Nung s’amusait à expérimenter certaines plantes médicinales sur
lui-même (Ephedra). (Father of Chinese medicine noted for tasting 365 herbs and
dying from a toxic overdose also wrote the treatise On Herbal Medical Experiment
Poisons.

- Hippocrate
– Célèbre médecin grec vécu vers l’an 436 avant Jésus-Christ.
– rationnalise la médecine, établit que pour chaque maladie il ya une cause
naturelle
– a mis au point de son temps quelques 300 recettes médicamenteuses

- Claude Galien (129-200)

- Theophrastus Von Honhenheim (Paracelse) (1493-1541):
« all things are poisons, the dose… »
– ont aussi amélioré les recettes et la théorie d’Hippocrate

- 17ème siècle: période de découverte, arrivent en Europe les plantes médicinales

exotiques (Quinquina, Cola,…)

- 19ème siècle: marqué par un important développement de la physiologie (Claude

Bernard), de la microbiologie (Louis Pasteur) et de la chimie (Lavoisier) avec un
grand impact sur les médicaments.
- isolement et purification de la morphine, la caféine, synthèse de l’acide acétyle
salicylique (S. salix, 1899, BAYER).

- Johan Jakob Wepfer (1620-1695) utilisa l'expérimentation animale

(Pionnier dans la recherche des effets des substances toxiques sur
le cœur et la circulation sanguine (ciguë aquatique, l'arsenic ou
l'aconit)

- Rudolf Buchheim (1820-1879)

fonda en 1847 à Dorpat le premier institut
universitaire de pharmacologie
(Beginning of Pharmacology as a Science)

- 20ème siècle: marqué par la synthèse chimique et

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l’étude quantitative au niveau de la cellule. Mise au point des certains médicaments
utilisés actuellement: Aspirine (1899), Novocaïne (1901), Véronal (1903) 1er
barbiturique, Sulfamide (1935), Œstrogène (1936), DDT (1939), Pénicilline (1941),
Chloroquine (1943), Streptomycine (1945), Isoniazide (1952), IMAO (1957),
Chlorpromazine (1957), Imipraminiques (1957)

IV. SOURCES DES MEDICAMENTS

IV.1. Source naturelle

a. Le règne végétal
On peut tirer les médicaments du règne végétal qui constitue la principale source
(Tableau 1). Plus de 50 % y proviennent directement ou indirectement. Toutes les
parties des plantes vont être concernées.

- Les racines : - Extrait d’ipéca (sirop antitussif),

- Racine d’aconit.
- Feuilles : - Feuille de coca, de belladone
- La digitaline pourpre (cardiotonique)
- Le thé
- Le tabac (la nicotine).
- Graines : De pavot, de café, de kola, de ricin
- Fleurs : De camomille.

La substance responsable de l'activité d'une plante (principe actif) appartient à

plusieurs groupes chimiques :

- Les alcaloïdes : substances chimiques complexes contenant au moins un atome

d’azote, basiques très actifs, terminaison par « ine »; (atropine, morphine,
papavérine, nicotine, caféine...)
- Hétérosides : composés chimiques comprenant deux parties, une partie
glucidique et une autre partie non glucidique (génine ou aglycone) qui détermine
l’activité du produit; (les digitaliques)
- Polyphénols (les tanins, saponines)
- Bases xanthiques (caféine, théophylline, théobromine).

Quelques principes actifs issus du règne végétal

Principe actif Activité Source (plante)

Artémisinine antipaludique Artemisia annua

Pénicilline antibactérienne Penicillium notatum
Quinine antipaludique Cinchona officinalis
L. (Quinquina)

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 Principes actifs obtenus à partir du pavot (Papaverum somniferum)

b. Le règne animal
Il fournit des médicaments actifs : du lait, du miel, de l’huile de foie de morue très
riche en vitamines, les ferments digestifs comme la pepsine et la trypsine, les
hormones et les vitamines, le sérum et le vaccin.

c. Le règne minéral
C’est la source de métalloïdes (O2), les halogènes et dérivés halogénés (Cl, I, S, P,
N), les métaux (Na, K, Ca, Fe, Cu, Zn, H), des combinaisons (NaCl, KCl, NaHCO 3,
…CaCO3, MgCO3, Al2O3).

d. Origine génétique
Remplacer ou complémenter un allèle mutant défectif par un allèle fonctionnel dans
les cellules ou les tissus.

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 IV.2. Source semi-synthétique

Il s’agit de la fixation d’un ou de plusieurs radicaux sur une substance d’origine naturelle en
vue d’améliorer sa stabilité, son efficacité et sa tolérance (atténuer les effets indésirables).

Molécule originale Molécule modifiée

Acétylcholine Parasympathomimétique Carbachol effet plus prolongé que
effets de très courte durée. l’acétylcholine
Morphine analgésique central effet Héroïne ou effet est plus intense
euphorisant ne traverse diacétylmorphine et rapide
pas ou lentement la
barrière hémato
encéphalique, effet lent
Pénicilline G antibiotique de spectre G Ampicilline Spectre A
ou restreint, acido labile ( pas (G+entérobacteries),
benzyle administrée par voie acido résistante (PO),
pénicilline orale/IM,IV), béta durée d'action
lactamase sensible, augmentée,
courte durée d'action : 4 à pénicillinase sensible
6 heures (4 à 6 X J) Cloxacilline fixation d’un radical
halogéné sur
l’ampicilline, Spectre
M, acido- resistante,
pénicillinase résistante
Extencilline péni benzathine
acido labile
pénicillinase sensible
Durée d'action: 15 à
30 jrs

IV.3. Source synthétique

Il existe des molécules naturelles dont l’obtention coûte chère en temps et en argent. D’où
on les a purifiées et identifiées leurs structures chimiques et recopiées au laboratoire
(Naturel).
Exemple : Chloramphénicol

Par contre il existe des molécules purement synthétiques (artificielles) telles que :
Chloroquine, INH, Mébendazole.

13
 V. LA NOMENCLATURE DES MEDICAMENTS

• Nom chimique: 4´-Hydroxyacetanilide; N-(4-Hydroxyphenyl) acetamide

• DCI: Paracétamol
• Nom commercial: Efferalgan®, Doliprane®…

Dénomination chimique ou scientifique

C’est un nom donné par le chimiste en tenant compte de la structure moléculaire du
médicament ou du principe actif. Cette dénomination peut être simple (acide acétyl
salicylique) ou complexe (acide-4- chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilique dit furosémide)

Pour faciliter l’entendement, l’OMS a décidé

Dénomination commune internationale (DCI)

C’est une dénomination consacrée par l’usage.
Exemple : furosémide, Paracétamol.

Les médicaments d’un même groupe ont souvent une même terminaison : « zépam » pour
les benzodiazépines (diazépam, lorazépam… ) ; « mycine ou micine» pour les
antibiotiques du groupe des aminosides (gentamicine, kanamycine…)

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Dénomination commerciale ou marque déposée.
C'est le nom donné par le fabriquant et qui est enregistrée et protégée par la loi. Le
médicament portera un nom de marque et une mention ®.
Exemple : Vermox®

Un même médicament peut avoir plusieurs noms commerciaux, mais un seul nom de
marque.
Exemple : Mébendazole : Vermox®, Mebox®, Wormex®
Ibuprofène : Nurofen®, Brufen®, Mafalen®

Médicaments génériques
C’est une copie d’un médicament original dont la production et commercialisation est
rendue possible par la chute des brevets dans le domaine public une fois que la période
légale de protection est écoulée.

Médicament à usage humain essentiellement similaire à un médicament autorisé, et

commercialisé, pour lequel il n'est pas fait état d'améliorations thérapeutiques par rapport
au médicament original.

Exemple : Ibuprofène : Brufen, Nurofen, Ibuprofen Sandoz, Ibuprofen Teva, Ibuprofen EG

Il est enregistré sur base d'un dossier abrégé comprenant une partie administrative,
chimico-pharmaceutique (test de dissolution in vitro, toujours obligatoires) et des données
cliniques sous forme d’étude de bioéquivalence.

VI. CLASSIFICATION

• Pharmacologique
– Classes (super-groupes): systèmes ou organes
- du système nerveux autonome (SNA)
- du système cardiovasculaire (SCV)
- du système nerveux central (SNC)
- du système gastro-intestinal (SGI),…
– Groupes: pharmacodynamie prédominante
- SNC: Neuroleptiques, antidépresseurs, anesthésiques généraux, etc.
– Sous-groupes: Structure chimique
- Neuroleptiques: dérivés des phénothiazines (lévomepromazine), butyrophénones etc.)

• Clinique ou thérapeutique
- préventifs (vaccin qui modifie temporairement le système physiologique).
- diagnostic (mannitol, BSP).
- réaction substitutive pour corriger une carence exogène ou endogène
(vitamines).
- curatifs qui s’attaquent à la cause et apportent la guérison (antimicrobiens,
antiparasitaires, antimycosiques).

15
 - symptomatiques : suppriment les symptômes sans s’attaquer à la cause de la
maladie (analgésiques, antipyrétiques, anti inflammatoire, hypnotique, les
sédatifs, antihypertenseurs).

• Fonctionnelles
– Selon les actions pharmaco-thérapeutiques (antiviraux, AB, …)
– Classification sur base des actions pharmacologiques (inhibiteurs, …)
– Classification sur base des actions sur des cibles moléculaires
(Propranolol avec comme cible les adrénorécepteurs β, …)

VII. INFORMATION DU MEDECIN

Les données sur les médicaments évoluent rapidement et les nouvelles classes voient le
jour chaque année Parmi les sources d’informations, on cite :
 Les délégués médicaux
 Les laboratoires pharmaceutiques (prospectus)
 Les colloques et autres conférences
 Les ouvrages (les bibliothèques, les livres de pharmacologie)
 les dictionnaires médicaux : Vidal, compendium, répertoire commenté des
médicaments
 Les articles de mise au point dans la revue et périodiques médicaux
 L’internet

VIII. LES CRITERES DE CHOIX DES MEDICAMENTS

• En fonction des médicaments

- le meilleur, le moins dangereux donc le plus efficace et le moins toxique (poison
potentiel)
• En fonction du malade
- tenir compte de l’âge, du sexe, de l’état physiologique (grossesse, allaitement,…),
de l’état pathologique, de sa maladie et de la thérapeutique associée.
• En fonction du prescripteur
- prescrire les médicaments qu’on maitrise et tenir compte du coût de la thérapeutique.

16
 CHAP I. LE DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME

I.1. LES PRINCIPALES PHASES

• La phase galénique
• La phase pharmacocinétique
• La phase pharmacodynamique

I.1.1. Phase Libération (biopharmaceutique)

•
•
•
•
•
•

- Libération du principe actif à partir de la forme pharmaceutique, lorsqu'elle

s'accompagne de la destruction de celle-ci, on parle de «délitement »
- Les étapes diffèrent suivant la forme du médicament (Suspensions, poudres….)
- Elle peut être quasi inexistante (solutions aqueuses,…)
- Formes-retard : phase galénique allongée volontairement :
• à libération retardée si début de la libération du produit est ralenti sans que sa
durée soit allongée,
• à libération prolongée, si durée de libération est allongée.
- Elle conditionne la vitesse et la durée d'action du médicament
- Pour les médicaments incorporés dans des excipients « fusibles » (qui fondent à la
température du corps: ovules, suppo), la phase galénique correspond à la fusion de
l’excipient
- La qualité de l’excipient joue un grand rôle (on peut retrouver tout un comprimé entier ou
des agrégats dans les matières fécales)

Une fois le principe actif libéré, il peut passer à travers le capillaire sanguin et arriver dans
la circulation sanguine. Cette phase détermine :
 La concentration plasmatique
 La vitesse à la quelle on atteint cette concentration c’est-à-dire la notion de
biodisponibilité.

17
I.1.2. La phase pharmacocinétique (ADME)
• La résorption
• La liaison aux protéines (albumines)
• La distribution tissulaire et le stockage
• La biotransformation (métabolisation)
• L’élimination

I.1.3. La phase pharmacodynamique

• Les molécules médicamenteuses se fixent sur les sites et récepteurs spécifiques
dans certains tissus ;
• formation du complexe médicament-récepteur ;
• l’activité intrinsèque qui conduit l’effet pharmacologique, qui sera traduit à un effet
thérapeutique chez le malade ;
• ainsi, un effet pharmacologique est défini comme une modification mesurable et
reproductible, fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un
système biologique appelé « effecteur » ;
• un effet thérapeutique ou clinique est l’impact d’un médicament sur un état
pathologique ;
• l’effet thérapeutique découle évidemment de l’effet pharmacodynamique principal et
de la réponse de l’organisme, mais aussi de l’effet placebo ;
• Il n’y a pas que la forme native qui peut réagir avec les récepteurs spécifiques.
Certains métabolites formés peuvent avoir de l’affinité pour les récepteurs ; ces
métabolites sont dits « actifs ».

I.2. LES FACTEURS INFLUENCANT LES EFFETS DES MEDICAMENTS

I.2.1. La dose

• Définition : La dose est la quantité d’une substance administrée par rapport au poids
du sujet. Exemple : 20mg/Kg

18
• Relation dose-effet :
- Linéaire

- Hyperbolique

- sigmoïdale

19
 - avec optimum

• Nomenclature des doses

- Dose inactive: dose qui ne donne aucun effet décelable
- Dose active: dose qui donne un effet mesurable et manifeste
- Dose pharmacologique : celle qui permet de rechercher un effet expérimenté sur
l’animal ou sur l’organisme. L’effet n’est pas nécessairement exploité en
thérapeutique.
- Dose thérapeutique : c’est celle qui apporte un changement (qui guérit) ou encore
élimine certains symptômes.
- Dose ordinaire : c’est celle qui varie suivant l’âge et la voie d’administration
- Dose toxique : c’est celle qui donne un effet toxique (TD50)
- Dose létale : c’est celle qui donne un effet mortel. (LD50).
- Dose maxima : c’est une dose qu’on ne peut pas dépassé soit par prise soit par
24 heures. Elle est fonction de l’âge et de la voie d’administration. Généralement
la dose maxima per os est supérieure à la dose maxima par voie parentale.

I.2.2. Notion d’indice thérapeutique (IT)

• Définition : L’IT est un rapport calculé :

- Soit sur les animaux

IT = ≥2

- Soit sur les hommes

IT = ≥2

• Importance
- idée sur la maniabilité du médicament et sur la marge de sécurité lors de
l’emploi d’un médicament
20
 - si < 2, médicament non utilisable car toxique ; exception pour les
digitaliques, des antiarythmiques et des antiasthmatiques utilisés malgré
un IT bas

I.2.3. La posologie

• C’est la détermination de la dose d’un médicament, de son rythme et de sa voie

d’administration, ainsi que de la durée d’administration.
Exemple : 20mg/Kg en 4 prises par jour pendant 7 jours

• Elle varie avec l’âge, le poids et la pathologie associée, donc elle est en principe
individuelle.
• Celle du prospectus est une dose moyenne pour un adulte de 70Kg avec une fonction
hépatique et rénale normale, calculée sur la moyenne des individus d’une population
donnée.
• Répartition gaussienne
Exemple : administration de l’ouabaïne à 40 chats en IV pour constater l’arrêt cardiaque
l’ECG.

Doses/mg Décès Total décès %

0.06 2
0.07 3 9 22
0.08 4
0.09 6
0.10 11
26 65
0.11 5
0.12 4
0.13 3
0.14 1 5 13
0.16 1

• idéal: une posologie individuelle

• nécessité d’adapter la posologie spécialement dans les deux extrémités d’âge
• pour les vieillards il n’existe pas de formules d’adaptation tandis que pour les enfants
il en existe.

21
 - La posologie infantile

 Posologie selon le poids

• La règle de Clarck

• Ex: Aspirine adulte, 500 mg; enfant de 5 ans, 20 kg ?

DE =

- Posologies inférieures à la posologie thérapeutique en clinique (excès de

graisse (obésité) ou d’eau (œdème ou ascite)

 Posologie selon l’âge

- Règle de YOUNG: DE =

- Règle du 20ème : DE =

- Posologies inférieures à celles prescrites

 Posologie selon surface corporelle

- SC(E ): - abaques ou 4xP+7/90+P

 Règle de Catzels: DE

Poids (Kg) Age % DA

6 3 mois 17 %
10 12 mois 25 %
20 5 ans 42 %
30 10 ans 56 %
40 12.5 ans 70 %
50 15 ans 82 %
60 16.5 ans 93 %
66 Adulte 100 %

22
 CHAP II. LA PHARMACOCINETIQUE (PK)

II.1. NOTIONS DE PHARMACOCINETIQUE

Action de l’organisme sur le médicament
Selon le schéma LADME
- Libération
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion

Description de l’itinéraire suivi par les médicaments dans l’organisme

Formes d’utilisation des médicaments

- Usage externe : action locale

 Médicament déposé à la surface de l’organisme où il agit, puis est rejeté à
l’extérieur sans y entrer. On appelle ces médicaments des « topiques ».

23
  Les cavités naturelles sont considérées comme extérieures à l’organisme, y
compris l’intérieur du tube digestif.
 Une fraction de la quantité déposée peut éventuellement pénétrer dans
l’organisme et provoquer des effets non recherchés.

- Usage interne : action générale

 Le médicament pénètre à l’intérieur de l’organisme. Il agit à distance, parfois
d’une manière diffuse. Il doit franchir des membranes biologiques.

II.2. MECANISMES GENERAUX DE LA TRAVERSEE DES MEMBRANES

BIOLOGIQUES

A part la voie IV et IA, pour atteindre la circulation sanguine, les médicaments administrés
par les autres voies doivent subir le processus de résorption au niveau des capillaires.

Ceux appliqués au niveau de la peau et des muqueuses doivent en plus subir le processus
de pénétration.

Ces processus supposent un passage à travers une série des membranes cellulaires, de
nature lipoprotéique et percées les pores pour atteindre la circulation sanguine.

Il dépend donc de la voie d'administration.

Modèle de la mosaïque fluide

24
II.2.1. Diffusion passive
- Gradient de concentrations
- Influence de la liposolubilité

- C’est un processus d’ordre 1: vitesse de transfert proportionnelle à la concentration de

médicament au site d’absorption.
- Il ne nécessite pas d’énergie
- la vitesse de diffusion est décrite par la première loi de Fick:

25
 - Les molécules de grosse taille ne pouvant diffuser librement à travers la membrane
plasmique, le coefficient de diffusion (D) est fonction de la liposolubilité (ou
hydrophobicité): le coefficient de partition lipide/eau: diffusion simple

- Pka du principe actif : plus il est élevé plus la substance est acide faible
- PH du milieu environnant
- Non saturable

PH
Médicament
Acide Basique

Acide faible
Non ionisé Ionisé
Ex: aspirine

Base faible
Ionisé Non ionisé
Ex: chloroquine
Electrolytes forts Ionisée ionisés

La concentration d’une molécule sera plus élevée du côté de la membrane où son

ionisation est plus importante

 pour un acide faible: milieu pH élevé

 pour une base faible: milieu pH faible

26
Ceci est important pour l’absorption stomacale et l’élimination rénale de certaines
molécules

Le pH selon la région du tube digestif

Région pH Temps de passage (h)

Estomac 1,5 – 2 0–3

Duodénum 4,9 – 6,4 3–4
Jéjunum 4,4 – 6,5 3–4
Iléon 6,5 – 7,4 3–4
Côlon 7,4 ≤ 18

Filtration

- le gradient de concentration avec l’eau sous l’effet de la différence de pression

(force hydrostatique)
- Taille des particules (Ø capillaires: 0,4 nm) : filtration
- Néanmoins certains capillaires périphériques peuvent avoir des pores de diamètre
plus important, passage des molécules ayant un PM de 20.000 à 30.000 (mannitol)
au niveau de la capsule de Bowman (glomérules).

II.2.2. Diffusion facilitée

Ex : glucides, acides aminés, ions, vitamine B12, nucléosides; levodopa,

27
II.2.3. Transport actif

- Mêmes caractéristiques que la diffusion facilitée mais se produit à l’encontre d’un

gradient de concentrations, utilisant l’énergie fournie par l’ATP
- Mécanisme de transport permettant d’engendrer des gradients de concentration
dans les systèmes biologiques (transport actif primaire)
Ex.: lysosomes, estomac...
- inhibiteurs métaboliques

II.2.4. Phagocytose et endocytose (transport vésiculaire ou macrotransport)

Phagocytose
Mécanisme permettant à une cellule d’« ingérer » des microorganismes, des cellules ou des
particules dont la taille est de l’ordre du micron. Les cellules phagocytaires sont des cellules
spécialisées du système immunitaire (macrophages et neutrophiles).

28
 All cells take up fluid by endocytosis
(pinocytosis); only some use phagocytosis

II.3. BIODISPONIBILITE
La biodisponibilité qualifie la quantité du PA qui est absorbée à partir de la
forme pharmaceutique et la vitesse avec laquelle le principe actif est absorbé dans la
circulation générale.

Même vitesse, Même quantité,

Quantité différente vitesse différente
40 40

30 30
Cp (ng/ml)

Cp (ng/ml)

20 20

10 10

0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32
time (h) time (h)

29
  fraction (pourcentage) de la dose administrée qui atteint la circulation générale sous
forme inchangée
 La référence (100%) est donc la quantité se trouvant dans la circulation après
administration intraveineuse.
 Elle est estimée en comparant les courbes de concentration plasmatique (plus
exactement, les « surfaces sous les courbes ») obtenues après administration.

• La biodisponibilité relative
Est actuellement utilisée, en cas de défaut d’administration par voie intra-
vasculaire, pour comparer entre elles la performance des formes galéniques identiques ou
différentes et administrées soit par la même voie, soit par une autre voie.

AUC forme1
F 100
AUC forme2

30
• Intérêts de la biodisponibilité
 Biodisponibilité absolue, déterminée pendant le développement du médicament
aide à déterminer la dose qu’il faut administrer, parfois la raison de la différence
de posologie entre l’administration IV d’un médicament et son administration par
d’autres voies (PK)
 Biodisponibilité relative: réalisée pour toutes les autres formulations ultérieures
et « génériques » (notion bioéquivalence) avant AMM!!
• Ex: 1972 en Angleterre, lanoxine (digoxine) avec procédé différent
de fabrication → concentration doublée!!! → Intoxication
 Faible biodisponibilité mais pas faible efficacité, cas de la production de
métabolites actifs
– Ex: propranolol 30% mais métabolisé en 4 OH-propranolol aussi actif que lui!!
– Exemple des pro-médicaments (biodisponibilité théoriquement nulle) Ex.
bacampicilline, enalapril→acide enalaprilique

Deux médicaments sont bioéquivalents s’ils sont des équivalents pharmaceutiques

ou des alternatives pharmaceutiques et que leurs biodisponibilités, après
administration de la même dose molaire, sont similaires de telle façon que l’on
s'attende à ce que leurs effets soient essentiellement similaires en termes d'efficacité
et de sécurité.

La biodisponibilité d’un médicament correspond à la quantité de principe actif qui est

absorbée à partir de la forme pharmaceutique et la vitesse avec laquelle ce principe
actif est absorbé dans la circulation générale.

Equivalents pharmaceutiques : Deux médicaments sont des équivalents

pharmaceutiques s'ils contiennent la même quantité de la même substance active,
dans la même forme d'administration répondant à des standards identiques ou
comparables.

Alternatives pharmaceutiques : Des médicaments constituent des alternatives

pharmaceutiques s'ils contiennent le même principe actif mais sous une forme
chimique différente (sel, ester,…) ou une autre forme d'administration ou encore une
autre dose.

31
 Substitution pharmaceutique : Délivrer une alternative pharmaceutique à la place
du produit prescrit (un autre sel, une autre forme pharmaceutique).

Alternative thérapeutique : Produit contenant des principes actifs différents avec la

même indication thérapeutique ou objectif clinique.

Equivalents thérapeutiques : Deux médicaments sont des équivalents

thérapeutiques s'ils contiennent la même substance active et ont la même efficacité
et sécurité sur le plan clinique.

II.4. VOIES D’ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

• Voies locales
• Voies systémiques:
– Voies entérales (orale, anale ou rectale, perlinguale)
– Voies parentérales

• Muqueuses non digestives

– Transcutanée

1. VOIES ENTERALES

1.1. VOIE ORALE

- Per os (P.O.)
- nécessite un mécanisme de déglutition (mécanisme reflexe avec un temps
volontaire)

32
 - résorption se fait à 2 niveaux :
 La muqueuse gastrique
 La muqueuse intestinale

Estomac Intestin

• Faible Surface petite (1m2) • Surface grande (200m2) (intestin grêle

• Faible débit sang. (150ml/min) et évaginations)
• pH acide: acidolabiles • Grand débit (1l/min)
(benzylpenicilline) • pH alcalin: ±6 (suc pancréatique,
• Ferments digestifs (pepsine, NaHCO3)
peptidases): méd. protéiques (insuline) • Présence des sels biliaires
• Importante innervation sensitive (les vx (émulsification, calcul biliaire, cancer de
suivent le trajet du nerf x): les produits la tête du pancréas)
irritants provoquent des G, N, V) par • Influence des facteurs psychiques sur
stimulation du CV ou CTZ. le transit (↑ou↓ péristaltisme:
• Influence des boissons, aliments et ↕résorption des méd. à IT faible)
médicaments (t°, pH, contact, • Metoclopramide, domperidone: ferment
gastroprocinétiques : ↑tonus du le sphincter de l’œsophage, relaxent le
sphincter inférieur de l’œsophage et le sphincter pylorique, ↑vidange gastrique,
péristaltisme coordonné antroduodénal, ↑résorption intestinale
d’où l'accélération de la vidange
gastrique).

Grande surface et fort débit sanguin de l’intestin grêle en font le site d’absorption
privilégié de nombreux PA après administration orale.

33
• Avantages de la voie orale
- facile
- Économique
- aisément répétable
- Bien accepté (physiologique, indolore)
- Pas de risque de contamination infectieuse ou virale
- Récupération facile en cas de surdosage (vomissement, lavage gastrique)

• Inconvénients de la voie orale

- Non recommandée en urgence, en cas de vomissement ou de diarrhée sauf si on traite
la cause de la diarrhée, chez les comateux
- Non recommandé pour les médicaments acido-labiles (pénicilline G), de nature
protéique (insuline), de goût et odeur désagréable
- Non recommandée pour les médicaments subissent un effet de 1er passage hépatique
important (hormones naturelles : oestradiol, progesterone etc)

• Effet de premier passage

En effet, le médicament une fois résorbé par l’estomac ou l’intestin grêle, colon
ascendant, transversal ou descendant, ou par la partie supérieure de l’ampoule
rectale arrive au niveau du foie par la veine porte en passant par les veines
mésentériques ; certains médicaments sont de ce fait, métabolisés par les hépatocytes
lors de ce passage avec comme conséquence le taux sanguin faible au niveau de la veine
sus-hépatique: effet de premier passage hépatique.

• Formes pharmaceutiques pour voie orale

 Formes solides

- Poudres non agglomérées

• les gélules. Elles sont faites de deux demi-cylindres de gélatine opacifiée et colorée,
fermés à leur extrémité par une calotte sphérique, emboîtés hermétiquement. Elles
permettent l’administration de doses unitaires de poudres, parfois de granulés, de
microcapsules (chronules). Elles doivent être avalées entières et sont détruites par
le suc gastrique ; risque de libération brutale des produits irritants; existence des
gélules gastro-resistantes.

34
 • Capsule à enveloppe molle: forme ovoïde constituée d’une enveloppe épaisse,
flexible et contenant à l’intérieur un liquide ou un produit pâteux.
• les sachets sont des petits sacs, en aluminium ou en plastique, contenant une dose
unitaire de poudre (hygroscopique), de 100 mg à quelques grammes, que l’on
disperse dans un verre d’eau

• les granulés, les perles (petites capsules) les pilules, les cachets (2 cupules qui
s’emboitent), les bols, les pâtes sucrées, les poudres, etc.

- Poudres agglomérées

• les comprimés, habituellement de forme cylindrique et aplatie, parfois de baguette

ou de bâtonnet, sont obtenus par agglomération sous pression de poudres. On
administre ainsi des doses unitaires allant du centigramme au gramme. Ils peuvent
être sécables ou multisécables.

• On peut les enrober de sucre (comprimés dragéifiés ou dragées). Ils se délitent

dans l’estomac, sauf s’ils sont protégés par un enrobage résistant au suc
gastrique (comprimés gastro-résistants ou pelliculés ou à délitement entérique),
l’enrobage masque le goût ou l’odeur désagréable.

• Les comprimés effervescents plongés dans l’eau se désagrègent avec un

dégagement gazeux.

• Lyotabs

• Comprimés à croquer

- Les Formes permettant une modification de la vitesse de libération du PA

• Formes à libération accélérée:

– comprimés effervescents
– Lyocs, comprimé dispersibles, administré par voie sublinguale

• Forme à libération ralentie: permet une durée d’absorption plus longue, donc une
durée d’action du PA prolongée, d’où une diminution du nombre de prises.
– Forme à libération répétée : comprimé à double noyau;
– Forme à libération prolongée (LP): libération contrôlée du PA- comprimé à
matrice ou gélule contenant des microgranulés.

• Forme à libération retardée = formes retard. Absorption retardée du PA. Ex.:

comprimé gastro-résistant, qui ne libère le PA que dans l’intestin.

• Forme à délitement fractionné, comprimés multicouches, granules différentes dans

la même gélule (chronules), etc.

35
  Formes liquides

Les formes liquides sont d’une utilisation aisée (fractionnement des doses, édulcorées) et
particulièrement utiles chez le nourrisson et l’enfant.

Phase galénique réduite.

On distingue d’une part celles qui sont délivrées préparées à l’avance et celles qui sont
préparées au moment de l’emploi, d’autre part celles qui sont délivrées en doses
unitaires (formes divisées d’avances) et celles qui le sont en récipients multidoses
(formes à diviser, en gouttes ou cuillères) :
- Ampoules buvables : 5 à 10 ml
- Cuillerées à café (5ml),
- C à dessert (10 ml)
- C à souple (15 ml)
- Gouttes orales : solution aqueuse (20 gouttes=1 ml) et solution alcoolique (56
gouttes=1ml)

• les solutions, suspensions et émulsions, sont aqueuses, à quelques exceptions

près (huiles voire alcool) ; elles sont souvent à préparer par le malade à partir de
poudres, sachets ou comprimés;
• les ampoules buvables sont des récipients de verre scellés, cylindriques, contenant
une dose unitaire de quelques centilitres ; elles sont obligatoirement de couleur jaune
et ne doivent être injectées en aucun cas
• les sirops sont des solutions aqueuses fortement sucrées, préparées à l’avance en
flacons multidoses
• les tisanes constituent la forme habituelle d’utilisation des plantes en phytothérapie ;
elles sont préparées et édulcorées extemporanément (elles ne se conservent pas) à
partir d’eau potable par macération, infusion, digestion ou décoction.
• Autres formes liquides désuètes ou peu utilisées : comme les potions, les limonades, les
vins et vinaigres médicamenteux, les mellites, les élixirs et les mixtures.

36
1.2. VOIE RECTALE

• Inconvénients : la muqueuse colique a une faible surface, est facilement irritée par
les médicaments (rectite), résorption incomplète et irrégulière, obstacles culturels ou
psychologiques, risque de rejet

• Formes pharmaceutiques
- Les suppositoires constituent la forme solide (ovoïde ou conique) faite du
principe actif et d’un excipient fusible à la température du corps ou soluble
dans les sécrétions de l’ampoule rectale (polyéthylène-glycols, glycérides,
beurre de cacao)

- Les lavements : solutions introduites dans l’ampoule rectale (pompe ou

canule), à visée évacuatrice (gd volume d’eau tiède ou savonnée),
37
 médicamenteuse (résine échangeuse d’ions pour fixer le potassium) ou
nutritive.
- Les pommades (anti-hémorroïdaires, MicrolaxR gel (sorbitol)

1.3. ADMINISTRATION PERLINGUALE / BUCCO-LINGUALE

Les principes actifs traversant les muqueuses rejoignent via un réseau capillaire la veine
jugulaire externe et la veine cave supérieure, évitant ainsi les sucs digestifs.

- Formes pharmaceutiques

On utilise des tablettes, comprimés (glossettes/linguettes) à laisser fondre dans la

bouche, des gouttes, des sprays et des solutions pour bains de bouche ; l’efficacité
réelle de ces procédés est discutée, notamment pour les lésions postérieures. Les
gargarismes et les collutoires sont désuets.
Lyocs : formes solides qui introduites dans la bouche, se dissolvent ou se désagrègent
quasi instantanément.

2. VOIES PARENTERALES

C’est l'ensemble des voies d'administration qui s'accompagnent d'une effraction de la peau
(besoin de seringue et aiguille (cathéter))

Pouvoir de résorption: IDSCIMIV

• Qualités des solutions:

 stérilité (matériel, site d’injection, solution à injecter)
 limpidité: pour IV ; suspensions en IM ou SC

38
  pH physiologique (7,3) pour IM, SC et gd volume IV
 Isotonicité/plasma pour solutions IM et SC et gd volume IV
 Apyrogenicité

2.1. VOIES INTRADERMIQUE

• injection du produit dans le derme

• riche en terminaisons nerveuses sensitives (dendritiques), très douloureuse
• Utilisée pour médicaments à action locale (anesthésie locale, intradermoréaction,
cutiréaction (tuberculine), la vaccination (BCG) etc.

2.2. ADMINISTRATION SOUS-CUTANEE

dQ D  Kp.S  C

dt 
D=

• La vitesse d'absorption peut être augmentée :

- par vasodilatation chimique (vasodilatateurs) ou mécanique (chaleur, friction)
- en diminuant la viscosité de la substance fondamentale par injection d’une enzyme, la
hyaluronidase (détruit les muccopolysaccharides), il s’agit de l’hypodermolyse, qui
permet d’administrer chez un enfant déshydraté jusqu’à 250 ml contre 0.5 à 2ml
habituellement.

- La vitesse de résorption peut être diminuée pour avoir une action prolongée ; on utilise:
- les vasoconstricteurs (adrénaline, phényléphrine…)
- le froid (sac de plastic contenant le glaçon)
- s’observe à l’état de choc (choc froid) d’où préférer la voie IV par rapport à la voie SC

- En exploitant le rayon et la viscosité pour mettre au point des « formes retard», qui
diffusent lentement:
 solution huileuses, colloïdales et suspension (insuline retard, suspension ou
solution colloïdale).
 emploi des excipients tels que la gélatine, le methylcellulose, polyvinyle
pyrolidone)
 fixation d’une grosse molécule (pénicilline +procaïne (Péniprocaïne) en IM ;
39
  comprimés spéciaux, « pellets » ou « implants ». Ce sont des comprimés de 2 à 3
mm placés dans le tissu sous-cutané, néo-vascularisation au bout de 15 à 20
jours puis résorption qui peut durer entre 3 à 6 mois (administrer les hormones
sexuelles chez les personnes castrées pour maintenir les caractères sexuels
secondaires ou femmes ayant subit l’ovariectomie).

2.3. ADMINISTRATION INTRAMUSCULAIRE

 intéressante pour des PA qui ne sont pas ou peu absorbés par voie orale à cause
d’une dégradation dans le TGI ou qui subissent un effet de premier passage
important
 injection d’un médicament dans un muscle strié caractérisé par sa pauvreté en filets
nerveux sensitifs (moins douloureuse) et par son importante vascularisation
(résorption est rapide)
 sites d’injections: tous les gros muscles striés, le lieu classique est le quadrant
supéro-externe du muscle fessier.
 Règle d’or : toujours aspirer avant d’injecter, éviter les fausses administrations IM par
la voie sous-cutanée et de fausses administrations IV par la voie IM.

30

40 mg p.o.
40 mg i.m.
Cp (ng/ml)

20

10

0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
time (h)

2.4. ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

• médicament injecté directement dans une veine, biodisponibilité 100%

• concentration tissulaire (cœur, cerceau, …) fonction de la dose injectée et de la
vitesse d’injection (temps de circulation veine du coude-cerveau est de 10 à 15

40
 secondes), d’où piqure IV pas dans moins de 1minute (sauf exception, le thiopental
ou diazoxide par exemple)

• Un grand nombre de veines peuvent être utilisées (pli du coude, fémorale, sous-clavière,
saphène).
• On utilise des solutions aqueuses, isotoniques parfois hypo ou hypertoniques, très
exceptionnellement de l'alcool dilué.

• Avantages :
- rapidité : c'est la voie de l'urgence
- Dosage exact
- faible sensibilité de l'intima
- contrôle : l'administration peut être accélérée ou ralentie à volonté, continue voire
prolongée, instantanément arrêtée
- Seule voie pour transfusion
- taux plasmatique élevé pdt des heures, jours voire semaines

• Dangers :
- risques de contamination microbienne (septicémies)
- risque d’embolie graisseuse (solutions huileuses ou suspensions) ou gazeuse
(redoutable s‘elle est massive)

41
 - Risque de nécrose en cas d’extravasation pour les produits irritants et des
thrombophlébites pour les produits irritants
- Risques majeurs de choc anaphylactique

• A retenir pour voies parentérales

- le « speek-schock » : les injections intraveineuses seront toujours lentes (retenez : 1
ml par minute, montre en main !)
- les hématomes, surtout si les vaisseaux sont fragiles, si le malade coagule mal d’où
toujours comprimer longuement après l'injection
- l'injection sous-cutanée (nécrose si vasoconstricteur puissant) ou intra-artérielle
(nécrose massive des tissus en aval) : s'assurer de la couleur du sang !
- hémolyse due à des solutions hypotoniques ou à des produits hémolysants
- les perfusions exposent à une surcharge vasculaire entraînant une défaillance
cardiaque (OAP) et à une réaction fébrile (pyrogène)

• Formes d’administration des médicaments par voie parentérales

- Ampoules à deux parties : quantité varie entre 1 et 50 ml, renferment du liquide ou de
la poudre, habituellement à dose unique.
- Le vial : petit flacon fermé par un bouchon en caoutchouc maintenu en place par une
capsule métallique (pénicilline), renferme de la poudre ou du liquide, elle est
habituellement multi-dose.
- Flacons et baxters : en verre ou en matière plastique, 125 à 1000 ml, destinés à la
perfusion d’où contient toujours du liquide.
- Les comprimés (hypodermine) à dissoudre de façon antiseptique dans une seringue.
Les implants ou pellets sont des comprimés introduits stérilement dans le tissu sous-
cutané
- Seringue contenant directement les produits à injecter.

2.5. AUTRES VOIES PARENTERALES (SECONDAIRES)

- Voie intra-péritonéale : utilisée en expérimentation (résorption>IM), en cas de

ponction d’ascite.
- Voie intra-articulaire: injection dans une articulation ou pour en retirer le liquide;
l’asepsie est de rigueur.
- Voie intra-cardiaque: injection dans le myocarde à travers la cage thoracique,
utilisation est exceptionnelle (syncope, choc anaphylactique, arrêt cardiaque)
- Voie intra-artérielle: injection de produit dans une artère en vue d'atteindre
sélectivement le tissu visé en évitant la dilution dans la circulation générale, souvent
produits antimitotiques ou de contraste pour réaliser l’artériographie.
- Voie intra-pleurale: injection d’un produit dans la cavité pleurale.
- Voie intrarachidienne: Il s’agit de l’injection sous-arachnoïdienne L2, L3 ou L4
(rachianesthésie, myélographie, méningites) ou d’injection sous-durale, la dure-mère
et l’os au niveau de S4 (anesthésie locale des organes du petit bassin)

42
 3. ADMINISTRATION TRANSCUTANEE

Ces voies désignent les différents moyens permettant d’administrer un médicament en

l’appliquant directement sur la peau.

Elles sont utilisées le plus souvent pour obtenir un effet locale, mais elles permettent aussi
des traitements généraux. Dans ce dernier cas, la formulation du médicament permet ai
principe actif de diffuser à travers la barrière cutanée jusqu’à la circulation systémique.

3 couches : épiderme, derme et l’hypoderme

• L’épiderme comporte une couche cornée riche en kératine .et imperméable à l’eau
• le derme et l’hypoderme renferment les vaisseaux, les terminaisons dendritiques
sensitives et les annexes (glandes sébacées glandes sudoripares) qui ouvrent à
l’extérieur leurs canaux

• Pouvoir de résorption

 La peau ne résorbe pas normalement, elle est utilisée comme une voie locale (AB,
AS, analgésiques, AI, antifongiques, cosmétiques).
 Elle peut résorber accidentellement:
- lésions (infections étendues, irritations étendues, brûlures, destruction de la
couche cornée) : les produits contre indiqués / voie systémique ne peuvent plus
être administrés sur la peau (mercurochrome sur une brûlure, aminosides,
corticoïdes).

- Lorsqu’on provoque une hyperhémie (vasodilatation) par friction des certaines

substances vaso-actives (camphre, l’alcool camphré, essence de térébenthine, ester
de l’acide nicotinique), les pommades qui les referment sont appelés liniments.

- En cas d’adjonction de certains excipients appropriés : La peau constitues une

barrière hydrophobe c’est-à-dire seules les substances lipophiles peuvent la traverser.
La vitesse et la profondeur de traversée dépendent de:
• l’épaisseur du derme, de la couche cornée variant d’une zone à une autre
43
 • surtout de la nature de l’excipient

A B C D
Substance lipophile lipophile hydrophile hydrophile
Excipient lipophile hydrophile lipophile hydrophile
Passage faible Bonne résorption Pas de Substance
transcutané (oestrogels) traversée reste dans
l’excipient

• Les principaux excipients exploités pour les préparations dermatologiques

- Axonge: graisse périnéale du porc, gd pouvoir de pénétration à travers la peau,

tendance au rancissement
- Lanoline: graisse du suint de la laine de mouton, gd pouvoir d’adsorption d’eau, elle
peut fixer jusqu’ à 2 fois son poids.
- Vaseline: mélange d’hydrocarbure obtenu par raffinement de pétrole, mal à travers
la peau., gd pouvoir protecteur empêche la transpiration donc favorise
l’hydratation de la peau (sèche).
- Excipients synthétiques (Huiles hydrogénées, PEG, silicones)

• Formes pharmaceutiques pour voies cutanées

Nous en distinguons quatre pour obtenir une meilleure pénétration ou une meilleure
tolérance:
 les poudres dermatologiques appliquées directement à l’aide d’un tampon de
coton ou mieux d’un flacon pulvérisateur multidose.
- Effet superficiel, adhérence mauvaise, muqueuses et les plaies facilement
irritées par des poudres non résorbables

 les solutions appliquées grâce à un tampon de coton ou grâce à un

conditionnement pressurisé (spray)
- Les solutions aqueuses glissent sur l’épiderme mais sont bien tolérées par les
muqueuses
- Les solvants volatiles, alcool, éther, acétone parfois, déposent le produit en
s’évaporant, mais dessèchent les muqueuses et les plaies à vif.

 les pommades: préparations molles contenant en proportions variables, des

poudres actives ou non, des corps gras naturels ou synthétiques et de l’eau. Le choix
des ingrédients et de leurs proportions conditionne l’adhésivité de la préparation et
son pouvoir pénétrant. C’est ainsi que l’on distingue des pommades proprement
dites (maximum de 20 % de poudres), des pâtes, grasses ou à l’eau (plus
consistantes car plus riches en poudres), des crèmes (plus molles car riches en eau)
et des gels fluides et pénétrants.

44
  les dispositifs ou systèmes transdermiques « patches », sortes de pansements
adhésifs collés sur la peau, contiennent un principe actif imprégnant une membrane
absorbante au contact de l’épiderme ou séparé de celui-ci par une membrane
dialysante. Le principe actif (nitroglycerine, la scopolamine, l’œstradiol, le fentanyl,
etc.) diffuse à travers la peau et a une action générale. Les avantages sont d’éviter
l’effet de premier passage hépatique et en raison de la lenteur du passage,
d’entraîner une imprégnation prolongée de l’organisme.

 Autres formes moins utilisées : cérats, onguents, colles, vernis, glycérolés,

emplâtres, liniments, lotions, cataplasmes ou sinapismes.

4. LES VOIES TRANSMUQUEUSES

Les voies transmuqueuses correspondent à l’application d’un médicament sur

unemuqueuse, permettant soit une action locale, soit le passage du principe actif à
travers la muqueuse et sa diffusion plus générale dans l’organisme, via son transport
par voie sanguine (action systémique).

Les voies buccales et rectales sont les voies transmuqueuses associées au tube
digestif. Elles se distinguent de la voie entérale par le fait que la localisation de la
résorption des substances actives permet d’éviter l’effet de premier passage
hépatique.

4.1. LA VOIE RESPIRATOIRE

• Muqueuse nasale

- action locale (rhinite)

- administration de poudre molle, de goutte en solution huileuse ou aqueuse,
spray nasal
- prudence, les gouttes en solution huileuse chez les enfants peuvent passer
vers les voies respiratoires inférieures et entrainer une pneumonie lipidique et
effet négatif sur la fonction mucociliaire de la muqueuse nasale
- gouttes à usage vasoconstricteur, en cas de rhinite peuvent être résorbées
par la muqueuse nasale et causer un état d’HTA chez les enfants
- grand pouvoir de résorption à ce niveau provoquant ainsi des effets
systémiques. Ex. nicotine, héroïne, cocaïne, ocytocine, vasopressine,
calcitonine …

45
• Administration pulmonaire (trachéo-broncho-alvéolaire)

Formes pharmaceutiques :
- Pour avoir une action générale: des gaz (N2, O2, CO2), produits volatils
(anesthésiques généraux) et des aérosols: suspensions de fines gouttelettes
ou de poudres entraînées par un gaz propulseur.
- Pour avoir une action locale au niveau de la partie haute de l’appareil
respiratoire: des sprays propulseurs d’aérosols qui pénètrent plus ou moins
profondément selon la taille des gouttelettes.
- Les inhalations et fumigations sont désuètes.

4.2. ADMINISTRATION OCULAIRE

- La conjonctive résorbe mal, les médicaments y instillés visent une action locale en
surface ou locorégionale (action AB, AS, AI, Anesthésiques etc. sur la musculature
de l‘ œil, de la pupille, ...)
- De graves accidents sont cependant possibles, car :

46
 - par le canal lacrymal, grand pouvoir de résorption ou encore les médicaments
peuvent gagner le tube digestif et y être absorbés (atropine, chloramphénicol).
- la conjonctive elle-même est capable de résorber rapidement et massivement
certaines substances.

- Formes pharmaceutiques : pommades particulières à poudres très finement

divisées et, surtout, des collyres, solutés presque toujours aqueux, isotoniques,
neutres et stériles.

4.3. ADMINISTRATION GENITO-URINAIRE

On ne recherche qu'une action locale. L'absorption est inégale : forte au niveau de l'urètre
(cas des anesthésiques locaux induits par sonde vésicale), faible pour le vagin (action AB,
AS, antifongique, contraceptive locale), nulle dans la vessie mais en cas de lésions ou
d'inflammation, la perméabilité peut être considérablement accrue et des accidents
généraux peuvent survenir (éviter AS à base de Hg, néomycine, corticoïdes).

- Formes pharmaceutiques : solutés, gels, pommades, crèmes, surtout des

ovules (excipients fusibles), des comprimés gynécologiques.

4.4. L’OREILLE

- Le CAE ne résorbe pas les médicaments: action anesthésique, AI, AB, AS,
analgésique locale
- Formes d’administration: gouttes otiques, pommades
- Il est conseillé de réchauffer le produit à la t° ambiante avant l’instillation car le froid
conduit au déséquilibre de l’appareil labyrinthique avec vertiges
- Produits aseptiques si perforation du tympan.

4.5. LA MUQUEUSE PHARYNGEE

- Action locale antibiotique, antiseptique et anesthésiques locaux

- Formes: pommades appliquées avec un pinceau, solutions s/f de spray
(pulvérisation) ou gargarisme, cés à sucer

II.5. LIAISON ET DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS DANS

L’ORGANISME

Après l’absorption, les médicaments gagnent la circulation sanguine. Ils tendent à diffuser
dans les différents tissus.

Introduction

• Dans le sang, le médicament peut circuler sous forme libre, facilement diffusible dans
les tissus ou liée aux protéines plasmatiques ou encore aux cellules sanguines.

47
 • Seule la fraction libre peut subir la distribution c’est-à-dire elle quitte le torrent sanguin
et pénètre dans le liquide interstitiel jusqu’au niveau des tissus.
• La forme libre est la seule pharmacologiquement active et la seule qui subit la
biotransformation ou l’excrétion (sauf la sécrétion tubulaire).

II.5.1. LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

1. Nature de Liaison

Liaison réversible :
- Liaison par force de Vander Wall
- Liaison ionique
- Liaison par pont d’hydrogène
- Ce sont des liaisons de faible énergie
- Les médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques ont tendance à agir très
longtemps (T1/2) élevé

48
Cette liaison concerne les principes actifs ainsi que des substances endogènes (hormones,
bilirubine, acides gras, …)

concentration normale
protéine liante poids moléculaire
g/L µM

albumine ~ 67.000 35-50 500-700

 -glycoprotéine acide ~ 42.000 0,4-1,0 9-23

1

5 6
lipoprotéines 2x10 -2,4x10 variable variable

2. Les principales protéines plasmatiques

- Albumine: se lie aux medicaments acides faibles (Pka: 3.5-6) elle a peu de sites de
fixation et forte affinité ; sites saturables)
- 1-glycoprotéine acide (orosomucoïde): se lie aux mdcts bases faibles (nbreux sites
de fixation, faible affinité, liaison peu saturable), il peut également fixer
les acides faibles
- lipoprotéines: mdcts de nature lipohile
- Cellules sanguines: érythrocytes (cyclosporine), PMN, Plaquettes
- Protéines spécifiques: surtout les substances endogènes (transcortine: corticoïdes;
transferrine: fer)
Tous les médicaments ne sont pas liés aux protéines plasmatiques. En général, les PA
hydrophiles ou peu lipophiles sont peu liés.

• Fraction liée

β = fraction liée
K= constante de dissociation du complexe
P = concentration de protéines plasmatiques
ɳ= nombre de sites de liaison
M = molécule médicamenteuse

3. Facteurs qui influencent la fixation des médicaments aux protéines

plasmatiques

 Nature du médicament:
- Médicaments fortement liés: digitoxine, phenylbutazone
- Moyennement lié : Thiopenthal
- faiblement lié: Salicylates, Digoxine
- non liés ou nullement liés: Ouabaïne

49
 Pourcentage de fixation protéique

La fraction liée dépend donc de la nature du médicament et non du groupe

pharmacologique, elle peut varier au sein d’un même groupe.
- Les cardiotoniques : Digitoxine→95%liée
Digoxine → 25%liée
Ouabaïne→0%
- Les pénicillines : Cloxacilline →95%
Benzylpénicilline →60%
Ampicilline →25%

 Espèce animale: Cloxacilline: (95% homme, 30% chien, 22% lapin)

 Age : Enfants et vieillards constituant les deux extrêmes
 Grossesse : ↑de 30 à 40% du volume plasmatique vers la 30-34ème semaine→ Hypo
albuminémie relative
 Les maladies
• hypoalbuminémie: syndrome néphrotique, insuffisance hépatique, insuffisance rénale
(fixation moindre par modifications des structures tertiaires et quaternaires des protéines
(filtration excessive), hypo albuminémie rencontrée chez les grands brulés, les dénutris
– Chez les sujets insuffisants rénaux: diminution de l’affinité de l’albumine
(cationisation par l’urée)
– Présence d’inhibiteurs endogènes de la liaison en concentration élevée (urée, acides
gras libres, bilirubine) entrainant des augmentations de la forme active et/ou toxique
du médicament
• Hyper protéinémie
– Augmentation de la concentration d’α-1glycoprotéine acide dans les syndromes
inflammatoires ou les cancers diminuant la forme libre du médicament

50
 – Chez les sujets avec la maladie de Kahler ou de Waldenströn (augmentation
anormale des protéines)

 Association médicamenteuse: deux médicaments fortement lié aux mêmes

récepteurs (accepteur) : antagonisme ou compétition → déplacement avec
augmentation de la fraction libre du médicament déplacé

- Soit A et B deux médicaments ayant de l’affinité pour les mêmes protéines:

compétition

 A administré seul→95% liée et 5% libre

 B administré seul→96% liée et 4% libre
 A+B ensemble → A 85% lié et 15% libre, tout se passe comme si la dose de A a été
triplée ce qui conduit à l’intoxication.

Exemples

4. Conséquences de la liaison

 Inactivation temporaire du produit actif

 Prolongation de la demi-vie et durée d’action du médicament
 Imposition d’une dose d’attaque (une des raisons!!)
 Favorise l’absorption intestinale en maintenant le gradient de concentration entre le
sang et la lumière intestinale
 Risque d’intoxication (déplacement)

51
II.5.2. DIFFUSION TISSULAIRE (DISTRIBUTION)

Une fois absorbée dans le sang, la substance se distribue dans les différents
compartiments intra- et extracellulaire de l’organisme

On admet que, à l’état d’équilibre, à une concentration plasmatique donnée d’un

médicament correspond une concentration tissulaire déterminée.

Répartition du liquide de l’organisme

• Volume hydrique total = 40 L (60 % poids corporel) pour un homme de 70 kg.
• Volume du LIC = 25 L (40 % poids corporel)
• Volume du LEC = 15 L (20 % poids corporel) :
- Volume du liquide interstitiel : 12 L (80 % LEC)
- Volume du plasma : 3 L (20 % LEC)

52
1. Principes

 Diffusion simple
 Les petites molécules hydrosolubles diffusent dans l’eau interstitielle (LI) et se fixent
aux protéines (collagènes, muccopolysaccharides) par les interstices et pores.
 Les molécules liposolubles qu’elles soient grosses ou petites, diffusent aussi bien
dans le liquide interstitiel que dans l’eau intracellulaire (fixation aux protéines du LI,
membranaires, intracellulaires)
 Les macromolécules hydrosolubles (Macrodex) ou fortement ionisées (héparine)
restent confiner dans le compartiment plasmatique.→ PO↑ → VP →: (Choc,
Hypotension)
 Quelques particularités:
- Certains organes (foie): capillaires discontinus donc diffusion facile du médicament.
- Ailleurs: (cerveau et barrière hémato-encéphalique…) capillaires continus
difficilement franchissable.

2. Les facteurs qui influencent la distribution

- Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipo/hydrophilie,

micro/macromolécules)
- La fixation protéique (sanguine et tissulaire, accepteurs/recepteurs), affinité, densité
- Vascularisation: le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible
pour l’os et la peau…)

3. Vascularisation des tissus

 Tissus richement vascularisés (équilibre rapide avec compartiment central) : Cœur,

Poumons, Foie, Reins, Cerveau, Glandes endocrines
 Tissus moyennement vascularisés : Peau, muscles
 Tissus peu vascularisés : moelle, tissu adipeux
 Tissus très peu vascularisés : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères

Perfusion des tissus

Organes % de perfusion Poids (kg ) Débit sanguin ml/min

Cœur 4,7 0.300 250

Foie + Syst porte 27,8 2,9 1600
Reins 23 0.300 1260
Cerveau 14 1,5 750
Muscles 15,6 34 840
Peau 8,6 4 462
Tissus adipeux Variable 14 -24 250
9
Placenta et fœtus 3.8 500
à terme

53
4. Accumulations physiologiques/Préférentielles

Une substance physiologique se distribue et se fixe au niveau de ses sites naturels.

- Iode : glande thyroïde
- Neuromédiateurs : synapses respectives
- Acide folique, Vitamines B12 et B6 : Foie
- Ca2+: os, cartillages

Les substances non physiologiques ont une accumulation préférentielle :

- Tétracyclines→Os et bourgeons dentaires : coloration et malformation dentaires
- Arsenic → phanères (ongles, cheveux, poils,…qui sont riches en Kératine)
- Chloroquine → foie, cornée et rétine (accumulation irréversible avec risque de
cécité).
Il existe des accumulations irréversibles dans certains tissus conduisant à des lésions
toxiques sous forme de sclérose et de tumeurs : thésaurismose
- Phénytoïne dans le système nerveux central
- Sels d’or, de fer et polyvinylpyrolidone au niveau le système réticulo-endothélial
(hémosiderose)
- DDT dans les adipocytes
- Foie: méthotréxate
- Reins: sels calciques

5. Phénomène de Redistribution

Dans certains cas, la distribution relative dans les différents tissus peut se modifier avec le
temps. Il en est ainsi entre deux tissus, l’un de forte vascularisation et de faible affinité,
l’autre de faible vascularisation et de forte affinité. Le premier est favorisé au début, le
second ensuite. Tout se passe comme si le médicament quittait le premier pour gagner le
second.

Exemple:
• Thiopental IVD: anesthésie générale d’action rapide (30 s le malade s’endort)
• Action de courte durée: 15-20 minutes après, le patient se réveille alors qu’il n’y a eu ni
élimination, ni transformation du produit. Quid?
- Distribution (équilibre) rapide dans le cerveau (liposoluble malgré BHE, fortement
vascularisé, présence des récepteurs spécifiques)
- Redistribution vers le tissus adipeux (importante quantité mais peu vascularisé et
pas recepteurs: diffusion lente mais sure via le sang)
- Plus on est obèse, plus vite on se réveille.

54
II.5. 3. BARRIERES BIOLOGIQUES

1. Barrière hémato-encéphalique: BHE

• Le SNC est une structure supérieure dont l’homéostasie et l’intégrité sont préservées par
la BHE:
- gouverne les échanges physiologiques et protège le cerveau des agressions
extérieures et limite le transfert de molécules exogènes comme les médicaments
- organe richement vascularisé avec un débit important

• Composée de 3 parties:
- BHL: le sang et le LCR (localisé au niveau de plexus choroïdes et de l’arachnoïde)
- BL: LCR et parenchyme nerveux (constituée de l’épendyme et la pie-mère) son
interface perméable limite peu le transfert cérébral des médicaments
- BHT: présentée par les capillaires cérébraux, avec une grande surface vasculaire
(sang et cerveau):
 Les capillaires constitués d’une monocouche des cellules endothéliales
jointives reposant sur une membrane basale continue
 Une couche de cellules péricytaires: les astrocytes
 Une grande richesse en mitochondries, responsable d’une activité
métabolique intense
 Une pauvreté en vésicules de pinocytose
 Les médicaments passant par l’endothélium sont métabolisés par les
enzymes intra-endothéliales (seconde barrière)

• Mode de transfert :
- Par diffusion passive
- La quantité transférée est proportionnelle à la lipophilie
- Limitée par la capacité de former de liaisons hydrogène dans les cellules
endothéliales
- Les molécules de haut poids moléculaires et de faible lipophile sont prises en charge
par les transporteurs endogènes

55
- 3 autres phénomènes s’opposent au passage des médicaments à ce niveau :
– Présence d’enzymes qui dégradent certaines substances (MAO, COMT, GABA-
transaminases)
– la P-glycoprotéine qui rejette dans les capillaires (efflux) certaines substances
(anticancéreux) ayant pénétré dans la cellule
– la forte affinité d'une substance pour les protéines ; le LCR en contient peu par
rapport au plasma

- Il existe certaines faiblesses de cette barrière notamment à hauteur de la

Chémorécepteur de la Trigger Zone (CTZ) où se trouve le centre de vomissement:
certains médicaments passent par là:
– Les anticancéreux → vomissement
– Certains antiémétiques: Metoclopramide (effets extrapyramidaux)

- Certains médicaments peuvent utiliser des transporteurs:

- L-dopa (maladie de Parkinson). Compétition avec certains acides minés →
moindre passage si pris avec repas riche en protéines

- Fragile (donc plus perméable) dans certaines conditions:

– Chez le nouveau-né (myélinisation, 1ers mois de la vie) : ictère nucléaire
– En cas des tumeurs, HTA, surtout inflammation (méningite): permettant ainsi le
passage de certains médicament (gentamycine; streptomycine: méningite
tuberculeuse…)
– Ne diffusent pas quelque soit l’inflammation: macrolides

2. Barrière hémato-placentaire

Placenta = mauvais filtre:

- En principe, tous les médicaments de PM 500 à 1000 Da passent sauf quelques
exceptions (hormones thyroïdiennes)
- Les grosses, (Héparines, curares, insulines…) ne passent pas.
- Mécanisme: diffusion non ionique par le trophoblaste et l’endothélium capillaire
- Remarques:

56
 – Même les médicaments chargés passent si la concentration est suffisante
– Avec l’âge de la grossesse, le placenta devient de plus en plus perméable
(maturation: l’épaisseur diminue mais la surface d’échange augmente en cours
de grossesse rendant ainsi les transferts de plus en plus aisés)

- De plus, il existe d'autres processus (affinités pour certaines protéines (cas de

l'oxygène), gradient électrochimique (cas de cations);
- A l'inverse, les enzymes trophoblastiques détruisent certaines molécules.
- En pratique, il faut considérer que (sauf exceptions démontrées) tous les
médicaments traversent le placenta. Il faut s'interroger systématiquement sur leurs
effets possibles sur l'enfant in utero.
- Un médicament passé chez le fœtus peut « re-circuler » plusieurs fois: éliminé par les
reins fœtaux vers le liquide amniotique, il est réabsorbé car le fœtus boit le liquide
amniotique

II.5.4. NOTION DE VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION (Vd)

- est une représentation simplifiée de la réalité

- on n’aura jamais une distribution homogène d’un PA dans notre corps
- mais un équilibre s’établit à partir d’un certain moment après administration entre les
concentrations dans la circulation et celles dans les différents tissus et organes

Exemple :
- On administre 28 mg d’un médicament à un patient de 70 kg (0,4 mg/kg ou 400
μg/kg)
- On mesure une Cp à un temps t: 10 μg/l.
- Vd = 40 l/kg
- La concentration du PA est déterminée dans le plasma mais le PA n’est pas distribué
d’une façon homogène dans le plasma et les autres organes/tissus du corps.
57
 - Le volume apparent de distribution ne correspond pas à un volume réel
- C’est le volume qui, multiplié par la concentration plasmatique du PA, donne la
quantité totale du principe actif dans le corps à un temps donné.
- C’est le volume qu’aurait l’organisme si la substance y était distribuée de façon
homogène, à la même concentration que dans le plasma.

Vd ( l/kg) Compartiment de distribution Exemples

0.05 Plasma Poids moléculaire élevé :
Héparine
Insuline
Forte fixation aux protéines
plasmatiques :
Phénylbutazone
Warfarine
Aspirine

0.20 Eau extracellulaire Théophylline

Aténolol
Pénicilline
0.55 Eau totale Ethanol
Paracétamol
Indométacine

> 2 et jusqu’à > 10 Stocké ou lié spécifiquement Morphine

dans certains tissus Propranolol
Imipramine

- Médicament fortement hydrosoluble et de poids moléculaire élevé, il restera confiné dans

le seul compartiment vasculaire: Vd = volume plasmatique
- A l’inverse, si médicament fortement lipophile s’accumule fortement dans un tissu
particulier, sa concentration plasmatique sera très faible. En conséquence, son volume
de distribution très élevé
- Vd élevé= produit fortement distribué dans les tissus (hors du compartiment plasmatique)
- Vd = volume du compartiment plasmatique: le produit reste dans le plasma

Importance clinique:
En cas d’intoxication il est inutile d’essayer d’extraire les médicaments à grand
Vd par épuration extra rénale (qui n’a accès qu’au compartiment sanguin!!!)

II.6. METABOLISATION OU BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

II.6.1. INTRODUCTION

La liposolubilité est nécessaire pour la pénétration d’un médicament à travers les

membranes biologiques afin d’atteindre le torrent sanguin. L’hydrosolubilité est
indispensable pour qu’un médicament quitte l’organisme (éliminer). Il ne reste dans

58
l’organisme que des substances physiologiques, les substances exogènes sont toutes
éliminées.

Le rôle du Foie, l’organe principal de métabolisation par :

- Sa position
- Son débit
- Son contenu enzymatique (Enzymes microsomiales)

Autres organes: reins, poumons, le tube digestif et plasma.

Les réactions hépatiques interviennent pour transformer un médicament en métabolite

hydrosoluble qui s’élimine par voie rénale ou voie biliaire.
Ex. : le thiopental et le phénobarbital auraient un temps de demi-vie de 100 ans s’ils
ne subissaient pas de métabolisation.

II.6.2. RÉACTIONS DE METABOLISATION

2 types de réactions:
 Réactions de phase I: réaction non synthétique
 Réactions de phase 2: réaction synthétique.

Biotransformation
Phase I Phase II
Rx non synthétiques Rx synthétiques
Rx aspécifiques Rx spécifiques
Métabolites actifs ou inactifs, souvent Métabolites inactifs et hydrosolubles
liposolubles parfois hydrosolubles - Conjugaison
- Hydrolyse - Acétylation
- Réduction - Méthylation…
- Oxydation
- Hydroxylation
- Décarboxylation
Lieu: microsomes hépatiques riches en
Cytochromes P450

59
 1. Phase I

- Oxydation: majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques.

- Besoin de NADPH, de l’oxygène moléculaire
- passent par le cytochrome P450.
- MAO: catécholamines
- Réduction sont moins fréquentes et moins bien explorées. Peut se faire aussi dans
l’intestin via la flore bactérienne.
- Hydrolyse surtout pour les esters et amides. Voie métabolique banale (foie, différents
tissus et même dans le plasma).
- Autres: décarboxylation, épimérisation, désamination

Quelques médicaments métabolisés par les CYP

Familles Médicaments Inhibition

CYP1 CYP1A2 Imipramine, amitriptyline, Fluvoxamine

théophylline

CYP2 CYP2D6 Béta-bloquants, Fluoxétine

antidépresseurs tricycliques,
dextromethorphane
CYP2C19 phenytoïne Fluvoxamine,
Fluoxétine
CYP3 CYP3A 60% des médicaments
(polymorphismes)

2. Phase II

L’union des médicaments ou de leurs métabolites avec un agent conjuguant provenant du

métabolisme physiologique. Le produit formé (conjugué), est souvent un acide fort, ionisé,
hydrosoluble et facilement éliminé.

 Agents conjuguants
- Ac Glycuronique: glucuroconjugaison (glycuronyl transférase, microsomes (REH);
déficit (nn, prématuré), partiel (Gilbert) ou total (Criggler Najar)
60
 Ex. Médicaments: Alcools, Phénols, Acides organiques, Amines, Amides, Thiols,
très nombreux médicaments et substances physiologiques
- Acétyl: acétylation (amines secondaires), acétyl transférase
- Glycine: matrice mitochondriale (glycilation)
- Glutathion: (N–acétylcystéine) qui dérive du glutathion. Le conjugué est un acide fort,
hydrosoluble (acide mercapturique). Cette conjugaison a un siège essentiellement
hépatique. Le glutathion a une capacité limité et peut être débordé en cas d'afflux massif
de métabolites à conjuguer. Ex: Paracétamol
- Acide sulfurique (Sulfate, sulfoconjugaison): Phénols, Alcools,
- Méthyl: (méthyltransférases): Catécholamines

II.6.3. CONSEQUENCES

1. Médicament actif en métabolites inactifs souvent: limitation de la durée d’action du

médicament (ex. détoxication du foie: CN- → SCN-)
2. Médicament actif en métabolites actifs:
– Phénacétine en Paracétamol (acetaminophène)
– Diazapam en Oxazepam (seresta®)
– Artésunate, arthéméter en dihydroartémisinine
– phenylbutazone en oxyphenylbutazone
3. Médicament inactif en métabolite actif (pro- drug)
 Enalapril en acide enalaprilique
 Bacampicilline en ampicilline

4. Médicament actif → métabolite toxique (trace)

61
II.6.4. IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES

- Impose la voie administration (insuline, benzylpenicilline)

- Détermine le rythme d’administration (Peni G ord, 4 à 6 x J; Peni G procaïne, susp
IM, 1 à 2 inj/j); Extencilline, 1inj/15 à 30 js
- Certaines maladies entrainent une adaptation de la posologie
- Ins. hépatique (adapter posologie)
- Cirrhose
- Ins. cardiaque (stases)

II.6.5. FACTEURS MODIFIANT LE METABOLISME

1. Facteurs intrinsèques (liés à l’individu)

• Espèce: métabolisation varie d’une espèce à l’autre.

Ex. Péthidine:
- homme: 20%/h (action 3-4h)
- chien : 90%/h (action fugace)
Ex. Phénylbutazone (AINS) : T1/2
- 3h chez le lapin
- 8h chez le singe
- 72h chez l homme

 Facteurs Physiologiques
- Grossesse (diminution de la glycuronyl-transférase)
- Age (immaturité de l’équipement enzymatique, NN, prématurés)
 Acétylation faible, glycurono-conjugaison imparfaite (bilirubine,
chloramphénicol)
 Hydroxylation inexistante chez les Prématurés, très limitée chez les N-N
 Les vieillards: activité réduite (maladies cardiovasculaires, flux sanguin
hépatique etc…)
- Sexe

• Etats pathologiques
- Insuffisance hépatique, cirrhose
- Maladies cardio-vasculaire: ins. cardiaque, artériosclérose
- Insuffisance rénale
- Troubles hormonaux (hypo ou hyperthyroïdie: diminution ou augmentation de la
vitesse de métabolisation…)

• Constitution génétique
- Au niveau familial
- Au niveau des races.

Ex: N-acétyl transferase: enzyme de métabolisation de l’INH qui subit une acétylation.
62
La population mondiale est repartie en 2 groupes : ceux qui acétylent rapidement et
lentement l’INH.

Groupes Acétyleurs rapides Acétyleurs lents

Esquimaux 95 5
Japonais 88 12
Chinois 78 22
Européens 45 55
Noirs américains 45 55
Indous 40 60
Juifs 35 65
Egyptiens 17 83
4mg/Kg 0,2µg/ml 0.8µg/ml
T1/2 45-80 min 120-140 min
Polynévrites + +++
Ictère +++ +

Ex. Déficience en G-6PD

Glutathion se trouve au niveau de la membrane du GR. En cas de déficit en G-6-PD,

destruction des GR (hémolyse) par les médicaments oxydants (8-Aminoquinoléine,
Aspirine, sulfamides…)

Ex. Hydroxylation : Diphénylhydantoïne en 5-hydroxyD(glucuroconjugaison) ; en cas de

déficience risque de nystagmus, d’ataxie etc.

Ex. Hydrolyse : Succinylcholine (pseudocholinestérases), action en 3 min, en cas de

déficience, action en plusieurs heures.

Notion de Pharmacogénétique

- Définition:
 Etude de l’influence du profil génétique d’un individu sur la variabilité de sa réponse à
un traitement médicamenteux.
 Etude de la variabilité de la réponse à un médicament entre plusieurs individus à
travers les variations de gènes codants pour des protéines impliquées dans la
pharmacocinétique et la pharmacodynamie du médicament.

63
- Buts :
 individualiser les traitements
 guider le choix de la posologie
 intégrer la diversité génétique entre les populations
 optimiser les traitements médicamenteux en termes d’efficacité et de sécurité
d’emploi
 Le bon médicament, au bon moment, au bon patient et à la bonne dose = usage
rationnel du médicament

2. Facteurs extrinsèques (Médicaments)

 Dose
 Ex: PAS = acide para aminosalicylique, 2 voies métaboliques :
- Acétyle-PAS(1) acétylation
- Glycyl-PAS(2) glycylation
- Dose: 2x4 g/j → 54% (1), 46% (2)
8g/j en une fois (en une prise) →22% (1), 88% (2)

 Association de deux ou plusieurs médicaments peut influencer la biotransformation de

trois manières différentes:
- Compétition
- Inhibition enzymatique
- Induction enzymatique.

- Compétition
- INH et PAS entrent en compétition pour la fixation du radical acétyl (substrats
d’acetyltransferase).
- Plus de PAS acétylé que INH acétylé.
- En les associant, on a plus la forme libre de l’INH (active) que la forme acétylé.

- Inhibition enzymatique
E
N+ M X

L’association de M avec N qui a la possibilité d’inhiber l’enzyme E

Conséquences :
- la vitesse de biotransformation de M diminue
- La vitesse d’élimination de M diminue
- La Cp de M augmente
- La t1/2 de M augmente
- Le risque d’intoxication
- il faut diminuer la dose de M.

64
Médicaments inhibiteurs enzymatiques
Médicaments CYP
Allopurinol CYP3A
Cimétidine CYP3A
Erythromycine CYP3A
Kétoconazole CYP3A
Fluoxétine CYP2D6
Fluvoxamine CYP1A2
Ciprofloxacine CYP3A, CYP1A2

Exemples:
Médicament Inhibiteur enzymatique Conséquences
Catécholamines IMAO Risque d’HTA
Théophylline Macrolides convulsions
(érythromycine)
Ergotisme: ischémie des extrémités
risque de gangrène
Alcaloïdes de l’ergot de
seigle (méthergine…)
Diazépam cimétidine Somnolence accrue
Alcool imidazoles Rx antabuse

- Induction enzymatique
EEE
N+ M X

- Stimulation du système microsomial hépatique

- Augmentation de la vitesse de métabolisation de M
- Augmentation de la vitesse d’élimination de M
- La cp et la t1/2 plasmatique diminuent
- Risque d’inefficacité de M si metabolites inactifs d’où
- Adapter la posologie

Médicaments inducteurs enzymatiques

Médicaments CYP
Phénobarbital CYP3A
Phénytoïne CYP3A
Carbamazépine CYP3A
Rifampicine CYP3A
Griséofulvine CYP3A
Phénybutazone
Dexaméthasone CYP1A2
Ritonavir CYP1A2
Oméprazole CYPA3

65
Exemples
Médicament Inducteur enzymatique Conséquences

Phenobarbital Chloramphénicol Ineficacité

AVK Caillots …
Hormones sexuelles Inefficacité
Digitoxine inefficacité
Rifampicine AVK inefficacité
Hormones sexuelles inefficacité
phenytoïne
Phenylbutazone

Stimulation du métabolisme (surtout phase I) par augmentation de la vitesse de

synthèse d’enzymes microsomiales hépatiques (cyt P450) ou réduction de la vitesse de
dégradation de ces enzymes

Phénomène progressif (1 à 2 semaines), lentement réversible

Conséquences
- Auto-induction enzymatique: cas des médicaments qui augmente leur propre
métabolisation (surtout les médicaments du SNC) entrainant tolérance et
d’accoutumance (Phénobarbital, alcool qui augmente la métabolisation des
anesthésiques )
- Possibilité d’intoxication par des métabolites toxiques (INH+Rifampicine,
Paracétamol+inducteur)
- Inducteur dans les aliments: viandes grillées au barbecue, végétaux crucifères;
boissons: éthanol, jus de pamplemousse; l’air, fumée du tabac, pesticides
- Exploitée en thérapeutique pour prévenir l’ictère nucléaire

II.6.6. MEDICAMENTS ET FOIE

Les médicaments peuvent léser le foie :

• directement:
 Hépatite médicamenteuse directe → ictère médicamenteux (Paracétamol
(métabolites), CCl3, CHCl3, Tétracycline par IV chez la femme enceinte, INH
(métabolites)
• Indirectement : type allergique
 Rx Ac-Ag au niveau du foie → hépatite d’origine allergique (Ethionamide,
Pyrazinamide)
 Rx →blocage des canalicules biliaires qui entrainent l’ictère Choléstatique
(Cholestase d’origine médicamenteuse) Méthyltéstosterone, Dérivés
phénothiaziniques (Chlorpromazine).

66
 - L’action du médicament peut entrainer l’hémolyse.
- Déplacement de la fraction liée par des médicaments entraine : l’augmentation de la
fraction libre (N-N, Nourrissons, prématurés)
- Les médicaments peuvent bloquer la captation par les hépatocytes (Félicine)
- Les médicaments peuvent bloquer la conjugaison (Novobiocine)
- Les médicaments peuvent bloquer l’excrétion (Rifampicine + l’ictère immuno
allergique (cholangiole).

II.7. ELIMINATION

INTRODUCTION

L’élimination des médicaments est la dernière étape de la pharmacocinétique. Elle

intéresse non seulement la substance native (molécule intacte) mais aussi les
métabolites.
Elle se fait par:
- 2 voies principales: le Foie et le Rein (débit sanguin, pression )
- Les voies secondaires (Glandes salivaires, sudoripares, mammaires, les
poumons et le tube digestif : intestin, estomac).

Les mécanismes qui ont permis la pénétration du médicament interviennent également pour
son élimination (liposolubilité, ionisation, diffusion passive, diffusion facilité, transport actif)

II.7.1. ELIMINATION RENALE/URINAIRE

- Même processus physiologique au niveau des néphrons

- Débit sanguin rénal important: 1-1,2 L/min
- Pression élevée

67
- L’élimination est liée à la structure particulière de l’endothélium des capillaires au
niveau glomérulaire
- La forme libre et non liée
- La concentration de médicaments dans l’urine glomérulaire est souvent très
inférieure à la concentration plasmatique
- Excrétion rénale = filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire – réabsorption
tubulaire

1. Filtration glomérulaire

- Elle est fonction du gradient de concentration (force hydrostatique)

- Filtration de molécules d’un faible poids moléculaire: inuline (PM: 5200 daltons)
passe librement, albumine (PM: 69000) ne passe pratiquement pas
- Elle est non saturable
- la clearance glomérulaire est habituellement mesurée par la clairance de la
créatinine
- le volume d’ultra filtrat par minute est de 120-125ml/min.

Détermination de la clairance glomérulaire

Cl FG= fu x 125

68
 Fu= fraction libre de la forme circulaire

Par extension la clairance est le volume virtuel de plasma sanguin qui peut être
complètement débarrassé , par voie extrarénale (hépatique, intestinale, etc.) aussi bien que
par voie rénale, de la substance considérée en une minute.

2. Sécrétion tubulaire (Tube contourné proximal, TCP)

- C’est un phénomène actif survenant essentiellement dans le TCP

- Elle fait suite à la filtration glomérulaire passive
- Le sang provenant de l’artériole efférente glomérulaire contient une proportion
importante de médicaments (toute la fraction qui dans le plasma est liée aux PP)
- Le coefficient d’extraction rénal d’un PA par sécrétion tubulaire dépend de l’affinité
entre le PA et le transporteur membranaire

- Mécanisme de diffusion facilitée très efficace (région péri-tubulaire)

- la sécrétion tubulaire est spécifique (compétition entre deux substrats pour un même
transporteur, cas de l’amoxicilline et probenecid (Prototapen dans le traitementt de
la gonococcie)

69
- saturable
- Limité par l’énergie et les transporteurs disponibles ainsi par l’affinité et non par la
liaison aux protéines (Furosémide, liaison 96%, mais t 1/2 0.8h soit 48 min).
- Il y a deux types des transporteurs (acides et bases faibles)
 Acides faibles: salicylés, pénicilline, ampicilline, sulfamides antibactériens,
phénylbutazone, furosémide, chlorothiazide
 Les bases faibles: amiloride, morphine, néostigmine, procaïne, quinine,
triamtérène, thiamine

- Il existe des médicaments qui s’éliminent par filtration et/ou par sécrétion
(pénicilline).

3. Réabsorption tubulaire

- Le PA filtré/sécrété peut être réabsorbé au niveau des tubules, en général par un

mécanisme de diffusion passive
- Cette réabsorption se passe généralement au niveau de tubule distal.
- La réabsorption tubulaire dépend de la liposolubilité du PA, son degré d’ionisation,
qui est déterminé par le pKa et le pH de l’environnement (le pH: 4.8-7.5), et du débit
urinaire, qui influence le gradient de concentration nécessaire pour la diffusion
passive
- pH urinaire est susceptible de fortes variations.
- Il conditionne le pourcentage d'ionisation des acides et bases faibles ;
- Par exemple : un acide faible en milieu alcalin est fortement ionisé (les salicylés, le
phénobarbital etc. par l’utilisation des alcalinisant (bicarbonate de sodium)
- l'acidification par l’utilisation des agents acidifiants (chlorhydrate d'arginine, acide
ascorbique) favorise l'élimination des bases faibles
- Ces notions sont utilisées dans le traitement de certaines intoxications, en associant
un produit qui augmente la diurèse (Diurétique)

70
 4. Facteurs modifiant l’élimination rénale des médicaments

 Facteurs physiologiques

 Age
- Vieillards: diminution du flux sanguin rénal, de la filtration glomérulaire et faibles
capacités de sécrétion tubulaire
- N-N, prématurés : immaturité de la fonction rénale : 20-30% par rapport à l’adulte
- Faire attention aux produits éliminés essentiellement par voie rénale
- Les posologies sont adaptées par rapport à la clairance à la créatinine (varie en
fonction de l’âge, du sexe, du poids et de la créatinémie)
 Grossesse
- Augmentation de la filtration glomérulaire
- Augmentation du volume plasmatique
- Augmentation du débit sanguin

 Insuffisance rénale

Répercussion sur les médicaments éliminés essentiellement par voie rénale (adaptation de
la posologie)

Médicaments T1/2 / h
Normale Insuffisance rénale
Péni-G 0.5 23
gentamicine 2.3 46
Tétracyclines 8.7 87
Digoxine 36 116
Digitoxine 198 224
Ampicilline 1.2 6

 Interactions médicamenteuses

 Interactions avec les substances endogènes

- Ex: des faibles doses d’aspirine bloque la sécrétion de l’acide urique (goutte) et
des fortes doses empêchent la réabsorption tubulaire (uricosurie)
 Interactions avec d’autres médicaments:
- Déplacement de la forme libre circulante (la filtration glomérulaire)
Ex: Tolbutamide + sulfamides (94%, T1/2: 6H; 87%, T1/2: 2.5H)
- Compétition (sécrétion active, réabsorption tubulaire active))
- Modification du pH urinaire
- Inhibition enzymatique rénale (Zidovudine)

71
II.7.2. ELIMINATION HEPATIQUE

1. Caractéristiques

 Flux sanguin hépatique :

- veine porte (1.1ml/min) (médicaments administrés par voies entérales,
premier passage hépatique,)
- Artère hépatique (± 0.4 l/min) (médicaments venant de l’ensemble de
l’organisme)

 Captation par les hépatocytes: La vitesse de captation est fonction de l’affinité

de ces derniers pour les hépatocytes
- Pour les médicaments à forte clairance hépatique, seul le flux sanguin est le
facteur limitant
- À faible clairance, la captation dépend de la liaison aux protéines et de
l’activité enzymatique

72
  L’élimination de beaucoup de PA se fait par métabolisme hépatique (Elimination
pré-systémique)
- Certains PA et/ou leurs métabolites sont excrétés dans la bile.
- Le métabolisme est la principale voie d’élimination pour la plupart des
PA.

2. Élimination biliaire

- quantité négligeable, vitesse du flux (débit biliaire) : 0.5 - 0.8 ml/min

- l’excrétion biliaire d’un PA ressemble à la sécrétion tubulaire rénale
- elle se fait soit par transport facilité assurant le passage du PA à partir des
hépatocytes vers la bile, par un mécanisme de diffusion passive (polarité:
glucuronoconjugués) soit par sécrétion active (concentration biliaire plus grande
que celle du sang parfois, surtout pour les molécules à PM ≥ 300)
- possibilité de compétition et de saturation
- il existe plusieurs types de transporteurs (par exemple la P-glycoprotéine).
- la clairance biliaire sera importante seulement dans le cas où le rapport C bile/Cp
est très élevé.
- Par exemple, pour un rapport Cbile/Cp de 10, la clairance est de 5 à 8 ml/min.

La clairance biliaire est exprimée par l’équation suivante:

débit biliaire  C bile

CL biliaire 
Cp

3. Le cycle entero-hépatique

- Un PA peut être excrété dans la bile, après un séjour plus ou moins long dans la
vésicule, se retrouver dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé.
- Ce cycle porte le nom de CYCLE ENTERO-HEPATIQUE.
- Les substances éliminées par la bile gagnent l'intestin. Elles peuvent ensuite :
 soit être éliminées dans les selles directement ; c'est le cas des substances
les plus fortement polaires
 soit être réabsorbées lorsqu’elles remplissent les conditions de l’absorption
intestinale
 Par exemple, les sels biliaires subissent ce cycle entéro-hépatique et sont
nécessaires pour la digestion des graisses dans l’intestin grêle
- un cycle entéro-hépatique qui prolonge la présence du médicament dans l'organisme

73
  la digitoxine est un PA qui excrété dans la bile et qui subit un tel cycle:
T1/2 digitoxine = 136 h vs T1/2 digoxine = 36 h

3. Elimination respiratoire /pulmonaire

- Grande surface d’ échange (présence des alvéoles), important débit sanguin (5l/min)
- Principale voie d’élimination pour les gaz et les substances volatiles (les
anesthésiques généraux, l’alcool ).
- Il peut s'agir du médicament lui-même ou d'un de ses métabolites, pas forcément
administré par voie pulmonaire, ni sous forme gazeuse.
- Par diffusion passive à travers la paroi alvéolaire
- en fonction des différences de pressions partielles entre le plasma et le gaz
alvéolaire.
- L'expiration rejetant la vapeur médicamenteuse à l'extérieur, sa pression partielle
dans l'alvéole tend constamment à diminuer et l'équilibre à se rompre.
- Suivant le gradient, le médicament est ainsi rejeté à l'extérieur.

4. Elimination par les glandes mammaires

- Elle présente des risques particuliers :
 en cas d'allaitement, les médicaments ainsi rejetés peuvent intoxiquer les
nourrissons
 les produits administrés au bétail en médecine vétérinaire peuvent être
insidieusement absorbés par l'homme avec les produits laitiers.
- Le passage des médicaments du plasma dans le lait se fait par filtration à travers les
pores de la membrane épithéliale (PM < 200: urée, alcool, nicotine...) et par diffusion
non ionique pour les autres.
- Le lait étant légèrement plus acide que le plasma (pH = 6,5. La forte teneur du lait en
matières grasses explique la présence en grande quantité des substances très
lipophiles

5. Les glandes salivaires

- pH de la salive: 6
- Elimination par diffusion simple et sécrétion active
- élimination élective des métaux (liséré de BURTON de leurs intoxications
chroniques), certains alcaloïdes (diagnostic du dopage des chevaux de course),

74
 certains antibiotiques (macrolides: spyramycine), les alcaloïdes (morphine), les
sulfamidés.
- Certaines substances subissent le cycle entéro-salivaire) ils peuvent être ensuite
avalées.

6. Les glandes sudoripares, lacrymales, bronchiques, génitales

- Eliminent le même type de substances mais en faible quantité ; les glandes
bronchiques éliminent les iodures, les sulfamides, rifampicine.

7. Les phanères
- Concentrent certains métaux et métalloïdes (Arsenic) ainsi qu'un antifongique:
Griséofulvine).

8. L'estomac
- Rejette les bromures et certains alcaloïdes (morphine).

9. Le gros intestin
- élimine certains métaux lourds, ce qui peut entraîner des rectites.
- On trouve en outre dans les selles des substances administrées par voie orale et non
absorbées ainsi que des métabolites éliminés par la bile

II.7.3. EN RESUME

75
 II.8. ANALYSE COMPARTIMENTALE

L’étude descriptive et quantitative en fonction du temps des différents aspects (ADME)

du devenir du médicament dans l’organisme.

Une étude pharmacocinétique consiste à recueillir des échantillons biologiques (sang, urine,
salive, bile, fèces…) à divers intervalles du temps après administration dans le but de doser
les médicaments et éventuellement ses métabolites.

Quelle que soit la voie d’administration (à visé systémique) du médicament, ce dernier fini
par se distribuer dans un ou plusieurs secteurs de l’organisme (Sang, Eau extracellulaire,
Lymphe et Tissus).

Compartiment: tout ensemble des tissus homogènes du point de vue pharmacocinétique.

Établir un modèle mathématique (données obtenues): une représentation simplifiée du

devenir du médicament dans l’organisme par rapport à la réalité physiologique. Ce modèle
permet de simuler les variations de concentrations du médicament dans les parties
inaccessibles à l’expérimentation. Permet de réduire un grand nombre des données
expérimentales à un petit nombre des paramètres standardisés. Prédiction des résultats
d’expérience, calcul du schéma thérapeutique ou des posologies en fonction du patient.

Pharmacocinétique: outil essentiel de la pharmacologie clinique. Dans l’étude de ce

modèle, on tient compte de la voie d’administration.

76
 1. ADMINISTRATION IV DIRECTE (en bolus)

Il existe deux types des modèles : 1 et 2 compartiments

Modèle à un compartiment
 Il est caractérisé par :
- Une distribution très rapide instantanée entre le sang et les tissus
- l’Equilibre en moins d’une seconde puis commence l’élimination
- L’étude du comportement du principe actif correspond à l’évolution de la
courbe de concentration qui revient à celle de son élimination.
- Ce modèle est appelé modèle ouvert à un compartiment.

 Paramètres PK associés à l’élimination :

- Clairance : Cl
- Demi-vie : t1/2

77
78
79
80
81
 CHAP III. PHARMACODYNAMIE

III.1. INTRODUCTION

Effet pharmacodynamique/effet thérapeutique

– Par définition, les antiagrégants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique
(pharmacodynamique) correspondant à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire.
– L’effet thérapeutique qui en résulte est de diminuer le risque de thrombose et
d’embolies artérielles.

Notion d'effet pharmacodynamique

- Effet pharmacologique: modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou
organique, provoquée par un médicament dans un système biologique appelé «
effecteur »
- Effet thérapeutique : c’est l’effet pharmacologique principal du médicament, celui
qui est utilisé en thérapeutique (indication)
- Chaque médicament possède:
– Effet(s) principal (aux): utilisé en thérapeutique
– Effet (s) secondaire (s) (latéraux):qui peuvent être utiles, indifférents,
gênants ou nuisibles.

III.2. PRINCIPAUX TYPES DE MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS

- Mécanismes d’action inconnus pour des nombreux médicaments connus

- Mécanismes simples: juste par leurs propriétés physiques /chimiques ou en
modifiant celles du milieu extra cellulaire, sans fixation à l’organisme
- Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme (vitamines, électrolytes,
hormone)
- D’autres enfin agissent sur des organismes pathogènes (bactéries, virus,
parasites, champignons).
- Les médicaments peuvent agir en se fixant spécifiquement dans l’organisme :
 Sur une protéine: (récepteur, enzymes, transporteurs, canaux ioniques, protéines
de la structure cellulaire)
 sur le génome (ADN, ARN, protéines associées)
 sur d’autres sites (lipides membranaires, sels de calcium de l’os)

1. Mécanismes simples: Action par les propriétés physiques / chimiques du PA

- Huile de paraffine: lubrifier la paroi intestinale en cas de constipation;
- Les antiacides : carbonate de calcium ou de magnésium utilisés pour neutraliser
l'acidité gastrique ;
- les agents de contraste : sulfate de baryum;
- les modificateurs du pH : alcalinisants (NaHCO3)/acidifiants (Chlorure d’ammonium);
- Les diurétiques osmotiques : urée, mannitol;
- Les chélateurs (EDTA, BAL, Déferoxamine).
- Oxydants: eau oxygenée.

82
2. Action sur des (micro)organismes pathogènes
- les anti-infectieux visent à inhiber la croissance ou à tuer un microorganisme
responsable d'une infection (bactéries, virus, champignons microscopiques,
parasites). Ils s'attaquent donc à l'organisme pathogène sans interaction spécifique
sur l’organisme de l'individu malade.
- Plusieurs anti-infectieux agissent au niveau de la synthèse des acides nucléiques ou
des protéines des agents pathogènes
- Certains agents anti-tumoraux agissent aussi au niveau de la synthèse des acides
nucléiques des cellules cancéreuses

3. Action par fixation spécifique sur une macromolécule

• Les enzymes (de synthèse ou de catabolisme)
• Les transporteurs (de nutriments, de transmetteurs ou d'ions)
• Les canaux ioniques (ligand-dépendant [ROC] ou voltage-dépendant [POC])
• Les récepteurs (au sens restreint)
• Les acides nucléiques
• Les différentes cibles

83
3.1. Action par fixation spécifique sur une enzyme

3.1.1. Certains médicaments (Substrats) provoquent l’inhibition compétitive ou non

compétitive d’une enzyme

• Compétitive (réversible)

- Ex.: Les AINS (indométhacine, diclofenac) sont des inhibiteurs réversibles

de la cyclooxygénase.
- Ex.: l’inhibition de l’acétylcholinestérase par les carbamates (néostigmine)
prolonge ainsi l’action de l’acétylcholine endogène.
- Ex.: Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (IECA:
enalapril ….)

84
 • Non compétitive (irréversible)
- Ex.: l’aspirine est un inhibiteur irréversible de la cyclooxygénase, enzyme
impliquée dans la production endogène de médiateurs de l’inflammation.
- Ex.: Anticholinesterasiques irréversibles (organophosphorés)

3.1.2. Certaines substances sont des faux substrats des enzymes.

Ces substances sont modifiées par l’enzyme en un produit de réaction qui lui-même
interfère dans une fonction de la cellule.
Ex.: 5-fluorouracil, analogue de l’uracile dans la synthèse des purines (ADN), la
mitose est ainsi bloquée (antimitotique dans le traitement des cancers)

D'autres empruntent les voies de transformation chimique des molécules endogènes .

Ex.: Alphamethyldopa (Aldomet) et l-dopa

3.1.3. Dégradation enzymatique

Ex.: Pro-drogues (Bacampicilline)

85
 3.2. Action par fixation spécifique sur un transporteur de médiateurs/d’ions

Le transport des ions (Na+, H+, Ca2+, K+) et de certaines molécules très polaires à travers
les membranes cellulaires nécessite généralement une protéine de transport. Il est de
même pour certaines molécules endogènes comme les médiateurs chimiques:
catécholamines (noradrénaline, adrénaline, dopamine), glutamate, sérotonine,…

Le médicament bloque l’activité du transporteur ou entre en compétition avec le substrat

endogène du transporteur.

Ex. 1: Les inhibiteurs de la pompe à proton (oméprazole) : utilisés comme antiulcéreux car
ils diminuent la sécrétion d’HCl dans la cavité de l’estomac en bloquant la pompe à proton
(H+/K+ ATPase)

Ex. 2 : Les glucosides cardiotoniques (digoxine) bloquent la pompe à sodium (Na+/K+

ATPase) en entrant en compétition avec le potassium. Cette inhibition de la pompe Na+/K+
provoque une augmentation de la concentration de Na+ libre cytosolique, phénomène qui va
indirectement affecter le processus d'échange Na+/ Ca2+ (3 Na+ et 1 Ca2+). L'échange
permet non seulement l'extrusion de Ca2+ mais, dans certaines conditions, peut également
contribuer à l'influx d'ions Ca2+.

En présence de glycosides cardiotoniques, l'élévation de la concentration intracellulaire de

Na+ va réduire la "driving force" agissant sur l'échange Na +/Ca2+. Il en résulte une
diminution de l'extrusion de Ca2+ médiée par le contre-transport Na+/ Ca2+ et, lorsque la
cellule est fortement dépolarisée, une augmentation de l'influx de Ca 2+ par le même
mécanisme fonctionnant cette fois-ci dans le sens inverse.

Le bilan de l'action des digitaliques se traduira donc par une élévation de la concentration
basale de Ca2+ cytosolique. Cet accroissement de la quantité basale de Ca 2+ va
secondairement majorer le pool calcique de réticulum sarcoplasmique. L'augmentation de
Ca2+ disponible pour les protéines contractiles va en retour améliorer la force de contraction
myocardique.
Lorsque le niveau d’inhibition de l’ATPase est important, les capacités de stockage en
calcium du réticulum sarcoplasmique sont débordées, le calcium s’accumule dans le
cytosol.

Le seuil de toxicité est alors atteint avec induction d’arythmies cardiaques par surcharge
calcique intracellulaire.

86
Les concentrations purement inotropes sont ainsi très proches des concentrations toxiques.
Les digitaliques font partie des médicaments à marge thérapeutique étroite.

Ex. 3 : Certains diurétiques sont des inhibiteurs de transporteurs d’ions présents dans les
tubules rénaux, l’élimination accrue de ces ions dans les urines entraîne une élimination
accrue d’eau (furosémide, chlortalidone, spironolactone).

Les diurétiques sont des médicaments capables d'augmenter la diurèse en provoquant une
élimination rénale accrue des électrolytes et de l'eau provenant du liquide extracellulaire en
agissant à différents niveaux de la surface luminale des cellules du tubule rénal. Cet effet a
pour conséquence la diminution de la volémie et de la surcharge sodique de l’organisme ;
propriété est mise à profit dans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance
cardiaque.

Ex. 4 : De nombreux antidépresseurs (imipramine, fluoxétine) mais aussi la cocaïne ou

l’ergotamine agissent en inhibant le transport membranaire de la noradrénaline et/ou de la
sérotonine.

87
 3.3. Action par fixation spécifique sur des canaux ioniques

Les canaux ioniques sont constitués des protéines intégrées dans la membrane plasmique
laissant des pores dans lesquels passent les ions. Chaque ion a son canal et on parle de la
spécificité des canaux ioniques.

Certaines substances bloquent l’ouverture des canaux et empêchent le passage des ions.
D’autres se fixent sur les canaux ioniques et modulent leur ouverture et fermeture, modifiant
ainsi la perméabilité membranaire.

3.3.1. Perméabilité modulée par le voltage

Ex. 1 : les anesthésiques locaux (lidocaïne)

bloquent par encombrement purement moléculaire
les canaux sodiques voltage-dépendants
responsables de la propagation du potentiel d’action
dans les tissus excitables.

Ex. 2 : On utilise des bloqueurs des canaux

calciques voltage dépendant comme anti-hypertenseurs
(nifédipine/Adalat) : ils inhibent l’entrée de calcium
dans les cellules musculaires, empêchent la dépolarisation
et ainsi la contraction des muscles lisses vasculaires.

3.4. Action par fixation spécifique sur des récepteurs aux médiateurs

Le récepteur est une macromolécule de nature protéique dont la structure tridimensionnelle

présente un domaine particulier, complémentaire de la structure d’un médiateur (cfr. serrure
et clé).

Les récepteurs sont des éléments sensibles dans le système de communication chimique
qui coordonne les fonctions des différentes cellules de l’organisme.

88
Les médiateurs de l’organisme assurent les interactions entre les divers types cellulaires
pour une bonne harmonie de ses diverses fonctions.

Se liant à leurs récepteurs spécifiques, les médiateurs entraînent une réponse cellulaire par
l’intermédiaire d’une voie de signalisation (transduction), ensemble de processus
biochimiques intracellulaires.

Médiateurs chimiques: Hormones, neuromédiateurs, cytokines, facteurs de croissance.

Liste non-exhaustive des médiateurs classiques dont les récepteurs sont des cibles en
pharmacologie

C’est en interférant avec ces récepteurs des médiateurs ou leurs voies de signalisation
qu’agissent la plupart des médicaments.

Dans l'organisme, le médicament interagit préférentiellement avec un récepteur, et de cette

interaction découlent ses effets pharmacologiques.

3.4.1. Localisation cellulaires des récepteurs

a. Localisation intracellulaire: Les ligands doivent pénétrer dans la cellule

(liposolubilité).
- Certains sont cytosoliques
- d’autres sont nucléaires: présence d’un site de fixation à l’ADN (avec spécificité
vis à vis de séquences déterminées).
- Ex. : Cas des stéroïdes (hormones sexuelles, corticoïdes, vitamine D), hormones
thyroïdiennes, etc.

89
Ex.: Cas des anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) qui conduisent à la formation de la
protéine “lipocortine”. La lipocortine est un inhibiteur de la phospholipase A2, enzyme qui
catalyse la transformation des phospholipides membranaires en acide arachidonique.

b. Récepteurs d’endocytose

La membrane s’invagine (avec l’aide de la protéine clathrine) et les vésicules d’endocytose

sont destinées soit à la fusion avec des lysosomes (dégradation), soit au recyclage
membranaire des récepteurs.

Mécanisme observé dans l'absorption de certaines hormones, du cholestérol, du fer et

d'autres molécules.

90
 c. Récepteurs membranaires

Les récepteurs membranaires sont localisés au niveau de la membrane. Ce sont des

récepteurs destinés à reconnaître l’agoniste portant l’information.

Lorsqu’ils sont activés, ils modifient la fonction de la cellule concernée.

3. 4.2. La liaison du médicament au récepteur

La liaison aux récepteurs est une liaison réversible (non covalente) qui peut être
considérée comme une réaction chimique.

Cette réaction peut être théorisée par l’équation de Langmuir dans laquelle l’interaction
entre la substance et le récepteur est considérée comme équimolaire.

Avec k1 = constante de vitesse d’association

k2 = constante de vitesse de dissociation

M : médicament
R: récepteur
91
RM : complexe récepteur-médicament

Vass : vitesse de formation du complexe = k1 [R] [M]

Vdiss : vitesse de dissociation du complexe = k2 [RM]

A l’équilibre, Vass = Vdiss

k1 [R] [M] = k2 [RM]

k2 [ R][ M ] [ R][ M ]
 KD  ou [ RM ] 
k1 [ RM ] KD

KD = la constante de dissociation à l’équilibre du complexe [RM] (en mole/L)

La constante de dissociation (KD) est égale à la concentration de l'agoniste M à laquelle la
moitié des récepteurs sont occupés.
Elle (KD) est caractéristique du médicament et du récepteur.
Si oui ou non le médicament va tenir sur le récepteur dépend de l’intensité de la liaison.
Plus la tendance à la dissociation sera grande, plus réduit sera l’effet du médicament.
1 [ RM ]
L'inverse de la constante d'équilibre, (= ) est appelé constante d’affinité.
KD [ R][ M ]
[ R][ M ]
[ RM ] 
KD
[ RM ] [M ]
[ RT ]  [ RM ]  [ R]   = Proportion des récepteurs occupés
[ RT ] K D  [ M ]

On définit le pD2 qui est le logarithme négatif de la concentration de l'agoniste pour obtenir
50 % de l'effet maximal.
pD2 = - log KD

Le pD2 est proportionnel à l'affinité de l'agoniste avec le récepteur.

Plus l’affinité du récepteur pour le médicament est élevé, plus le KD est petit; plus la
tendance à la dissociation sera grande, plus réduit sera l'effet du médicament.

Le médicament s'unit au récepteur avec lequel elle présente une complémentarité

structurale (affinité); il se forme le complexe médicament-récepteur qui engendre la
réponse de la cellule. Cependant, tout médicament se fixant sur un récepteur n’entraîne pas
directement l’apparition d’un effet pharmacologique mesurable.
L’effet pharmacologique observé dépendra :
- de la concentration du médicament en face du récepteur (donc de la dose administrée)
- du nombre de récepteurs
- de l’intensité de la liaison, caractérisée par l’affinité du médicament pour son récepteur
d’action (exemple : un inhibiteur ß adrénergique possède une affinité supérieure à celle
de l’adrénaline pour ses récepteurs bêta, il prend sa place au niveau du récepteur,
limitant ainsi ses effets physiologiques.)
- de la sélectivité du médicament pour un type de récepteur (exemple : un
bronchodilatateur qui agit au niveau des récepteurs ß2, s’il est sélectif, exercera un effet
92
 tachycardisant modeste, celui-ci dépend de la liaison aux récepteurs ß1) de l’activité
intrinsèque du médicament c’est-à-dire de la force de stimulation du récepteur.

3.4.3. Relation dose-action

3.4.3.1. Notion d’activité intrinsèque

Le médicament se fixe au récepteur pour lequel il a de l'affinité; il se forme un complexe M-

R qui produit un effet.

Théorie de Clark

Selon Clark, l’effet est proportionnel au nombre de récepteurs occupés, on peut à priori
déduire que l’effet maximal est obtenu lorsque tous les récepteurs sont occupés.

EM RM E [M ]
  M  Relation de Clark (et CE50 = KD)
Emax RT Emax [ M ]  K D

E : effet; M : médicament; R : Récepteur; T : total

Il s'est avéré cependant que cette relation n'est pas toujours vérifiable. En effet, tous les
médicaments n’engendrent pas une réponse maximale même si on augmente leur
concentration indéfiniment.

Parfois même, le médicament s'unit à certains lieux moléculaires sans participer à l'action,
on parle dans ce cas d'accepteurs à la place de récepteurs.

Des ligands peuvent également engendrer une réponse maximale sans occuper tous les
récepteurs. Les récepteurs non occupés sont appelés récepteurs de réserve.

Théorie d'Ariens et Stephenson

En plus de l'affinité, on a introduit la notion d'efficacité. Il ne suffit donc pas que le ligand se
lie aux récepteurs pour qu'il déclenche la réaction de la cellule effectrice; il doit en outre
posséder une activité intrinsèque propre.

Notions de ligand, d’agoniste et d’antagoniste

Le terme « ligand » regroupe tous les composés capables de se lier au récepteur d’un
médiateur sans préjuger des conséquences de cette liaison. Les agonistes et les
antagonistes sont les deux types de ligands de récepteur.

Un agoniste possède une affinité et une activité intrinsèque c'est-à-dire capable de

déclencher la transduction.

93
La transduction est l'ensemble des processus biochimiques qui aboutissent à l’effet
(formation du second messager…)

L'activité intrinsèque (α) est la capacité d’un ligand d’induire un effet après occupation de
récepteurs.
Emax= α [RM]

α = 1 pour un agoniste total ou complet ou pur

L’agoniste se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une substance de référence et
qui produit les mêmes effets. Il peut être une substance naturelle du corps humain ou un
médicament.
- Ex: salbutamol: agoniste adrénergique

Action sur récepteur

Un antagoniste a une affinité mais n'a pas d'activité intrinsèque

α = 0 (fixation sans transduction)

EM [M ]
 Relation d'Ariens
Emax K D  [ M ]

L’antagoniste se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une substance de référence et
qui les empêche de produire leurs effets.
- Ex: Propranolol: antagoniste adrenolytique

94
Notion d’efficacité

L’efficacité (e) d’une substance est quantifiée sur base de la courbe log dose-action.
Elle dépend de la réponse maximale induite par la substance.

C’est une valeur relative :

e = 100 % pour l’agoniste de référence, à savoir celui qui possède une activité intrinsèque
maximale (α = 1).
e ˂ 100% pour les agonistes partiels testés dans les mêmes conditions expérimentales.
L'efficacité relative (er) est le rapport entre la proportion des récepteurs occupés par un
agoniste complet et ceux occupés par l’agoniste partiel pour obtenir la même réponse.

Un agoniste partiel provoque une réponse maximale dans un système quand tous les
récepteurs sont occupés. Son efficacité est toujours inférieure à celle d’un agoniste
complet.

0  α  1 pour un agoniste partiel

Un agoniste complet provoque une réponse maximale dans un système en occupant une
faible proportion des récepteurs. Son efficacité est toujours élevée.

Un antagoniste possède une efficacité nulle.

Clé et serrure

Pénètre sans ouvrir (affinité) Pénètre et ouvre (affinité et efficacité)

Le modèle de Stephenson-Furchgott considère que l’effet est une fonction non-définie du

stimulus (S), qui, lui-même, dépend de l’occupation du récepteur.
Il y a entre l’occupation des récepteurs et la réponse observée ce que l’on a appelé le «
stimulus » qui entraine à une cascade d’étapes biochimiques ou ioniques à la base du
déclenchement de l’effet. Il peut y avoir à ce niveau une amplification importante du
stimulus de départ.

Un agoniste inverse (ou antagoniste négatif) possède une efficacité négative.

Certains récepteurs peuvent être activés en absence de ligand et présenter une activation
constitutive. Ces récepteurs adoptent une conformation active permettant de produire une
réponse cellulaire de manière spontanée (agoniste-indépendante).
Exemples : récepteurs sérotoninergiques, aux cannabinoïdes, aux benzodiazépines.
Un ligand qui peut diminuer ce niveau d’activation constitutive est un agoniste inverse.
Exemple : les ß-carbolines sont des agonistes inverses du site de liaison des
benzodiazépines des récepteurs GABAA.
95
3.4.4. Multiplicité des cibles sœurs

Une même substance peut agir sur plusieurs espèces de récepteurs répartis dans le même
tissu ou dans différents tissus

Exemple : Acétylcholine excite les récepteurs muscariniques et les récepteurs nicotiniques

 des fibres musculaires lisses

 des cellules ganglionnaires du système nerveux autonome
 de la plaque neuro-motrice du système volontaire

Ces récepteurs ne sont pas identiques.

3.4.5. Différentes familles des récepteurs/Description moléculaire et fonctionnelle

4 grandes familles distinctes:

• Les récepteurs-canaux ioniques
(Couplage direct: neurotransmetteurs rapides)
• Les récepteurs couplés aux protéines G
(neurotransmetteurs lents)
• Les récepteurs - enzymes
• Les récepteurs intracellulaires

96
3.4.5.1. Récepteurs-canaux ioniques (ionotropes)

La modification conformationnelle de la structure de la protéine entrainant soit l’ouverture

soit la fermeture du canal ionique

97
Exemple :
Récepteur Agoniste Ion Antagoniste
+
Nicotiniques (N1, N2) Acétylcholine Na Ganglioplégiques
Curares
+
5-HT3 Sérotonine Na
-
GABAA GABA Cl Bicuculline
+ ++
NMDA Glutamate (Na , Ca )
+
Muscariniques (M2) Acétylcholine K Atropine
++
à IP3 IP3 Ca
à glycine Glycine Cl-

3.4.5.2. Récepteurs métabotropes (couplage indirect)

Les récepteurs sont couplés soit à une enzyme soit à un canal ionique par l’intermédiaire
d’une protéine G qui est une protéine transductrice. Ils sont dits métabotropes.

98
 1. Protéines G: fonctionnement (transduction du signal)

La protéine G est un trimère formé d’un dimère βγ et d’un monomère α (αi et αs).

Au repos, le site catalytique de la sous-unité α est occupé par le GDP et est lié aux sous-
unités ßɣ. Dans cette configuration, la protéine G est séparée du récepteur.

L'occupation du récepteur par le ligand (agoniste) induit un changement de conformation

du récepteur et l'association de celui-ci avec la protéine G. Cette activation conduit à
l'augmentation de l'affinité de la sous-unité α pour le GTP et favorise la dissociation du GDP
et la fixation du GTP sur la sous-unité α.

La fixation du GTP entraîne la dissociation de α-GTP du dimère ßɣ. Le complexe α-GTP

migre tout au long de la membrane plasmique et est capable d’activer des effecteurs
cellulaires soit un canal ionique (ouverture) ou une enzyme.

La nature de la protéine G impliquée détermine la nature de l’effecteur activé (ou inactivé).

Le GTP lié à la sous-unité α est hydrolysé en GDP et se réassocie avec ßɣ pour donner un
ensemble inactif.

Le ligand ou l'agoniste ne pénètre pas dans la cellule pour y provoquer la réponse de celle-
ci. Il se fixe au récepteur; il est le premier messager et entraine la formation du second
messager dans le cytosol.
L'action pharmacologique produite par cette transduction est de courte durée:
- activité GTPasique du monomère α
- hydrolyse du 1er messager par les enzymes spécifiques (Acétylcholinestérase,
MAO, COMT)
- hydrolyse du second messager (Phosphodiesterase)

99
 2. Récepteurs métabotropes et systèmes effecteurs

2. 1. Effecteurs enzymes

 Adénylate cyclase/AMPc : stimulée par Gs, inhibée par Gi

L’agoniste (premier messager) en se fixant sur le récepteur spécifique de la face

externe de la membrane entraîne l’activation de l’adénylcyclase. Cette enzyme localisée
dans la membrane cellulaire est son site catalytique est situé sur la face interne, son
activation catalyse la transformation de l’adénosine triphoshate (ATP) cellulaire en
Adénosine monophosphate cyclique (3’,5’-AMPc). L’AMPc jouant le rôle du second
messager provoque par l’intermediaire de divers systèmes enzymatiques la réponse de
la cellule à l’action première de l’agoniste. Il convertit la protéine kinase inactive en
protéine kinase active. Cette dernière active de nombreuses phosphorylases.

L'AMPc ne reste pas actif tout le temps, il est transformé en AMP non cyclique inactif
par la phosphodiestérase III.

100
Les récepteurs couplés à l’adenylate cyclase

Récepteurs Agoniste Antagoniste effet

β2 Adrénaline, B-bloquants bronchodilatation
Noradrénaline
D1, D5 (D1) Dopamine Neuroleptiques Localisation
dépendante
5TH1D et 5TH1B sérotonine Methysergide, vasoconstriction
ketansérine
H1 Histamine Anti-H1 vasodilatation
ACTH, FSH, LH Hormones Antialdostérone,
tamoxifène, …
Opiacés Opiacés Naloxone
Adénosine Adénosine clopidrogel vasodilatation
Vasopressine(V2) déméclocycline vasodilatation

101
 Phospholipase C/IP3 et DAG

La fixation d'une hormone à son récepteur enclenche l'activation de la protéine G (Gq), ce

qui provoque l'activation de la phospholipase C (PLC), par un mécanisme rappelant
l'activation de l'adénylcyclase. La PLC scinde alors le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate
(PIP2) en inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et 1,2-diacylglycérol (DAG). L'inositol
triphosphate (IP3) diffuse à travers le cytosol et va s'attacher à des tunnels à Ca 2+, sensibles
à IP3, de la membrane du réticulum endoplasmique, amorçant la déplétion des réserves
calciques de leur Ca2+, qui régit diverses réponses cellulaires. La protéine kinase C est
activée par Ca2+ et DAG, qui reste enfoui dans la membrane. La kinase activée phosphoryle
alors diverses enzymes et récepteurs de la cellule et modifie leur activité.

Récepteurs connectés à la PLC

Récepteurs Agonistes Antagonistes effet inhibition

D2 dopamine Antidopaminergiques
Endothéline endotheline Darusentan hypertension antihypertenseur
M1 ACH Atropine Contraction constipation
Vasopressine Vasopréssine conivaptan vasoconstriction
(V1)
α1 Adrénaline, NA Alpha-bloquant vasoconstriction vasodilatation
H1 Histamine Anti-H1
Bradykinine bradikinine Icatubant dilatation Contraction
NK1 Substance P Aprépitan Douleur,
vomissement
TXA2 Thromboxane Agrégant Antiagrégant Antiagrégant
A2 plaquéttaires plaquéttaire
Angiotensine II angiotensine Sartans TA augmentée TA diminuée

102
 Guanylate cyclase / GMPc

La guanylate cyclase soluble (sGC) est activée par le monoxyde d’azote (NO).

Le NO (jadis EDRF) libéré par l'endothélium vasculaire, pénètre dans les fibres vasculaires
lisses. Il active la guanylate cyclase, cette activation provoque la transformation du
guanosine 5’-triphosphate (GTP) en guanosine 3', 5'-monophosphate cyclique (GMP
cyclique). L'augmentation de GMP cyclique est responsable de la modulation de l'activité
de diverses protéines kinases qui, en favorisant la sortie de K + et Ca2+ hors de la cellule,
provoquent une hyperpolarisation ayant pour conséquence :

• la relaxation des fibres vasculaires lisses (vasodilatation)

• inhibition de l'agrégation plaquettaire
• inhibition de l'adhésion des plaquettes à l'endothélium

2. 2. Effecteurs canaux ioniques

La fixation du neurotransmetteur sur le récepteur conduit à l'augmentation de l'affinité de la

sous-unité α pour le GTP et favorise la dissociation du GDP et la fixation du GTP sur la
sous-unité α. La fixation du GTP entraîne la dissociation de α-GTP du dimère ßɣ. Le
complexe α-GTP migre tout au long de la membrane plasmique et active le canal ionique.

103
Canaux Na+/Ca++ et K+

Récepteurs métabotropes couplés aux canaux ioniques

recepteurs Canaux Agoniste antagonste effets

ioniques
M2 K+ ACH Atropine hyperpolarisation
2+/
β1 Ca Na AD/NA β bloquants et Dépolarisation
+ anticalciques diastolique lente
+
opiacées K morphine Naloxone hyperpolarisation

3. Récepteurs-Enzymes

3. 1. Récepteurs couplés à une tyrosine kinase

104
 Cas des facteurs de croissance

La fixation du ligand sur le récepteur induit une dimérisation du récepteur et l’association

avec une tyrosine kinase cytosolique (= Jak). Le récepteur dimérisé et les facteurs de
croissance STATs sont phosphorylés. Les facteurs de croissance phosphorylés sont
ensuite dimérisés et migrent dans le noyau où ils activent la transcription des gènes.

 Cas des cytokines

105
 4. Phospholipase C / Acide arachidonique

CHAP IV. FACTEURS POUVANT MODIFIER L’EFFET DES MEDICAMENTS

IV.1. Facteurs intrinsèques (individu: S)

1. L’observance
C’est l’adhésion du patient à son traitement et la régularité avec laquelle il le suit.

2. L’âge (extrémités)
• Le nouveau né:
– Absorption: en période néonatale, il existe une immaturité des cellules de la
muqueuse gastrique et la sécrétion acide débute vraiment aux environs du
10ème jour de vie. L’absorption cutanée est importante.
– Distribution: chez le nouveau-né et le nourrisson, l’eau extracellulaire est
augmentée, en conséquence les médicaments hydrosolubles ont un volume de
distribution beaucoup plus important que chez l’adulte, et inversement pour les
médicaments liposolubles. De plus, la concentration plasmatique de l’albumine est
plus faible que chez l’adulte; autrement dit, les médicaments qui se lient aux
protéines plasmatiques ont une fraction plus élevée que chez l’adulte.
–
– Métabolisation: immaturité hépatique
– Elimination: considérer comme insuffisant rénal. Filtration glomérulaire
insuffisante jusqu’au 15ème jour, sécrétion tubulaire (2-3ème mois)

• Vieillard:
– Absorption : Avec l’âge, on peut observer une diminution des sécrétions gastriques
acides, et donc une augmentation du pH gastrique. Il peut en résulter une réduction

106
 de la résorption des médicaments acides (aspirine, furosémide) et une augmentation
des médicaments basiques (phénytoïne, morphine).
– Distribution : une hypoalbuminémie favorisée par la dénutrition, et une diminution de
son affinité pour de nombreux médicaments, entraînant une baisse de la fraction liée
des médicaments au niveau sanguin, ce qui favorise leur diffusion tissulaire, et peut
potentialiser leur action, voire leur toxicité; H2O totale; débit cardiaque↓
– Métabolisation : L’intensité du métabolisme oxydatif et de l’hydroxylation dépendants
des cytochomes P450 diminuent avec l’âge.
– Elimination : Baisse de la fonction rénale (un ajustement posologique de nombreux
médicaments éliminés par voie rénale est nécessaire, sans lequel il y a risque de
surdosage), les urines ont tendance alcaline

3. Le poids et la surface corporelle

- Les doses nécessaires pour produire un effet donné sont fonction du poids. C’est
pourquoi, on rapporte toujours la dose au Kg de poids corporel en
expérimentation.
- Les posologies moyennes sont habituellement prévues pour un adulte de 60 kg
ou qui a 1,73 m2 de surface corporelle (celle-ci est calculée à l’aide de tables à
partir du poids et de la taille).
- Pour certains médicaments, on adapte la posologie en fonction de la
concentration de la fraction libre (c’est à dire non liée aux protéines) du
médicament que l’on peut doser dans le plasma.

4. La grossesse
– Vidange et sécrétion acide↓
– Tendance à l’hyperventilation: résorption alvéolaire↑
– Augmentation de l’eau (plasmatique, interstitielle)
– Passage des médicaments vers le fœtus par le placenta

5. Le cycle sexuel
L’ocytocine ne possède une action stimulante sur l’utérus qu’à la fin de la gestation
(imprégnation oestrogénique); son action sur l’éjection du lait ne se manifeste qu’après
l’action de différentes hormones sur les glandes mammaires.

6. Les maladies
• Absorption:
– orale affectée par les maladies digestives
– Toute lésion de l’épiderme et la présence de plaies au niveau de la peau favorise
l’action des toxiques sur la peau.
– IM peu utile pour les diabétiques
• Distribution: insuffisance cardiaque: faible débit, retentissement hépatique→
faible métabolisation
• Métabolisation:
– surtout maladies hépatiques
– Déficiences enzymatiques (G6PD)
– Élimination: maladies rénales le risque de toxicité est accrue dans l’insuffisance
rénale chronique ou aiguë avec ou sans anurie.

107
7. La constitution génétique

Ex. Déficience en G6PD

La déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) bloque la 1ère réaction

d'oxydation de la voie des pentoses phosphates ce qui entraîne la sous-production
de NADPH. Cela aboutit à une forte réduction des capacités cellulaires à lutter contre le
stress oxydant

Les globules rouges utilisent la voie des pentoses phosphates pour créer du NADPH
nécessaire à la formation du glutathion (GSH). Le GSH est impliqué dans la diminution
du stress oxydatif du globule rouge. En cas de déficit en G6PD, la membrane
cellulaire du globule rouge est fragilisée, et sera détruite avec comme conséquence une
anémie par hémolyse et ictère.

8. La race
L’activité des médicaments peut varier avec la race. Les substances
sympathomimétiques sont peu mydriatiques chez les sujets à iris coloré, mais leur
action est très maquée chez les individus à iris bleu.

9. L’hypo ou l’hypersensibilité individuelle

L’administration prolongée de certains médicaments provoque la tolérance, le sujet
devenant de moins en moins sensible à l’effet du médicament. Pour obtenir le même
effet, il est nécessaire d’augmenter les doses.
Par contre vis-à-vis de certains médicaments, d’autres sujets présentent une
intolérance. De faibles doses provoquent des manifestations violentes qui peuvent
entraîner la mort. Ces sujets présentent pour ces médicaments une intolérance
congénitale encore appelée « Idiosyncrasie ».

10. Etat nutritionnel

L’absorption digestive est plus rapide dans un estomac vide.
La flore intestinale transforme certains médicaments et sa suppression par un
antibiotique (néomycine) peut perturber la transformation des médicaments et donc leur
activité.

11. Espèce
- la peau des animaux résorbe mieux les médicaments que celle des hommes

12. Etat physiologique

- état d’éveil, d’excitation nécessite plus de tranquillisants, d’anesthésiques etc.

108
IV.2. Facteurs extrinsèques (médicaments: P)

• Formes pharmaceutiques
 Un médicament sous forme de comprimé doit d’abord subir la phase
galénique avant d’entrer dans le torrent sanguin tandis que les sirops
subissent directement la phase pharmacocinétique
• Mode d’administration:
 L’administration d’un médicament par la voie iv ne doit être ni trop rapide car il
existe un risque de choc ; ni trop lente, car si la vitesse d’élimination est
rapide, la concentration thérapeutique efficace ne sera jamais atteinte.

Des différences de concentration plasmatique, induisant la lente entrée dans

la circulation ou l’élimination progressive d’une substance, peuvent produire
de véritables inversions d’action : l’éphédrine qui, d’abord est hypertensive,
devient hypotensive quand on rapproche trop ses injections.
vitesse de perfusion (adrénaline, ocytocine)
• Voie d’administration
 L’activité et la toxicité d’un médicament peuvent varier suivant la voie
d’administration. Les voies les plus rapides sont les voies intracardiaques et
intraveineuses (action immédiate voie d’urgence). Les médicaments à effet de
1er passage hépatique ou fortement ionisés ne sont pas administrés per os.
• Nombre de prises
• Interactions médicamenteuses
 L’action d’une substance pharmacologique peut être perturbée par
l’administration antérieure, simultanée ou concomitante d’une autre
substance.

Lorsque que les actions sont accrues, il y a synergisme; lorsque l’effet est
diminué, il y a antagonisme. Parfois on assiste au phénomène de l’inversion
des effets de l’une des substances.
• Dose:
 aspirine:
– 80-100mg: antiagrégant plaquettaire,
– 500mg-1gr: antalgique antipyrétique
– 3gr: anti inflammatoire
 Bleu de méthylène:
– Faibles doses: traite la méthémoglobinémie
– Fortes doses entraine la méthémoglobinémie

IV.3. Facteurs extérieurs

• Température ambiante:
Surtout chez les animaux dont la température interne varie avec la température
extérieure.
La dose létale (LD50) de la colchicine chez le crapaud est de 400 mg à 18 °C et de 1
mg à 38°C.

• Pression atmosphérique et altitude:

109
 A haute altitude, il y a moins d’oxygène qu’à basse altitude. Les médicaments qui
conduisent à l’hypoxie comme les anesthésiques généraux seront plus toxiques à
haute altitude qu’à basse altitude.

• Chronopharmacologie:
L’influence du nycthémère (chronopharmacologie) : la cortisolémie est plus faible le
matin que le soir, les corticoïdes sont donnés les 2/3 le matin et le 1/3 le soir. Les
effets secondaires varient suivant la prise dans la journée

• Promiscuité:
Un grand nombre d’animaux en cage diminue la LD50!!
La mise en groupe des animaux les rend plus sensibles au diagnostic.
• Facteurs météorologiques:
– hygrométrie,
– conductibilité de l’air,
– intensité des rayonnements cosmiques,
– pollution de l’air, de l’eau…

• La nourriture:
– Interactions
- chimiques: produits laitiers (Ca2+) et aliments riches en Fe2+ et Al3+ +
cyclines = inefficacité
- métaboliques: jus de pamplemousse = inhibiteur enzymatique
– Effet sur la vidange gastrique:
- ↓par les repas chauds, émotions, douleur
- ↑Par les repas froids, faim, exercice physique,
– Sécrétion biliaire: ↑avec les aliments gras donc facilité d’absorption des
médicaments lipophiles (vitamines ADEK, griséofulvine, carbamazépine…)
– Débit sanguin splanchnique: ↑donc entretien du gradient intestin/sang
– Modification du pH urinaire: aliments acides, basiques…

CHAP V. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

V.1. Définition
Les Interactions médicamenteuses sont des réactions qui interviennent lorsqu’on administre
deux ou plusieurs médicaments à la fois.

Modification de l’action d’un médicament par un autre.

Trois groupes:
- En dehors de l’organisme:
• Pharmaceutiques: réaction chimique entre médicaments
- Dans l’organisme:
• Pharmacocinétiques: modification de l’ADME
• Pharmacodynamiques: sur le site d’action ou la fonction
physiologique

110
V.2. Interactions pharmaceutiques
On peut avoir des interactions physicochimiques lors du mélange dans une même seringue
ou baxter qui se manifestent par des modifications visibles (précipitation, coloration) ou
invisibles (modification du pH).
– Ampicilline: garde son activité
- 8heures en solution NaCl 0,9%
- 4heures en solution glucosé 5%
– Ceftriaxone+ solution contenant du calcium: formation de précipités

En règle générale il faut éviter de mélanger deux médicaments dans une même seringue.

V.3. Interactions Pharmacocinétiques

- Dissolution: Tube digestif
- Adsorption: Laxatifs, accélération du transit et donc diminution de l’absorption (le
contraire pour les constipants)
- Liaison: Compétition au niveau de la fixation aux protéines
- Métabolisation: induction/inhibition enzymatique
- Excrétion: compétition au niveau des transporteurs, modification du pH urinaire
Ex : le pansement gastrique Smecta (diosmectite) doit être administré à distance
d’au moins deux heures de tout autre médicament, sinon il en diminue
l’absorption
Ex : le Maalox (hydroxydes d’aluminium et de magnésium) augmente l’excrétion
rénale de l’aspirine par alcalinisation des urines

V.4. Interactions pharmacodynamiques

- Agoniste, antagonistes, modulateurs positifs, négatifs…

V.5. Conséquences des interactions

4 phénomènes possibles : une synergie, une potentialisation, un antagonisme ou une
inversion.

1. Synergie additive : effet de (M1+M2) = effet de M1 + effet de M2

Ex : l’association de deux AINS augmente le risque ulcérogène et hémorragique
digestif

2. Potentialisation : effet de (M1+M2) ˃ effet de M1 + effet de M2

Ex : les macrolides comme l’érythromycine, potentialisent les effets des dérivés de
l'ergot de seigle comme l'ergotamine qui est un vasoconstricteur (ergotisme).

3. Antagonisme
- Antagonisme chimique : interaction chimique agoniste-antagoniste ou avec
autre substance où pourrait se fixer l’agoniste (p.ex. protéines plasmatiques).

111
 3.1. L’antagonisme compétitif réversible

Antagonisme compétitif : liaison sur le même site moléculaire du récepteur que celui où se
fixe l’agoniste.
- Ex. : acétylcholine + atropine ou adrénaline + propranolol

L’antagonisme compétitif est spécifique et surmontable

Le pKB est une mesure expérimentale de la puissance

de l’antagoniste compétitif.
Le pA2 permet également de décrire la puissance
d’un antagoniste avec plus de précision.
Elle est obtenue en étudiant ce déplacement avec
plusieurs concentrations en antagoniste.
Lorsque l’antagoniste est appliqué à une concentration
égale à cette valeur (pKB ou pA2), il faut doubler la
concentration de l’agoniste pour obtenir la même réponse.

3.2. L’antagonisme non-compétitif

Antagonisme non-compétitif : interaction inhibitrice au niveau

du récepteur, mais en un autre site que celui où se fixe l’agoniste.

L’antagoniste non compétitif est susceptible d’empêcher ou

de diminuer l’action d’un agoniste en se fixant sur le même
récepteur mais en un site différent.

L’antagonisme non - compétitif est - en théorie - insurmontable : en augmentant la

concentration de l’agoniste, on ne peut contrecarrer l’effet de l’antagoniste.

112
 3.3. Antagonisme fonctionnel ou antagonisme physiologique

Se dit des substances (physiologiques ou pharmacologiques) qui ont des effets opposés
sur un effecteur, en agissant sur deux populations différentes de récepteurs (ou selon deux
mécanismes différents).
- Ex.: atropine (tachycardisant) et propranolol (bradycardisant), Vit B6 et INH

4. Inversion des effets

- Noradrénaline sur vaisseaux→ ↑de la PA

- Noradrénaline + α1 bloquant →↓ de la PA
- Raison: vaisseaux:
o Récepteurs α1 (vasoconstriction) très nombreux
o Quelques récepteurs ß2 (vasodilatation)
En temps normal, effet ß2 masqué ; en présence d’un α1 bloquant, effet de ß2 manifeste

113
CHAP VI. IATROGÉNIE MÉDICAMENTEUSE ET PHARMACOVIGILANCE

VI.1. Introduction
Un médicament est un principe actif dont les propriétés pharmacologiques sont à l’origine
d’un effet thérapeutique (bénéfique et recherché) mais qui peut s’accompagner parfois
d’effet(s) iatrogène(s), délétère(s), plus ou moins prévisible(s)

Ex. Thalidomide
- Hypnotique non barbiturique
- utilisé chez la femme enceinte
- mis sur le marché en 1956
- 12 000 cas de phocomélie
- Retrait du marché en 1960

VI.2. Effet indésirable EIM (ADR)

EIM: Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement

utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie
ou la modification d’une fonction physiologique (OMS, 1972)

Autres termes utilisés: effets adverses, effets secondaires…

Pour parler d’EIM, il faut avoir une preuve.

 Événement indésirable (adverse event):

Inclut tous les effets néfastes et non recherchés associés à la prise d’un médicament mais
pour lesquels la relation de cause à effet entre eux et le médicament incriminé n’est pas
encore prouvée.

 Imputabilité

Processus logique par lequel est déterminée la relation de cause à effet entre un
événement indésirable et un médicament (=passage de AE à ADR)
114
- Effet indésirable grave (SADR): celui ayant entrainé chez un patient :
– une hospitalisation ou une prolongation de l’hospitalisation ;
– Effet néfaste sur le produit de conception;
– une incapacité ou une invalidité permanente ;
– la mise en jeu du pronostic vital ou
– le décès

- Effet indésirable évitable (AADR): celui qui ne serait pas survenu si les soins avaient
été conformes à la prise en charge considérée comme satisfaisante sur le moment.

- Effet indésirable inattendu (UADR): celui dont la nature et/ ou la sévérité ne

concordent pas avec les données disponibles sur le médicament en cause. (Tout n’est
pas encore connu au moment de l’AMM) :
– Nouvel effet indésirable (non encore décrit)
– Incidence anormalement élevée
– Plus grande sévérité

VI.3. Notion de « Pathologie médicamenteuse »

- EIM comme pathologie avec tous les attributs: épidémiologie, physiopathologie,

clinique, para-cliniques, traitement…
- Peut être un symptôme, un simple signe ou tout un syndrome impliquant différents
systèmes (syndrome de Lyell)
- Grande ressemblance avec les pathologies infectieuses: pathologie causé par un
agent extérieur

VI.4. Classification

 selon la fréquence

- EIM fréquent, si fréquence de survenue > 5%

- EIM occasionnel, si fréquence 0.1% et 5 %
- EIM rare, si fréquence de survenue < 0.1%

 selon le mécanisme

- Type A (Augmented) : pharmacologique

- Type B (Bizarre) : immuno-allergique et non immuno-allergique
- Type C (Continuous): Prise Chronique

1. Type A : (« Augmented ») : directement liés aux propriétés pharmacologiques du

médicament.
• Effet pharmacologique recherché qui se trouve dépassé en raison d'une posologie
excessive ou de la susceptibilité particulière du malade
- hémorragie sous anticoagulant, hypoglycémie après administration d'insuline
115
 • Effet pharmacologique non recherché, mais directement dépendant du
mécanisme d'action du médicament.
- L'atropine, utilisée comme antispasmodique, entraîne par le même
mécanisme une sécheresse de la bouche non recherchée.
- Les antinéoplasiques ont de nombreux effets indésirables parce qu'ils altèrent
non seulement les cellules tumorales mais aussi les cellules saines.

• Effet pharmacologique parallèle (ou accessoire) de la molécule

- La plupart des antidépresseurs tricycliques ont des propriétés atropiniques
non indispensables à l'action antidépressive, mais susceptibles de donner des
effets indésirables.
- Le diazoxide est à la fois hyperglycémiant et hypotenseur; quand on l'utilise
pour l'une de ses propriétés, l'autre n'est pas nécessairement souhaitable.

• Prévisibles
• Dose dépendants, minimisables
• Inévitables
• Prononcés chez les hypersensibles
• Prise antérieure pas nécessaire

2. Type B : (« Bizarre») : non lié à une propriété pharmacologique connue du médicament

• Les effets immuno-allergiques résultent d’interactions entre un antigène et un

anticorps formé lors d’un précédent contact (sensibilisation)

 Sont considérés comme antigènes:

- Protéines étrangères (sérum)
- Macromolécules (pachycurares, morphine, macrodex)
- principe actif, métabolite, excipient se comportant comme haptènes

116
Exemples de réactions immuno-allergiques

ORGANE TYPE DE MANIFESTATION

PEAU Urticaire/Rash maculo papuleux
Eczéma/Vascularite
Syndrome de Lyell, Syndrome de Steven Johnson
HÉMATOLOGIQUE Thrombopénie
Agranulocytose
Anémie hémolytique
HÉPATIQUE Hépatite cholestatique/Hépatite cytolytique
POUMON Pneumonie (éosinophiles, alvéolaire, interstitielle
SYSTEMIQUE Anaphylaxie/Maladie sérique
Lupus érythémateux disséminé
RENALE Néphrite interstitielle
Glomérulonéphrite

• Les effets idiosyncrasiques ne nécessitent pas de sensibilisation. Le mécanisme de

ce type d'effets indésirables est encore mal connu, on pense qu’ils sont en relation
avec des déficits génétiques affectant soit la biotransformation, soit l’élimination des
médicaments
- Non dépendants de la dose
- Imprévisibles (chez qui et quand)
- Qualitativement anormaux
- Non évitables

3. type C (Continuous)

Augmentation de la fréquence d’une maladie spontanée survenant après une prise

chronique d’un médicament
Ex.:
– Apparition de Cancers sous Clofibrates
– Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux
– Accidents thrombo emboliques et calculs biliaires sous contraceptifs oraux

VI.5. Ampleur des EIM

– Au niveau international: 2.9 à 16.6% des hospitalisations

– Grande Bretagne: 6,5% des hospitalisés, >60% évitables. BMJ 2004; 329:15-19
– France (BMJ-2003):
• décès aux EIM > 2 à 3 fois celui liés aux accidents de la route
• 1,99 EIM/médecin/Jour dont (0,01 EIM grave!)
– Canada (Icsp -2005):
• 7,5% des admissions hospitalières
– Coût estimé
• USA : $177 milliards/an

117
 • Grande-Bretagne et Irlande du Nord:
- £2 milliards/an: prolongation d’hospitalisation
- £400 millions/année: indemnités de compensation
- £2,4 milliards: indemnités potentielles (Prof Soulaymani, cours
francophone inter-pays de pharmacovigilance, Août 2008)

– « CATASTROPHE EN MIETTES », donc peu visible (par opposition aux

catastrophes dont l’unité de temps et de lieu favorise la perception) (Claudine
SOUBRIÉ et Bénédicte LEBRUN-VIGNES, 2004)

– «Equivalent au crash de 2 Boeing 747 tous les 3 jours» (The Boston Globe)

– En Afrique?

- Politique de l’autruche
- Dans un document intitulé « la Sécurité des médicaments », l’OMS, estime
que L’ampleur des EIM en Afrique serait proportionnellement plus importante
que dans les pays développés.

118
 - Problèmes de l’Afrique :
– Médicaments contrefaits
– Conservation, prescription et dispensation des médicaments pas
toujours rationnelle
– Médicaments traditionnels (composition, effets à court moyen et long
terme peu ou non connus)
– Automédication et mésusage

VI.6. Pharmacovigilance

- Science et Activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la

prévention des effets indésirables et de tout autre problème lié à l’utilisation du
médicament” (OMS).
- Phase VI des essais cliniques

119
VI.7. Prise en charge des IEM

La gestion des effets iatrogènes médicamenteux conduit le plus souvent :

 soit à une adaptation de la posologie du traitement, principalement lorsque les effets
iatrogènes sont dépendants de la dose.

120
 Exemple : un traitement antidiabétique par insuline est adapté quotidiennement à la
glycémie par le patient lui-même pour éviter un excès d’insuline qui pourrait conduire à
une hypoglycémie sévère.

 soit à un arrêt du traitement.

Exemple : les rhabdomyolyses sous statines cèdent à l’arrêt du produit.
« Rhabdomyolyse » est la rupture des cellules musculaires striées, avec libération
d’enzymes, d’électrolytes et de myoglobine dans le sang.

 La correction des effets iatrogènes peut également faire appel à l’utilisation d’autres
traitements spécifiques.
Exemples :
 Les effets indésirables gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non
stéroïdiens peuvent être prévenus ou limités par la prescription conjointe d’un
protecteur gastrique (misoprostol = cytotec®)
 L’intoxication par un antalgique morphinique, à l’origine, entre autres, d’une
détresse respiratoire, peut être corrigée par l’administration d’un antidote, la
naltrexone, dont les effets pharmacologiques s’opposent à ceux de l’antalgique
morphinique.

 Plusieurs facteurs peuvent être pris en compte pour limiter le risque iatrogène :
 une bonne connaissance des propriétés pharmacodynamiques et
pharmacocinétiques du médicament;
 une bonne connaissance du patient et de ces particularités (âge, pathologie
associée, état rénal, hépatique, et cardiaque, grossesse, etc.);
 une recherche systématique en cas de polymédication, des potentielles interactions
médicamenteuses présentes au sein de la prescription;
 une bonne information apportée au patient sur les bénéfices et risques attendus et la
prescription
 le prescripteur doit systématiquement se poser la question de l’intérêt du
médicament

VI.6. Surdosage (ou Intoxication médicamenteuse)

Le surdosage est défini par une concentration plasmatique de médicament supérieure à
celle normalement ciblée pour obtenir un effet thérapeutique.
Ce surdosage peut-être :

 lié à la prise, accidentelle ou non, d’un médicament à des posologies supérieures

aux posologies thérapeutiques;
 la conséquence d’une interaction médicamenteuse d’ordre pharmacocinétique (avec
majoration des concentrations plasmatiques de l’un des traitements liée à
l’interaction)
 la conséquence d’une absence d’adaptation de posologie chez des patients à risque
(sujets âgés, jeunes enfants, insuffisance hépatique ou rénale qui peuvent retarder
l’élimination d’un médicament ou augmenter la concentration dans le sang).

121
Ce surdosage peut conduire à une majoration de l’ensemble des effets du médicament
(effets bénéfiques et effets iatrogènes) ou à un tableau spécifique d’intoxication.

L’administration excessive du produit, en dehors de l’intoxication volontaire, peut être liée à

une erreur de prise médicamenteuse (les personnes âgées sont particullièrement
vulnérables à ce type d’intoxication involontaire) ou à une méconnaissance du risque par
rapport au bénéfice attendu (devant une douleur très importante, très invalidante, le patient
peut augmenter de lui-même sa posologie d’antalgique et se retrouver en surdosage
Exemple : paracétamol (antalgique/antipyrétique).

VI.7. Médicament et grossesse

1. Effets tératogènes

Dans le cas d’effets tératogènes, l’EIM résulte de l’exposition in utero à un médicament pris
par la mère pendant la grossesse tout ou partie de la grossesse, avec des répercussions
indésirables pour l’embryon, lorsque l’exposition a lieu pendant les deux premiers mois de
grossesse (risque malformatif), ou pour le fœtus, lorsque l’exposition a lieu au cours des
2ème et 3ème trimestres (risque foetotoxique).

L’isotrétinoïne, dérivé synthétique de la vitamine A utilisé en traitement contre l’acné, peut

être à l’origine de malformations cranio-faciales, cardiaques et du système nerveux central
chez les embryons exposés in utero pendant le premier trimestre.

L’exposition in utero pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse à un

inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), ou à un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (sartans), utilisés pour traiter une hypertension artérielle,
peut conduire par altération de la fonction rénale du fœtus, à un oligoamnios qui peut être
fatal pour le fœtus et à une insuffisance rénale chez le nouveau-né.

Pendant la grossesse, il faut :

• connaître la période critique pour les médicaments à administrer;
• proscrire les tératogènes majeurs : rétinoïdes, thalidomide, éthanol,…
• conseiller l’acide folique, en prévention des malformations du tube neural,
• traiter les pathologies graves : diabète, épilepsie, asthme, HTA ;
• administrer des médicaments monocomposés.

Traitement de certaines pathologies pendant la grossesse :

Asthme : Les bêtamimétiques (salbutamol, fenotérol) en aérosols sont prescrits.

Epilepsie : L’épilepsie est associée à un risque accru de tératogénicité et la plupart des
antiépileptiques présentent aussi un risque de tératogénicité. Pour éviter le risque pour le
fœtus des crises épileptiques chez la mère, une femme épileptique enceinte est traitée.
Cependant les antiépileptiques sont utilisés avec précaution pendant la grossesse.

122
L’intérêt des vitamines et minéraux pendant la grossesse
Leur carence au cours du 2ème et du 3ème trimestre de grossesse entraîne une anémie
macrocytaire (anémie caractérisée par l’augmentation du volume des érythrocytes).
L’acide folique est déficient chez 3 à 5 % des femmes enceintes. Cette déficience provoque
des malformations du tube neural.
Il est conseillé d’administrer :
- 0,4 à 0,8 mg d’acide folique chez toute femme désireuse de devenir enceinte
- 4 mg d’acide folique si la mère a déjà eu un enfant malformé ou si la mère est
épileptique et traitée.
- de faire attention aux médicaments antifoliques : phénobarbital, primidone,
phénytoïne; trimethoprim, pyriméthamine, proguanil et à l’alcool.

La vitamine K est conseillée en fin de grossesse

Le fer peut être administré en fonction du besoin.

L’Ethanol et grossesse
L’alcool est à éviter durant la grossesse. Il provoque le Syndrome alcoolique fœtal « FAS ».
Ce syndrome se caractérise par :
• Retard de croissance dose-dépendant
• Malformations crânio-faciales
• Retard mental, microcéphalie
• Malformations cardiaques, des membres,…

Tableau 3 : Médicaments à éviter et à passage placentaire

Médicaments à éviter durant la Médicaments à passage
grossesse placentaire
Alcool Morphine, méthadone,
Méthotrexate, chlorambucil mépéridine
Vitamine A à doses élevées Pento-phénobarbital, thiopental
Tétracyclines, chloramphénicol Primidone, phénytoïne
Coumariniques (warfarine) Diazépam
Iodures Chlorpromazine
Chloroquine, maloprim, Fansidar Lidocaïne, mépivacaïne
Mebendazole Salicylés
Misoprostol Antibiotiques, sulfamidés,
isoniazide
Coumariniques
Digoxine

123
 Tableau 4 : Tableau 4 : Médicaments à éviter au cours de 1er et 3ème trimestres
Médicaments à éviter au cours du 1er Médicaments à éviter au cours
trimestre de la grossesse du 3ème
trimestre de la grossesse
Co-trimoxazole Acide acétylsalicylique (doses
Métronidazole élevées)
Antidépresseurs tricycliques Co-trimoxazole (si déficience en
Acide nalidixique G6D)
Nitrofurantoïne
Sulfamidés antibactériens
A utiliser avec précaution A utiliser avec précaution
Antiépileptiques (phénytoïne, Benzodiazépines
primidone, Sulfamidés hypoglycémiants
acide valproïque) Antidépresseurs tricycliques
Acide salicylique
Aminosides
Isoniazide

VI.8. Pharmacodépendance et toxicomanie

1. Pharmacodépendance

La pharmacodépendance est caractérisée par un désir irrépressible de répéter les prises

d’un médicament pour retrouver les effets pharmacologiques induits et par l’apparition, à
l’arrêt de ce médicament, de troubles physiques et psychiques parfois intenses (syndrome
de sevrage).

Au syndrome de dépendance peut s’ajouter un phénomène de tolérance, traduisant une

perte d’efficacité du médicament amenant à majorer les doses de ce médicament pour
retrouver les effets pharmacologiques initiaux.

Cette pharmacodépendance peut être volontaire (toxicomanie) mais elle peut également
s’instaurer de façon insidieuse, à la suite de la prescription par un médecin traitant d’un
traitement à potentiel addictogène.

Exemple : la prescription d’un antalgique associant paracétamol et codéine, à l’origine

justifiée par des douleurs lombaires intenses, peut amener un patient, en raison du
soulagement apporté par le traitement, à augmenter de façon insidieuse la posologie.

124
2. Toxicomanie

La toxicomanie est une assuétude, une addiction, c’est un assujettissement d’une

personne à une substance toxicomanogène.

Selon l’OMS : C’est un état psychique, quelquefois aussi physique, résultant de l’interaction
entre un organisme vivant et une substance, se caractérisant par des modifications du
comportement et d’autres réactions qui comprennent toujours une compulsion à prendre le
produit de façon continue ou périodique afin de retrouver les effets psychiques et quelques
fois d’éviter le malaise de la privation.

Cet état peut ou non s’accompagner de tolérance (diminution des effets sur l’organisme
d’une dose fixe d’une substance au fur et à mesure de son administration).

La toxicomanie concerne une substance toujours psychotrope. Elle a des conséquences

individuelles et sociales et a un caractère de la dépendance (dépendance psychique,
dépendance physique).

La dépendance psychique est un désir irrépressible de répéter les prises pour revivre les
sensations agréables ou extraordinaires procurées par la drogue (détachement, sérénité,
puissance, activité brillante…)

La dépendance physique est caractérisée par des manifestations somatiques et psychiques

très marquées constituant le « syndrome de sevrage » ou « état de manque ». C’est un état
adaptatif qui est tel que la prise de la drogue devient un acte vital pour l’individu, troubles
physiques intenses quand l’administration d’une substance donnée est suspendue.

Les manifestations du syndrome de sevrage sont :

Signes légers : lacrymation, rhinorrhée, sialorrhée
Modérés : anorexie, mydriase, tremblements (délirium tremens pour l’alcoolique : délire
avec tremblement et excitation intense accompagnée d’anxiété, de troubles mentaux,
d’hallucinations terrorisantes, de sueurs avec fièvre et déshydratation, qui s’observe à
l’occasion d’un arrêt brutal de l’intoxication alcoolique chez les alcooliques chroniques).
Syndrome majeur : hyperthermie, anxiété, insomnies, HTA
Sévère : diarrhée, vomissements, collapsus, pouvant entraîner la mort.

3. Phénomène rebond

Il est observé à l’arrêt de certains médicaments et qui correspond à une adaptation

pharmacologique de l’organisme à l’effet d’un médicament (exemples : bêtabloquants,
corticoïdes, bêta 2-mimétiques).

A l’arrêt brutal du traitement, l’organisme réagit par une exacerbation des symptômes pour
lesquels le traitement avait été prescrit.

125
Exemple : l’arrêt brutal d’un bêtabloquant utilisé dans le traitement de l’hypertension
artérielle peut conduire à une crise hypertensive mal tolérée.

Dans ce phénomène de rebond, il n’y a pas de désir irrépressible de répéter les prises.

CHAP VII. PHARMACOGRAPHIE

VII.1. Notion de Pharmacographie

• C’est l’art de rédiger une ordonnance médicale

• Ordonnance médicale ou prescription médicale: document contenant ce que le
médecin a prescrit au malade (médicaments, régime diététique…)
• Les médicaments prescrits sont dispensés par le Pharmacien qui « a le monopole
absolu de leur délivrance »
• Le Pharmacien a le devoir de refuser une prescription non en règle ou qui met le
malade en danger (il devra aller s’informer auprès du médecin sur les raisons de
cette prescription)
• Ne pas publier que l’ordonnance médicale comporte des implications juridiques
d’ordre pénal et non civil

VII.2. Qualité d’une ordonnance

• Mentions obligatoires
– Nom, adresse et signature du médecin,
– nom du malade, son poids s’il s’agit d’un enfant ou d’une personne âgée;
– Date
– Nature (nom) des médicaments avec le forme, le dosage, la quantité, la
posologie, mode d'administration
– L’âge pour les moins de 15 ans

• Mentions facultatives
– Sexe
– âge pour les adultes

• Présentée correctement
• Rédigée clairement
• Écrite lisiblement
• Il est conseillé de la saisir (dactylographier) au besoin.
• En temps normal l’original est remise au patient et la copie reste avec mention
« copie ».

La durée du traitement : si cela n’est pas fait mention, le pharmacien délivrera une seule
boîte;

Le moment de la prise : avant, pendant ou après le repas;

126
Le dosage de la forme galénique choisie : en cas d’oubli, le pharmacien délivrera la forme
de plus faible dosage.

Il est important d’expliquer au malade l’importance du respect de l’ordonnance. Par

exemple, les antibiotiques doivent être, la plupart du temps, prescrits pour une durée d’une
semaine, l’arrêt de la prise pouvant entraîner des résistances des bactéries responsables
de l’infection.

VII.3. Destinataires

• Directs :
– Le patient ou son entourage: partie commençant par S/
• Posologie, voie d’administration et durée de la cure
– Le pharmacien: R/, DT (R pour « recipe »; dt pour « da tales »)
• Nature, nom des médicaments, quantité unitaire (en chiffres arabes) et
quantité globale (dt, en chiffres romains)
• Indirects :
– Législateur
– Organismes de sécurité sociale
– Laboratoires de biologie clinique
– Collègues médecins

VII.4. Classification légale des médicaments

• Préparations magistrales: médicament imaginé par un médecin, exécuté

extemporanément par un pharmacien pour un malade donné
 Exemple :
- Poudre d’AAS : 200mg
- Poudre de paracétamol : 300mg
- Poudre d’acide ascorbique : 150mg
- Poudre de phénobarbital : 50mg
- Excipient qsp 1g, MPF 1 comprimé
- dt n° XXX cés
- S/ 3X1cé/J

• Préparation officinale: médicament préparé d’avance par un pharmacien suivant

les instructions d’une pharmacopée
 Exemple:
- Mercurochrome
- pommade camphrée
- pommade ichtyolée…

• les spécialités: médicament préparé à l’avance industriellement et présenté sous

un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale. Doivent
être agréés par le ministère de la santé qui leur donne un numéro d’AMM

Une pharmacopée est un livre rédigé par une commission d’experts refermant les
médicaments et matières premières médicamenteuses autorisées par le ministère de la
santé d’un pays,
127
 - leurs propriétés physico-chimiques,
- méthodes de préparation,
- méthodes d’analyse,
- posologies ordinaires (par prise et par 24 heures).

En France: codex ; l’OMS a aussi une pharmacopée internationale.

• Mention à mettre sur la boîte (ou à l’intérieur):

– Noms: chimique/DCI/ spécialité
– Quantité unitaire
– Quantité totale
– Forme galénique
– Posologie et voie d’administration
– Indication/contre indication
– Validité (date de péremption)
– Nom et adresse du fabricant
– Numéro de lot
– Numéro d’AMM

VII.5. Parties d’une ordonnance

• Formule: introduite par la lettre R/ (= recipe: prends) parfois P/ (prends) ou D/ (Da :

donne)
• Prescription : introduite pas dt (da tales= donne autant) suivi de n° (nombre), la
quantité en chiffres romains (en toutes lettres pour les stupéfiants : liste I)
• Instruction: lettre S (= signatura): destiné au malade et son entourage: mode, voie et
rythme d’administration

• Exemple :

Dr MUNGANGA Docta Kimbilangundu, le 14/ 06/ 2012

G3 biomed/UPC
Tel 078 436 677

Mme MGONJWA Malade

32 ans

R/ Amoxycilline, ampoules de 1 gr, dt n° XXX

S/ 3X1amp. IVD
R/Palfium, ampoules à Cing Milligrammes, dt n° Sept
S/ Une ampoule IM matin et soir
Dr D. Munganga

128
VII. 6. Unités de mesure et posologies

1. Unités de mesure

Lors de ses prescriptions, le médecin est amené à utiliser les unités suivantes :
• Unités de poids : grammes = g, centigrammes = cg, milligrammes = mg,
microgrammes = µg

• Unités de volume :
- 1 cuillère à soupe correspond à 15 mL;
- 1 cuillère à café correspond à 5 ml (souvent le fabricant fournit une cuillérée
mesure étalonnée.
- Gouttes : le nombre de gouttes doit être indiqué en chiffres romains
Pour s’assurer de la posologie, il faut connaître le nombre de gouttes au
gramme:
 Solutés aqueux : XX gouttes au ml
 Solutés alcoolique : LX gouttes au ml

2. Posologie

Le dictionnaire Vidal indique des posologies maximales :

- par unité de prise
- par 24 heures

Pour les enfants (les posologies sont obtenues à partir de l’expérience clinique : on les a
groupées en 2 séries) :
- de 0 à 30 mois
- de 30 mois à 15 ans

Il s’agit toujours de valeurs moyennes mais au-delà desquelles, on peut observer des
signes d’intolérance chez la majorité des malades.

Dans une ordonnance, lorsque le médecin veut utiliser des doses importantes, proches ou
égales des doses maximales, il doit répéter cette dose en la faisant précéder de la mention
: « je dis… »

VII.7. Classification

Liste I
- substances actives à très faibles doses (vénéneuses).
- Médicaments à utiliser sous surveillance médicale.
- Emballage: étiquette espace blanc entouré d’un filet rouge
- Détention: armoire ou locaux fermés à clé ne contenant rien d’autre que ces
substances classés toxiques
- Ordonnance: papier ordinaire, quantités en toutes lettres « trente milligrammes »
- Durée de validité: max 1 mois Pas de renouvellement de l’ordonnance sauf
exception (substances dermatologiques) : 1 seule fois.

129
Liste II
• substances dangereuses mais avec moins de risque
• Renouvellement de l’ordonnance possible mais validité maximale 12 mois
• Ordonnance sur papier ordinaire
• Quantités en chiffres

Les stupéfiants
• Substance médicamenteuse ou non, dont l'action sédative, analgésique, narcotique
et/ou euphorisante provoque à la longue une accoutumance et une
pharmacodépendance (toxicomanie).
• La boîte comporte un double encadrement rouge
• Jamais de substances naturelles (ne jamais importer de la poudre d’opium)
• Prescription à l’unité (ampoule, cé) et non boîte
• Quantités en toutes lettres
• Prescription sur feuille tirés d’un carnet à souches (papier ordinaire si pommades…);
souche gardée par le médecin pendant 3ans au minimum
• Nom et adresse du malade sur l’ordonnance et la souche
• Le pharmacien: inscrit le produit sur l’ordonnancier, prend le nom et adresse du
patient et confisque l’ordonnance qu’il garde 3 ans au moins
• Durée maximale de l’ordonnance: 7 jours, exceptions:
- 7 jours pour les stupéfiants par voie parentérale (Fortal, Morphine
chlorhydrate, palfium…)
- 14 jours sels de morphine autre que les sulfates administrables per os
- 28 jours pour les sulfates de morphine per os, chlorhydrates de morphine par
systèmes actifs de perfusion, médicaments à base de méthylphénidate
• Règle du chevauchement si modification de la posologie nécessaire: nouvelle
prescription avec mention « en complément à la prescription du … qui
comptait… »

Médicaments non listés

• Médicaments en vente libre « over the counter » (OTC)
• Deux groupes:
– Médicaments conseil: prescrits par le pharmacien
– Médicaments grand public: pouvant faire l’objet de publicités sur les média

Cas particuliers
• Médicaments à usage hospitalier
• Médicaments à surveillance particulière, l’AMM peut en réserver la prescription aux
praticiens auxquels ont été reconnues certaines qualifications (méthadone) ;
• Médicaments à prescription initiale hospitalière
• Médicaments d’exception
• Médicaments bénéficiant d’une ATU (autorisation temporaire d’utilisation) : concerne
les médicaments en cours d’évaluation destinés aux pathologies graves pour
lesquelles il n’y a pas encore de traitement efficace.

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