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Granulomatose hépatique
T. Carmoi, J. Desramé, P. Rey, F. Klotz

Le granulome hépatique est une lésion histologique traduisant une réaction d’hypersensibilité retardée
liée à un antigène infectieux ou survenant dans un contexte de maladie générale. L’existence d’un
granulome hépatique peut être attendue dans un contexte clinique évocateur, observée sur une ponction-
biopsie hépatique réalisée dans l’enquête d’une cholestase ou d’une hypertension portale inexpliquée, ou
découverte fortuitement. Dans tous les cas, l’enquête s’oriente vers les causes les plus fréquentes :
sarcoïdose et hépatopathies chroniques virales ou auto-immunes en Europe, tuberculose et
schistosomoses sous les tropiques.
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Mots clés : Granulomatose hépatique ; Ponction-biopsie hépatique ; Tuberculose ; Sarcoïdose ;

Schistosomoses

Plan Tableau 1.
Principales causes de granulomatose hépatique (modifié d’après Valla C.
Rev Med Interne 2005;26;S7-8).
¶ Introduction 1
Agents infectieux
¶ Définition 1
Bactéries : brucellose, fièvre Q
¶ Physiopathologie 2
Mycobactéries : tuberculose, BCG, mycobactéries atypiques, lèpre
¶ Circonstances de découverte 2 Virus : virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, virus de l’hépatite C
¶ Diagnostic positif 3 Levures : candidose, aspergillose
¶ Diagnostic étiologique 3 Parasites :
Chez un patient apyrétique 3 – protozoaires (giardiase, toxoplasmose, leishmanioses)
Chez un patient fébrile 5 – métazoaires (schistosomoses, toxocarose, distomatose hépatique)
Granulomatoses hépatiques n’indiquant pas la réalisation Maladies systémiques
d’une ponction-biopsie hépatique 6 Sarcoïdose
¶ En pratique 7 Cirrhose biliaire primitive
¶ Conclusion 7 Médicaments
Allopurinol, sulfamides, pénicillines, fluoroquinolones, minocyclines,
méthyldopa, quinine, phénylbutazone, hydralazine, fénofibrate
Hémopathies malignes
■ Introduction Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens
Hépatopathies chroniques
Les granulomatoses hépatiques, de définition histologique, Cirrhose biliaire primitive
ont de nombreuses étiologies. La démarche diagnostique pour Cholangite sclérosante primitive
parvenir à leur identification nécessite de tenir compte du Cirrhose virale C
contexte qui peut constituer une authentique piste. Elle Hépatopathie alcoolique
poursuit deux objectifs : Granulomatoses idiopathiques
• mener l’enquête étiologique en analysant en détail les
données histologiques, en les intégrant dans le contexte BCG : bacille de Calmette et Guérin.
clinique et en recherchant prioritairement les causes les plus
fréquentes de granulomatoses hépatiques parmi la tubercu- trois situations paraissent justifier une PBH à visée diagnosti-
lose, la sarcoïdose, la cirrhose biliaire primitive (CBP) et les que en dernier recours : « la main forcée », une fièvre prolon-
médicaments (Tableau 1) ; gée inexpliquée, et une cholestase avec hypertension portale
• poser à bon escient les indications d’une ponction-biopsie inexpliquée.
hépatique (PBH). Dans le cadre d’hépatopathies diffuses, les
indications de PBH, le plus souvent pronostiques, sont en
pleine mutation depuis l’avènement de techniques non
■ Définition
invasives de détermination du degré de fibrose [1]. L’évalua- Les granulomatoses hépatiques sont des lésions anatomopa-
tion à but diagnostique est plus restreinte [2] et, en l’absence thologiques qui se caractérisent par la présence, dans le paren-
d’autre piste diagnostique plus accessible et moins iatrogène, chyme hépatique, de granulomes constitués d’amas de cellules

Hépatologie 1
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 7-041-G-10 ¶ Granulomatose hépatique
Antigène : Cellule présentatrice d'antigène
• infectieux
• médicament
• autre
HLA II
Ag
Élimination de l' Ag Cytokines: TNF, IL1 et 2, IFN γ
+ lymphocytes T
+ macrophages
Échec
Maturation des macrophages en cellules épithélioïdes
Granulome
bien circonscrits, regroupant des cellules épithélioïdes issues de
la transformation de macrophages et parfois fusionnées en
cellules géantes multinucléées, ainsi que des lymphocytes et des
leucocytes [3]. Le granulome hépatique est une lésion élémen-
taire retrouvée, selon les séries, sur 2 à 14 % des PBH [4].
De nombreuses causes sont responsables de la formation de
granulomes hépatiques (Tableau 1). Lorsque le granulome est
découvert sur une PBH réalisée avec une orientation diagnosti-
que précise ou lorsqu’il est associé à des lésions évocatrices (par
exemple nécrose caséeuse avec présence de mycobactéries, œuf
de schistosomes), il ne pose pas de problème diagnostique et sa
présence étaye le diagnostic suspecté par le clinicien. Sa
découverte fortuite est fréquente et, dans 15 à 20 % des cas,
aucune étiologie n’est retrouvée malgré une enquête étiologique
exhaustive.
■ Physiopathologie
Le granulome traduit une réaction d’hypersensibilité retardée
de type IV [5]. Ce type réactionnel exclut les « pseudogranulo-
mes » qui ne mettent pas en jeu un mécanisme immunitaire
spécifique, comme en témoigne l’absence de cellules épithélioï-
des, et correspondent à une simple réaction macrophagique à
corps étranger observée par exemple avec les huiles minérales,
les produits de contraste radiologique, ou au cours des stéatoses
hépatiques localisées (lipogranulomes) dans les espaces portes
ou autour des veines centrolobulaires [5, 6].
La formation d’un granulome hépatique répond à une
cascade d’événements (Fig. 1) [5]. Le primum movens est l’agent
étiologique présenté sous la forme d’un antigène connu (mala-
die infectieuse) ou inconnu (sarcoïdose, maladie de Crohn).
L’antigène capté est apprêté par liaison à des molécules du
système HLA 2 via les cellules présentatrices d’antigènes. Les
lymphocytes T sensibilisés Th1 (lymphocyte CD4+) reconnais-
sent l’antigène et sont à l’origine de sécrétions de cytokines de
profil Th1 : interféron gamma (INFc), interleukine (IL) 1 et 2,
tumor necrosis factor a (TNF-a). Le profil immunologique est en
fait modulé par la nature de l’antigène en cause : importante
sécrétion d’IL12 au cours des infections à mycobactéries, profil
plutôt de type Th2 prédominant au cours des infections
parasitaires. Les cytokines sont à l’origine du recrutement de
cellules variées (macrophages, lymphocytes, leucocytes dont des
polynucléaires neutrophiles) et à leur activation (activateur des
fonctions macrophagiques par l’INFc, synthèse d’immunoglobi-
nes E). Le devenir de l’antigène conditionne ensuite l’évolution
2 Hépatologie
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Lymphocyte T sensibilisé Figure 1. Granulome hépatique : éléments
TH1 CD4+ physiopathogéniques. HLA : human leucocyte an-
tigen ; TNF : tumor necrosis factor ; IL : interleu-
kine ; Ag : antigène.
Manifestations systémiques
(fièvre)
de la réaction immunitaire. Dans les cas les plus favorables,
l’antigène est éliminé et la réaction immunitaire s’arrête,
comme par exemple au cours de la réaction tuberculinique. Si
l’antigène ne peut être éliminé du fait de sa structure ou de sa
persistance (foyer infectieux), la réaction se pérennise, les
macrophages évoluent en cellules épithélioïdes et l’organisation
spatiale des cellules recrutées par la réaction immunitaire
aboutit à la constitution du granulome.
Dans le foie, la distribution topographique et les modalités
évolutives des granulomes sont variables suivant l’agent
étiologique. La distribution portale est facilement compréhensi-
ble pour les schistosomoses du fait d’une embolisation ovulaire
par voie portale, moins bien élucidée au cours de la sarcoïdose.
Elle est plutôt lobulaire au cours de la tuberculose et des
infections bactériennes. Les conséquences tissulaires sont
éminemment variables, et traduisent une compression mécani-
que ou une destruction des voies biliaires et/ou des vaisseaux
directement par les granulomes, un effet cytotoxique des
sécrétions macrophagiques, ou le développement d’une fibrose
plus ou moins extensive, liée au recrutement de fibroblastes
activés par la synthèse de tumor growth factor b (TGF-b). Il peut
en résulter une cholestase (CBP) et, plus rarement, une hyper-
tension portale secondaire (HTP) au développement d’une
fibrose présinusoïdale (schistosomoses, sarcoïdose). Une
authentique cirrhose est plus exceptionnelle et peut s’observer
au cours de la CBP, de la sarcoïdose ou d’une origine iatrogène
médicamenteuse. Une évolution nécrotique est possible, de type
caséeux dans les infections à mycobactéries, et peut aboutir, en
cas de granulomatose profuse, à la constitution de lésions
abcédées parfois pseudotumorales comme au cours de la
tuberculose (tuberculome) ou de la brucellose (brucellome) [7].
Les cascades de cytokines mises en jeu au cours de la réaction
granulomateuse, notamment le TNF-a et l’IL1, expliquent les
conséquences générales systémiques, comme la fièvre et le
syndrome inflammatoire biologique.
■ Circonstances de découverte
Deux circonstances de découverte sont en pratique identifia-
bles. Le granulome peut être découvert sur une PBH réalisée lors
du bilan d’une hépatopathie le plus souvent chronique, déjà
caractérisée sur le plan étiologique. Dans ces situations, comme
par exemple au cours de l’évaluation d’une infection chronique
virale C, d’une CBP ou d’une stéatohépatite, l’identification
d’un granulome hépatique ne pose pas ou peu de problèmes.

Elle s’intègre alors dans la pathologie connue, avec des lésions
le plus souvent limitées, sans incidence pronostique et ne
constituant qu’un épiphénomène lésionnel [8]. Moins aisée à
expliquer mais plus fréquente est la découverte d’un granulome
au cours d’une PBH réalisée à but diagnostique. Le granulome
est ici attendu ou traqué afin d’étayer une éventuelle piste
étiologique au même titre que d’autres aspects lésionnels visant
à caractériser le ou les éléments préférentiellement atteints dans
la glande hépatique (type cellulaire, vaisseaux biliaires, artériels
et veineux, architecture générale). C’est majoritairement le cas
lors de l’exploration d’une cholestase intrahépatique sans
obstacle ou d’anomalies morphologiques patentes des voies
biliaires en imagerie, soit anictériques isolées d’aggravation
progressive, soit ictériques, mais également d’une hépatopathie
chronique avec HTP sans orientation diagnostique et d’une
fièvre prolongée inexpliquée avec perturbations des tests
hépatiques [9].
■ Diagnostic positif
Le diagnostic d’une granulomatose ne peut être qu’anatomo-
pathologique. Il repose donc toujours sur la réalisation d’une
PBH, dont l’indication doit être argumentée et dont la réalisa-
tion doit répondre aux critères de qualité d’une exploration à
visée médicale, récemment édictés par des recommandations
pour la pratique clinique [10]. Les conditions de recueil, d’ache-
minement et de traitement du prélèvement biopsique hépatique
méritent une grande attention. Une coopération étroite et
personnalisée entre le clinicien et l’anatomopathologiste doit
être instaurée en amont de la réalisation de la PBH. Cette
collaboration va bien au-delà d’une simple demande de rensei-
gnement clinique. Elle concerne : l’organisation de la prise en
charge du prélèvement, son conditionnement (formol, congéla-
tion pour immunomarquage), la réalisation de coupes multiples
pour traquer le granulome, la réalisation de colorations spéciales
chez un patient fébrile (Ziehl-Nielssen, Gomori-Grocott), un
examen en lumière polarisée, la mise en culture. La qualité du
résultat dépendra autant de la réalisation du geste que de
l’exploitation ultérieure du prélèvement au laboratoire.
■ Diagnostic étiologique
Quelle que soit la situation, que ce soit un granulome de
découverte fortuite ou orientée, la démarche étiologique est
guidée par les données de l’interrogatoire (prise médicamen-
teuse, voyages sous les tropiques, facteurs de risque de l’infec-
tion par le virus de l’immunodéficience humaine [VIH], traite-
ment immunosuppresseur, prurit d’aggravation progressive,
notion d’infections suppurées récidivantes...), de l’examen
clinique (troubles du transit, lésions de grattage, érythème
noueux, circulation veineuse collatérale...), du bilan paraclini-
que (hyperéosinophilie sur l’hémogramme, notion d’une
sérologie positive pour le virus de l’hépatite C [VHC], imagerie).
Les étiologies étant multiples (Tableau 1), la démarche privilégie
dans la mesure du possible une orientation graduée par la
clinique. La discussion étiologique s’oriente en fonction de
l’existence ou non d’un contexte fébrile, amenant à distinguer
en pratique trois situations : les cas où la PBH est indiquée dans
un contexte apyrétique ou dans une ambiance fébrile (ces deux
situations étant à moduler le cas échéant par une immunodé-
pression sous-jacente) et les cas où la PBH non habituellement
requise est tout de même réalisée.
Chez un patient apyrétique
Le granulome est un épiphénomène
Infection chronique à virus de l’hépatite C
Les granulomes sont peu fréquents (moins de 10 % des
patients), intraportaux ou intralobulaires, avec ou sans cellules
épithélioïdes. En l’absence de cellules épithélioïdes, il convient
d’évoquer un pseudogranulome au talc en lumière polarisée lors
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Granulomatose hépatique ¶ 7-041-G-10
Figure 2. Cirrhose biliaire primitive : réaction granulomateuse épithé-
lioïde dans un espace porte, centrée sur un canal biliaire interlobulaire en
voie de destruction. Des cellules inflammatoires sont présentes en péri-
phérie. Hémalun-éosine-safran (HES), agrandissement initial × 200 (col-
lection du professeur Brigitte Le Bail, laboratoire d’anatomopathologie,
hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux).
d’une toxicomanie intraveineuse. La présence de granulomes
pourrait être un facteur de bonne réponse au traitement [11].
Hépatopathies auto-immunes
L’orientation diagnostique en cas de CBP repose générale-
ment sur l’existence d’un prurit, d’une cholestase chronique et
la présence d’anticorps antimitochondries de type M2 à un taux
supérieur à 1/80e avec une excellente sensibilité et spécificité
(respectivement 95 et 97 %) [12] . Les granulomes sont peu
nombreux au contact des voies biliaires lésées. L’aspect typique
est celui d’une cholangite destructrice lymphocytaire non
suppurée avec une infiltration de l’épithélium biliaire par des
lymphocytes T d’aspect irrégulier et des cellules épithéliales
(Fig. 2). Au sein de l’espace porte coexistent des lymphocytes T,
des polynucléaires éosinophiles, des nodules lymphoïdes, parfois
un granulome épithélioïde. Le diagnostic de cholangite destruc-
trice granulomateuse est retenu lorsque le canal biliaire lésé est
entouré d’un granulome épithélioïde et amène, dans cette
localisation, à évoquer en diagnostic différentiel une sarcoïdose
ou une hépatite médicamenteuse.
Dans les cholangites sclérosantes [5], les granulomes, présents
dans 7 % des cas, ne sont pas centrés par un canal biliaire et
sont disséminés dans le parenchyme. Une réaction à corps
étranger est évoquée (fuite biliaire). Il s’agit d’une atteinte des
voies biliaires de gros calibre, avec cholestase extrahépatique,
sans anticorps antimitochondries. Le diagnostic de première
intention repose sur la cholangio-imagerie par résonance
magnétique (IRM), moins iatrogène que le cathétérisme rétro-
grade des voies biliaires. Il peut exister des anticorps anticyto-
plasme des polynucléaires de type p (pANCA), en proportion
cependant variable (sensibilité 26 à 85 % selon les séries), qui
ne sont cependant pas spécifiques puisqu’ils sont observés dans
certaines formes d’hépatites auto-immunes [13] mais aussi au
cours des colites inflammatoires [14]. La cholangite sclérosante
primitive étant l’hépatopathie la plus spécifiquement associée à
la rectocolite ulcérohémorragique, cette association doit être
recherchée de principe.
Le granulome est la lésion prédominante
La glande hépatique est atteinte au cours de la sarcoïdose
systémique dans deux tiers des cas (Fig. 3) [5]. Cette localisation
est le plus souvent asymptomatique, ne se manifestant que par
une cholestase anictérique. HTP et cirrhose ne sont observées
que dans 1 % des cas des séries de sarcoïdose. Cependant, la
prévalence de l’HTP au cours de la sarcoïdose serait de 30 à
45 % chez les patients symptomatiques [15]. L’inflammation et
la compression des veinules portes par les granulomes sont à
3
 7-041-G-10 ¶ Granulomatose hépatique
Figure 3. Sarcoïdose : volumineux granulome épithélioïde et giganto-
cellulaire (cellules de Langhans) non nécrosant, cerclé de lymphocytes et
situé dans un espace porte. Hémalun-éosine-safran (HES), agrandisse-
ment initial × 100 (collection du professeur Brigitte Le Bail, laboratoire
d’anatomopathologie, hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux).
l’origine d’une HTP présinusoïdale avec hépatosplénomégalie,
varices œsophagiennes et plus rarement ascite. Une HTP par
bloc sinusoïdal est également possible, en rapport avec une
fibrose extensive ou une cirrhose. Le patient de race noire entre
20 et 50 ans est préférentiellement atteint avec souvent une
diffusion oculopulmonaire extensive concomitante. Dans les
sarcoïdoses aiguës (syndrome de Löfgren ou d’Heerfordt), un
ictère, témoignant d’une atteinte hépatique massive, peut être
exceptionnellement observé [16]. Une cholestase d’aggravation
progressive au-devant de la scène est la situation qui pose en
pratique un problème diagnostique. Il faut alors rechercher
d’autres atteintes de diffusion de la maladie, car cette forme est
cliniquement et histologiquement proche de la CBP. Les
granulomes sont habituellement très nombreux. La sarcoïdose
peut rarement (22 cas décrits) révéler ou s’associer à un déficit
immunitaire commun variable [17]. Une hypogammaglobuliné-
mie amène à suspecter cette association lésionnelle rare où
l’atteinte granulomateuse hépatique histologique peut aller
jusqu’à 50 à 60 % des cas [18].
La tuberculose peut se manifester par une altération de l’état
général non fébrile associée à une cholestase. Cette présentation
apyrétique ne présente pas de spécificité histologique
hépatique [19].
Parmi les nombreux médicaments responsables de granulo-
matoses hépatiques, les plus fréquents sont la quinine, l’allopu-
rinol, les sulfamides, la phénylbutazone, l’a-méthyldopa, et
l’hydralazine [5] . Deux situations sont à distinguer. Soit les
granulomes ne constituent le plus souvent qu’un épiphéno-
mène lésionnel au cours d’une hépatite médicamenteuse,
cytolytique (a-méthyldopa) ou mixte, cytolytique et cholestati-
que (allopurinol), soit il s’agit d’une hépatite granulomateuse
pure, entité rare, où les granulomes prédominent et sont révélés
par une cholestase anictérique avec un taux d’aminotransférases
normal ou modérément élevé. Une hyperéosinophilie est
évocatrice.
Des granulomes hépatiques sont observés dans environ 10 %
des lymphomes [20]. Au cours de la maladie de Hodgkin, la
fréquence de l’envahissement hépatique, de 5 à 14 % au
moment du diagnostic, augmente avec l’ancienneté de la
maladie et classe automatiquement l’hémopathie au stade IV.
Une cholestase ne signe cependant pas forcément un envahis-
sement spécifique et peut traduire un syndrome paranéoplasi-
que, régressant avec le traitement de la maladie. L’indication de
PBH est à discuter au cours du bilan préthérapeutique et est
retenue si son résultat peut modifier l’attitude thérapeutique. Au
cours des lymphomes non hodgkiniens, l’infiltration hépatique
spécifique est notée dans 15 % des cas au moment du diagnos-
tic, plus fréquemment dans les lymphomes de bas grade. La
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Figure 4.
A. Schistosomose : granulome à cellules épithélioïdes et à cellules géantes
à corps étrangers, organisé autour d’un œuf de schistosome dans un
espace porte. Noter l’évolution fibrosante, la richesse en polynucléaires
éosinophiles de l’infiltrat inflammatoire en périphérie du granulome, le
pigment malarique dans les sinusoïdes. Hémalun-éosine-safran (HES),
agrandissement initial × 100 (collection professeur Brigitte Le Bail, labo-
ratoire d’anatomopathologie, hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux).
B. Schistosomose : carotte de ponction-biopsie hépatique et granulome
bilharzien. Faible grossissement (collection du professeur Francis Klotz).
cholestase est le plus souvent anictérique et isolée. L’échogra-
phie et le scanner hépatiques peuvent être normaux ou montrer
des lésions nodulaires.
Une granulomatose hépatique peut être aussi associée à une
maladie de Crohn sans être cependant au-devant de la scène.
L’étiologie de la granulomatose hépatique n’est ici pas univoque
et amène à évoquer, outre une simple localisation hépatique de
la maladie de Crohn, une cholangite sclérosante primitive
associée ou une origine iatrogène médicamenteuse (sulfasa-
lazine).
Dans certains cas difficiles et en pratique rares, le diagnostic
différentiel entre sarcoïdose, CBP, tuberculose, maladie de
Hodgkin, maladie de Crohn, maladie de Whipple) peut être
difficile et nécessite de confronter les critères diagnostiques [5].
Les schistosomoses sont incontestablement l’étiologie la plus
fréquente des granulomatoses hépatiques dans le monde mais
leur diagnostic ne repose pas en première intention sur la PBH.
Toutes les espèces inféodées à l’homme peuvent induire des
granulomes hépatiques (Fig. 4). Le granulome bilharzien est un
modèle de granulomatose hépatique. Le type de description est
la schistosomose hépatodigestive à Schistosoma mansoni [21, 22]. À
la phase d’état, le granulome est formé par l’embolisation des
œufs dans les veinules portes. Les lésions évoluent ensuite vers
la fibrose portale. Cliniquement, on retrouve une hépatomégalie
avec HTP présinusoïdale inexpliquée. Le diagnostic doit cepen-
dant être fait avant la PBH sur des arguments épidémiologiques,
échographiques, endoscopiques (biopsies rectales) et sérologi-
ques. Les sérologies font appel à la recherche d’anticorps par
immunofluorescence indirecte (IFI), enzyme linked immunosorbent
assay (Elisa), ou immunoélectrophorèse (IEP) en privilégiant la

Figure 5. Tuberculose et infection au virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) : granulomes irréguliers et confluents, à centre nécrotique
caséeux, cerclé par des cellules épithélioïdes et de rares cellules géantes,
associé à un infiltrat inflammatoire mononucléé. Hémalun-éosine-safran
(HES), agrandissement initial × 100 (collection du professeur Brigitte Le
Bail, laboratoire d’anatomopathologie, hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux).
combinaison de deux techniques, et d’antigène circulant. Elles
se positivent 3 à 6 semaines après la phase d’invasion. L’éventail
des lésions échographiques est large et va d’une HTP avec
dilatation du tronc porte et épaississement des parois vasculaires
à des aspects quasi pathognomoniques d’épaississement en
« rail » des parois des vaisseaux portes hépatiques. Si des signes
de cirrhose sont associés, il convient de rechercher une patho-
logie associée, en particulier sous les tropiques, une co-infection
par les virus des hépatites B et C.
Chez un patient fébrile
Il s’agit dans cette situation habituellement d’une fièvre
prolongée inexpliquée, qui amène à pratiquer une PBH après
avoir épuisé les ressources du bilan non invasif. Le contexte
d’immunodépression amène à évoquer des étiologies opportu-
nistes mais également tumorales.
En l’absence d’immunodépression
La tuberculose prédomine largement dans ce contexte et
représente environ 30 % des hépatites granulomateuses d’ori-
gine infectieuse en France (Fig. 5) [19]. Une atteinte péritonéale
peut être associée avec une ascite. La PBH ne se conçoit que s’il
n’existe pas d’atteinte extrahépatique évocatrice et accessible. La
rentabilité de ce geste doit en effet être tempérée par l’identifi-
cation d’une nécrose caséeuse dans uniquement 10 % des cas,
la détection par examen direct avec coloration de Ziehl dans
50 % des cas et le résultat également tardif des cultures biopsi-
ques. La biologie moléculaire avec l’utilisation de matériel
génomique par polymerase chain reaction (PCR) est utile dans des
mains entraînées. Chez les patients paucibacillaires, sa sensibi-
lité varie selon les séries de 66 à 75 %, la spécificité est estimée
à 97 %, et la valeur prédictive positive à 47 % [23]. La négativité
de ces méthodes n’exclut donc pas le diagnostic. Avant d’effec-
tuer une PBH, il faut ainsi rechercher un terrain favorisant, une
altération de l’état général, une atteinte pulmonaire (infiltrat,
caverne mais surtout une miliaire), une atteinte séreuse ou
digestive. La PBH se discute moins en cas de forme hématopoïé-
tique associant fièvre, hépatosplénomégalie et cytopénie. On
rapproche de ces manifestations les formes cholestatiques
fébriles au décours d’une vaccination ou d’une BCG-thérapie
pour cancer de vessie [19], exceptionnellement associé à un
syndrome d’activation macrophagique [24]. Si les granulomes
sont profus et convergents, le tableau peut évoluer à bas bruit
vers un abcès hépatique, réalisant une tuberculose pseudotumo-
rale, « macronodulaire » ou tuberculome, se présentant en
échographie sous l’aspect d’une formation hypoéchogène et
hétérogène, de taille variable.
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Granulomatose hépatique ¶ 7-041-G-10
La brucellose hépatique s’accompagne d’une granulomatose
dans 50 % des cas, le plus souvent asymptomatique [7]. La
survenue d’un brucellome est exceptionnelle et se rencontre à
la phase chronique de la maladie ou dans les suites d’une
brucellose insuffisamment ou non traitée [25]. La présentation
clinique, où la fièvre peut être absente, et radiologique, est
identique à celle d’un tuberculome, avec présence de calcifica-
tions plus profuses en imagerie. Il convient de rechercher un
contexte évocateur : professions exposées, consommation de
fromages au lait non pasteurisé, antécédent d’épisode fébrile
prolongé inexpliqué. Le diagnostic repose sur la sérologie
(technique de Wright, fixation du complément, IFI). L’examen
histologique, montre des foyers de nécrose caséeuse, le plus
souvent entourés de granulomes sans cellules géantes [26].
En présence d’une immunodépression
Chez le patient infecté par le VIH, la PBH est souvent
rapidement indiquée en cas de cholestase fébrile, du fait de la
multiplicité des étiologies possibles, y compris médicamenteu-
ses, de la mauvaise rentabilité habituelle des examens sérologi-
ques et des implications thérapeutiques chez ces sujets souvent
polymédicamentés.
Les étiologies tumorales sont dominées par des lymphomes
agressifs du foie à grandes cellules, plus exceptionnellement, un
lymphome de type Burkitt pouvant se présenter sous la forme
d’un ictère fébrile avec hépatomégalie hétérogène en
échographie.
Mais qu’il s’agisse d’un patient infecté par le VIH ou bénéfi-
ciant d’un traitement immunosuppresseur, il convient avant
tout de rechercher une tuberculose ou une infection à myco-
bactéries atypiques (Mycobacterium avium intracellulare, Mycobac-
terium kansasii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium
scrofulaceum, Mycobacterium mucogenicum) [19]. Une cholangite
parasitaire à microsporidies ou cryptosporidies est également
une éventualité fréquente, surtout en cas de profond déficit
immunitaire (lymphocytes CD4 < 100/mm3). Cliniquement, il
existe des douleurs abdominales, une diarrhée et une fièvre. La
cholestase est importante avec une cytolyse généralement
associée. L’évolution peut se faire vers une véritable angiocho-
lite ou une cholécystite aiguë. L’échographie et l’échoendosco-
pie montrent une dilatation des voies biliaires, un
épaississement de la paroi vésiculaire et de la voie biliaire
principale. L’examen de référence est la cholangiographie
rétrograde de la papille par voie endoscopique qui permet un
bilan lésionnel complet, la réalisation de prélèvements par
aspiration de bile et de biopsies. Compte tenu des risques de cet
examen, une recherche des parasites dans les selles et un
traitement d’épreuve, bien que peu efficace, sont envisageables
en première intention.
Le diagnostic d’une cryptosporidiose privilégie la recherche
d’oocystes dans les selles après concentration et coloration de
Ziehl-Nielsen. Les parasites peuvent aussi être détectés sur des
biopsies de muqueuse intestinale après coloration à l’héma-
toxilline. Le diagnostic d’une microsporidiose repose sur la mise
en évidence des spores dans les selles. Cette recherche est très
difficile compte tenu de leur très petite taille (1 à 5 µm selon
les espèces) et nécessite des colorations par composés fluores-
cents ou méthode trichrome. Les microsporidies peuvent être
mises en évidence sur des biopsies digestives. Dans ces deux
parasitoses, la guérison ne va souvent de pair qu’avec la
restauration immunitaire, les antibiotiques ainsi que les antipa-
rasitaires étant souvent peu efficaces.
D’autres étiologies bactériennes et parasitaires sont possi-
bles [19, 27]. Une atteinte hépatique est observée au cours de la
lèpre dans 50 % des cas sur des séries autopsiques. La PBH
conforte la preuve bactériologique de la maladie. Dans la forme
tuberculoïde, le granulome peut être impossible à distinguer de
celui d’une tuberculose ou d’une sarcoïdose.
La listériose, dans les formes septicémiques du patient
immunodéprimé, réalise une hépatite mixte avec des microab-
cès et un granulome à infiltrat polymorphe. L’atteinte hépatique
lors de la leishmaniose viscérale provoque un granulome
intralobulaire à histiocytes avec anneau de fibrine, parfois
5
 7-041-G-10 ¶ Granulomatose hépatique
Figure 6. Fièvre Q : granulome à anneau fibrineux (fibrin ring granu-
loma) et à centre lipidique. Hémalun-éosine-safran (HES), agrandissement
initial × 400 (collection du professeur Brigitte Le Bail, laboratoire d’anato-
mopathologie, hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux).
centré sur une vacuole. La localisation hépatique de la pneumo-
cystose est la localisation extrapulmonaire la plus fréquente,
non prévenue par les aérosols de pentamidine. La toxoplasmose
peut s’accompagner d’une granulomatose hépatique au cours
d’une primo-infection chez le sujet infecté par le VIH ou chez
le transplanté, et plus rarement au cours d’une réactivation à la
faveur d’une dépression immunitaire profonde. Mention doit
être faite de la possibilité d’une hépatite granulomateuse induite
par une giardiase au cours du déficit immunitaire commun
variable.
Les infections mycotiques, telles que les candidoses, les
histoplasmoses disséminées le plus souvent à Histoplasma
capsulatum capsulatum (Amérique), les cryptococcoses et les
aspergilloses sont plus rarement en cause.
Granulomatoses hépatiques n’indiquant pas
la réalisation d’une ponction-biopsie
hépatique
Un certain nombre d’étiologies, notamment infectieuses, sont
associées à une hépatite granulomateuse mais leur diagnostic ne
requiert pas, en première intention, d’analyse histologique
hépatique, d’autant que les lésions histologiques ne sont ici que
suggestives. Il s’agit en pratique de situation où la PBH est
réalisée précocement dans le cadre d’une fièvre prolongée
inexpliquée, avant les résultats des examens sérologiques ou
avant de prendre la décision de l’arrêt d’un traitement.
Infections
Au cours de la fièvre Q, due à Coxiella burnetti, il est rapporté
un granulome très évocateur, désigné sous le terme de « fibrin
ring granuloma » (Fig. 6), qui n’est cependant pas spécifique de
la fièvre Q et peut être observé dans d’autres circonstances
(Tableau 2). Il s’agit d’un granulome épithélioïde le plus souvent
intralobulaire, centré par une vacuole et entouré d’un anneau
de fibrine, associé à une hépatite à prédominance lobulaire [28].
La cytolyse est modérée, prédomine sur les aspartates amino-
transférases (ASAT), et est associée à une cholestase anictérique.
Le diagnostic est sérologique, par la détection des antigènes de
phase I et II en IFI.
Nous ne ferons que citer la brucellose, développée précédem-
ment, se manifestant par la classique fièvre ondulante sudoroal-
gique avec cytolyse et cholestase modérée à la phase d’invasion
et dont le diagnostic repose sur les hémocultures et les sérolo-
gies.
6 Hépatologie
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Tableau 2.
Étiologies des granulomes à anneau de fibrine (modifié d’après Geraint
JD, Scheuer PJ. Granulomatoses hépatiques. In : Hépatologie clinique. 2e
ed., Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2002. p. 1099-108).
Infections
Fièvre Q, staphylocoques
Cytomégalovirus, Epstein-Barr, virus des hépatites A et C
Leishmaniose, toxoplasmose
Maladies générales
Artérite à cellules géantes
Lupus érythémateux disséminé
Maladie de Hodgkin
Médicaments
Hypersensibilité à l’allopurinol
Dans la maladie de Whipple, le tableau est plus polymor-
phe [29]. La granulomatose hépatique est ici associée à une
granulomatose diffuse du tube digestif. Elle doit être évoquée
chez un patient présentant une polyarthrite et une stéatorrhée.
L’identification de l’organisme causal, Tropheryma whipplei peut
être détecté par PCR sur les biopsies digestives.
Lors d’infections à Yersinia enterocolitica, il existe typiquement
des douleurs abdominales et une diarrhée en rapport avec une
iléite terminale associée à une lymphadénite mésentérique [19].
Le diagnostic est difficile, les coprocultures ne sont positives que
dans 10 % des cas. Les sérologies peuvent être une aide au
diagnostic (agglutination, IFI). Le diagnostic de certitude repose
sur la réalisation de biopsies digestives avec une recherche de la
bactérie par technique PCR. Au cours de l’hémochromatose, une
forme hépatique peut être isolément observée.
La maladie des griffes du chat, liée à Bartonella henselae [30],
peut s’accompagner d’une diffusion systémique dans 1 à 2 %
des cas [31]. Deux types de lésions hépatiques sont observés : une
granulomatose nécrosante chez l’immunocompétent ou
l’immunodéprimé et des lésions de péliose chez l’immunodé-
primé, essentiellement au stade du syndrome d’immunodéfi-
cience acquise (sida) [32].
Dans la syphilis secondaire, l’atteinte hépatique est rare
(0,05 %) et associe une éruption palmoplantaire, une hépato-
mégalie, des adénopathies cervicales et épitrochléennes, un
syndrome inflammatoire, une cholestase anictérique. La
PBH montre une hépatite avec nécrose centrolobulaire et
infiltrat inflammatoire portal et périportal [33]. La coloration
argentaffine révèle le tréponème. Le diagnostic est en pratique
sérologique (treponema pallidum hemagglutination-venereal disease
research laboratory [TPHA-VDRL]).
L’infection à cytomégalovirus est la plus fréquente des
étiologies virales de granulomatose hépatique [34]. Il s’agit d’une
hépatite cholestatique fébrile associée à un syndrome mononu-
cléosique retardé au cours d’une primo-infection ou d’une
réactivation chez un immunodéprimé. La PBH, comme dans la
fièvre Q, peut montrer un « fibrin ring granuloma » associé à des
inclusions (cellules de Küpffer, hépatocytes, cellules biliaires), un
infiltrat sinusoïdal et une inflammation périveinulaire sus-
hépatique. Le diagnostic repose sur la détection d’une virémie
ou d’une virurie, ainsi que sur l’ascension des taux d’IgM et
d’IgG. Lors d’une infection aiguë par le virus d’Epstein-Barr, il
peut exister une hépatite cytolytique peu sévère. Le diagnostic
suspecté par la positivité du MNI test est confirmé par le dosage
des IgM antiviral capside antigen/Epstein-Barr nuclear antigen
(VCA/EBNA).
Quelques parasitoses peuvent être concernées. L’atteinte
hépatique du syndrome de larva migrans viscérale due à
Toxocara canis associe hépatalgie, toux et dyspnée. La radiogra-
phie thoracique montre des infiltrats labiles et la biologie une
hyperéosinophilie avec une cholestase anictérique. Fasciola
hepatica peut entraîner une atteinte hépatique parenchymateuse
lors de la migration transcapsulaire des douvules. L’échogra-
phie montre des zones hypoéchogènes mal limitées. Le dia-
gnostic est porté sur des arguments épidémiologiques et
sérologiques.

.
Atteinte liée aux médicaments
L’hépatotoxicité médicamenteuse peut s’accompagner de
manifestations immunoallergiques (fièvre, hyperéosinophilie).
L’hépatite granulomateuse à l’allopurinol est le type de descrip-
tion et réalise une étiologie classique de fièvre au long cours,
avec présence de granulomes centrés sur une vacuole lipidique
entourée d’un anneau de fibrine. D’autres molécules peuvent
être impliquées comme les fluoroquinolones, la minocycline et
le fénofibrate.
■ En pratique
Trois situations sont individualisables :
• granulomes avec lésion spécifique permettant de poser le
diagnostic, comme au cours des schistosomoses, de la tuber-
culose avec nécrose caséeuse et présence de bacille de Koch,
de la CBP ou de la sarcoïdose ;
• granulomes non spécifiques mais avec un contexte clinique
évocateur permettant de poser le diagnostic comme au cours
de l’infection par le VHC, ou d’une tuberculose devant
l’association d’une fièvre avec altération de l’état général et de
signes extrahépatiques avec identification d’une nécrose
caséeuse isolée sans bacille de Koch identifié ;
• granulomes non spécifiques et sans contexte clinique initia-
lement évocateur. Il faut alors reprendre avec rigueur
l’enquête et penser aux étiologies avant tout les plus fréquen-
tes, dominées par la sarcoïdose, et à celles qui ont une
implication thérapeutique.
Malgré tout, l’enquête étiologique rigoureuse peut être
négative dans 15 à 20 % des cas [35]. Si aucun diagnostic n’est
retenu, il faut discuter une maladie granulomateuse de
l’enfant dans le cadre d’un déficit lié à l’X, se manifestant
habituellement dès l’enfance par des infections à répétition,
surtout chez les garçons ou une granulomatose dite idiopathi-
que. Un traitement d’épreuve par anti-inflammatoires non
stéroïdiens ou corticoïdes peut être alors envisagé [5].
■ Conclusion
Le granulome hépatique est le stigmate d’une agression
infectieuse, toxique ou auto-immune. L’entité anatomopatholo-
gique de granulomatose hépatique peut être rattachée à une
étiologie en combinant une analyse histopathologique détaillée
du prélèvement hépatique avec une analyse pertinente du
contexte clinique et paraclinique qui permet de cerner de
manière inconstante l’origine de cette réaction tissulaire
immunitaire très particulière.
> Remerciements : à madame le Professeur Brigitte Le Bail, laboratoire
d’anatomopathologie de l’hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux pour
l’iconographie.
“ Points forts
Le granulome hépatique est retrouvé sur 2 à 14 % des PBH
mais la pathologie causale reste inconnue dans 15 à 20 %
des cas après une enquête étiologique approfondie.
La démarche diagnostique doit intégrer le granulome
dans un contexte épidémiologique, clinique, et
paraclinique. La coopération étroite entre le clinicien et
l’anatomopathologiste est la clé de la réussite de l’enquête
étiologique.
Les schistosomoses représentent la cause la plus fréquente
dans le monde. En Europe, la sarcoïdose, la tuberculose, la
cirrhose biliaire primitive et une origine médicamenteuse
prédominent.
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Granulomatose hépatique ¶ 7-041-G-10
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T. Carmoi, Spécialiste des hôpitaux des Armées (t.carmoi@wanadoo.fr).

Service de médecine interne, Hôpital principal, BP 3006, Dakar, Sénégal.
J. Desramé, Spécialiste des hôpitaux des armées.
Clinique médicale, hôpital du Val de Grâce, BP 1, 00446 Armées, France.
P. Rey, Professeur agrégé du Val de Grâce, chef du service des maladies digestives.
Hôpital d’instruction des Armées Legouest, BP 10, 57998 Metz Armées, France.
F. Klotz, Professeur agrégé du Val de Grâce, directeur de l’Hôpital principal.
Service de médecine interne, Hôpital principal, BP 3006, Dakar, Sénégal.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Carmoi T., Desramé J., Rey P., Klotz F. Granulomatose hépatique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Hépatologie, 7-041-G-10, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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