Potier Lucas 2019-2020

IMMUNOPATHOLOGIE
CARLOS GRAUX
Chapitre 1 - les hypersensibilités :
Ce sont les effets secondaires (pathologiques) de l'immunité, quand les RI sont excessives et inappropriées
→ engendre des dégâts cellulaires/tissulaires = maladies engendrées par des réponses immunes (même si
parfois c’est qu’un moindre mal)

Réponses immunitaires excessives :

Cause :
• Une déficience dans les mécanismes pour limiter les RI : normalement elles sont explosives, mais
ces mécanismes permettent les limiter (LT naïfs expriment CTLA4 qui le freine petit à petit, le
couple FAS/FAS-L,...) → les RI deviennent alors excessives

• Un microbe ou un Ag trop persistant (bacille de Coch très résistant par exemple) → la RI se

pérennise → pleins de dégâts tissulaires avec le temps

Exemples de conséquences d’hypersensibilités :

• Hépatite fulminante : une hépatite est due à un virus qui infecte des cellules hépatiques →
présentent les Ag viraux à leur surface → reconnues par le SI → réaction CTL → le SI en fait trop et
nique pleins de cellules → insuffisance hépatique → urgence médicale

• Endocardite lente → une colonie de bactéries recouverte d’un biofilm (résistante) s’installe dans le
cœur en cas de lésion de l’endothélium → le SI combat ces bactéries comme il peut mais parvient
pas à les éliminer complètement → création de complexes immuns en masse → s’accumulent et
s’agrègent dans les VS, le rein,… + activent le complément → inflammation → problèmes de
glomérulonéphrite (dans les reins) entre autre

• Formation de granulomes (noyau d’inflammation qui se fibrose) après une tuberculose → due à
une réponse Th1 prolongée

Réponses immunitaires inappropriées :

• Vis à vis de l’individu : normalement les LB et LT auto-réactifs sont éliminés grâce à la tolérance
centrale (sélection surtout sur les LT) → si ces mécanismes sont déficients ou rompus, on produit les
LT auto-réactifs → généralement ils sont anergisés en périphérie (1er signal d’activation mais sans le
second → le lymphocyte exprime CTLA4 sans s’activer → marche plus), mais s’il y a pleins de LT
auto-réactifs, ça contourne l’anergie → destruction des tissus de l’hôte = auto-immunité

• Vis à vis d’antigènes non pathogènes étrangers : quand le SI réagit à des Ag inoffensifs (alimentaires,
pollens,...) à cause de caractéristiques génétiques → réaction de type TH2 → production de IL-4 →
switch vers IgE → hérissent les mastocytes et basophiles → dégranulation de médiateurs vasoactifs
→ réaction anaphylactique / allergique

Le problème avec les hypersensibilités c’est qu’elles sont très difficile à traiter : les mécanismes qui traitent
tout ça sont les mêmes que pour le reste de l’immunité protectrice → pour les traiter, on doit réduire la
capacité du patient à se protéger, ils sont immunosupprimés / réduits

C’est surtout problématique quand la RI est dirigée vers un Ag du soi ou de la flore commensale → maladies
inflammatoires chroniques car l’antigène est constamment là
Classification des hypersensibilités
il en existe 4 catégories, mais c’est pas noir ou blanc :

Type I = dégranulation des mastocytes et basophiles armés d’IgE spécifiques d’un allergène → libèrent des
amines vasoactives (histamine,...) → dilatation + perméabilisation vasculaire → fuite de liquide → œdèmes,
chute de la tension artérielle,…
→ elle est immédiate car les mastocytes et basophiles ont des granules préformées → libération directe
→ exemple : allergies et problèmes sous-jacents (asthme,…), choc anaphylactique,...

Type II = par rapport à la fixation d’IgM et/ou IgG sur des cellules ou des tissus de l’individu → provoque :

• des phénomènes d’ADCC : le récepteur FcγRIII des NK reconnaît le domaine constant d’Ig G ou M
du soi sur des cellules virusées,… (mais ici les cellules sont normales, elles sont auto-réactives)

• activation du complément : C1 se lie entre deux Ig puis toute la cascade s’enchaîne → lyse des
cellules et inflammation

• opsonisation de la cellule : bouffée par les macrophages

→ exemple : réaction transfusionnelle = destruction auto-immune des GR

Parfois les auto-Ig se foutent sur des récepteurs de la cellule et l’activent de manière non contrôlée (comme
des agonistes)
→ exemple : maladie de Basedow = hyperthyroïdie auto-immune → surproduction d’hormones
thyroïdiennes
→ dans ce cas, on parle parfois d’hypersensibilité de type V ou stimulante (mais on peut l’intégrer dans le
type II)

Type III = due à des dépôts de complexe immuns qui activent localement le complément (exemple de
l’endocardite lente qui mène à une glomérulonéphrite) → réaction inflammatoire localisée
→ exemple : glomérulonéphrite

Type IV = médiée par les lymphocytes → on parle d’hypersensibilité retardée : elle est pas immédiate
comme la type I, elle a besoin de recruter des cellules,… → cette catégories comprend les cas où :

• les Ly TH1 font de l’INF-γ en masse quand l’antigène n’arrive pas à être éliminé → active trop les
macrophages → autolyse de la personne

• il y a une sur-activation Ly T CD8+ (les CTL) → lysent les cellules cibles

→ exemple : hépatite fulminante

Remarque : les types I, II, III et V sont toutes médiées par des Ac, alors que la type IV est médiée par les LyT
Hypersensibilité de type I / immédiate
3 aspects :
Choc anaphylactique = le plus extrême → se passe chez un patient sensibilisé (qui est déjà entré en contacte
avec l’allergène et qui possède ses IgE spécifique dans son sang) qui re-rentre en contacte avec l’allergène →
stimule de manière massive les mastocytes et basophiles de l’individu

→ attention avec des allergies à l’iode qu’on injecte au patient quand on fait un scanner, ça peut être très
dangereux

contexte : des types ont sensibilisés des cobayes avec de la toxine de méduse → la toxine posait pas
de problème en soit au début, mais s’ils la réinjectent dans les cobayes sensibilisés, la réaction est
beaucoup plus grave (choc anaphylactique) → mort

Anaphylaxie = contraire de la prophylaxie (vaccins) → au lieu d’être protégé après un premier contacte, ça
empire le second → les cobayes ont développé quelques chose dans leur SI qui a provoqué ça

Anaphylaxie locale : il y avait un type qui était allergique au poisson → se prélève du sérum (sérum immun)
et l’injecte à l’autre en sous cutané → quelques jours plus tard, l’autre s’inocule un extrait de poisson →
réaction typique et localisé

→ prouve qu’il y a un truc dans le sérum qui est responsable de l’anaphylaxie locale → ils ont parlé
de réagines sans savoir que c’était des IgE → ils ont pas réussi à les isoler, les purifier (par
précipitation),... car les IgE sont très peu présents dans le sang, ils sont surtout dans les tissus

Réaction allergique classique = crise d’asthme (en général) à cause du pollen dans la muqueuse respiratoire,
conjonctivite, eczéma,...

L’incidence de l’allergie ne fait qu’augmenter dans nos pays à cause de pleins de facteurs → problème de
santé publique avec un fort impacte socio-économique (besoin de prendre des médocs qui créent un état de
fatigue) → peut être fatal si c’est mal géré

→ Atopie = le fait que certaines personnes ont une prédisposition génétique à faire une réaction Th2
contre un allergène plutôt qu’une réaction Th1 ou pas de réaction → pour parler d’atopie, il suffit pas
que la personne ait trop d’IgE dans le sang (il a peut être un parasite), mais il faut aussi des
symptômes cliniques d’allergie, des testes cutanés positifs,…

Rappel sur les IgE :

Anticorps avec 4 domaines cst → sur le C H3, il y a des sites de fixation pour
les récepteurs FcεRI (sur les mastocytes et basophiles) et FcεRII (sur les LyB)

• l’affinité entre les IgE et les masto et baso via FcεRI est de forte
affinité, tellement forte que ces cellules en sont constamment
hérissées

• L’affinité est par contre plus faible pour les FcεRII → servent plutôt
pour capter des complexes immuns avec plusieurs IgE
FcεRI est composé d’une chaîne α qui capte l’IgE, et de deux chaînes γ identiques + une
chaîne β avec des motifs ITAM → servent à la transduction du signal

Le taux d’IgE est très bas car :

• il y a pas de protection comme plus les IgG : les cellules endothéliales recyclent
les éléments du sang constamment par endocytose du plasma puis fusion des vésicules avec les
lysosomes, mais elles conservent les IgG grâce au FcγRn → sert de réserve intracellulaire dans
laquelle on peut puiser
→ il y a pas ça pour les IgE → catabolisme plus important → turn-over plus court

• les IgE produites sont rapidement associées aux mastocytes et aux basophiles (qui ont le FcεRI de
haute affinité) et y restent jusqu’à être dégradé

Cellules en cause :
Ce sont les mastocytes et les basophiles → les baso sont la forme circulante des masto
→ on retrouve les masto dans la peau et surtout autour des VS → contrôle un peu tout
ce qui passe

Les 3 phases de l’anaphylaxie :

1) Phase de sensibilisation : le patient doit

entrer en contacte avec l’allergène → réaction
Th2 → IL4 → switch vers IgE → hérissent
les mastocytes

2) Phase d’activation : l’allergène chatouille

les mastocytes armés → dégranulation et
libération des neuromédiateurs

3) Phase effectrice → conséquences de toutes

les substances libérées

1) phase de sensibilisation :
On sait pas exactement pourquoi certaines personnes sont sensibles à certains allergènes plutôt que d’autres,
il y a probablement une part de contexte génétique mais pas que.
Certaines substances vont créer des réactions Th2 chez tout le monde, de manière constitutive → ce sont
souvent des protéases qui activent et recrutent des basophiles en clivant des protéines à leur surface :

• quelqu’un est exposé à un de ces allergènes (le respire par exemple) → se retrouve sur la muqueuse
respiratoire → peut entrer dans l’organisme (passe le mucus et tout) → capté par les cellules
dendritiques ou va tout seul jusqu’aux ganglions → active les basophiles directement en clivant des
protéines de surface → se mettent à faire des cytokines en masse (Il4, Il5 et Il13 surtout) → réaction
penche vers Th2 → les Ly vont se mettre à sécréter eux mêmes ces cytokines → amplification vers
Th2 et switch des IgM vers les IgE

→ basophile = rôle important dans la genèse des réactions allergiques

Quelqu’un qui vit en milieu aseptisé aura aussi plus tendance à développer des allergies → en effet, en
contexte infectieux, les Th1 activés font de l’INF-γ = un puissants inhibiteurs de la voie Th2 → quelqu’un
dans un contexte aseptisé fera peu de cytokines inflammatoires → ne réprime pas la voir Th2 → plus enclin
à faire des réactions allergiques

→ idem pour les Treg activés en contexte infectieux qui font de l’IL-10 et du TNF-β → inhibe le SI

2) Phase d’activation :
Chez quelqu’un qui n’est pas atopique, les masto et baso sont hérissés d’IgE de pleins d’idiotypes différents

Chez quelqu’un d’allergique, les IgE sont beaucoup plus souvent du même idiotype → forte probabilité
d’interaction et grosse réaction quand l’allergène arrive

Les récepteurs FcεRI ont en général un catabolisme important (demie vie très courte) → si un IgE se fixe sur
un de ces récepteurs tant qu’il est en surface, sa demie-vie augmente beaucoup → ces mastocytes seront
alors fortement chargés en IgE car ils ont plus de récepteurs → une seule goutte d’allergène sera suffisante
pour provoquer une très forte réaction

La cascade qui mène à la dégranulation des amines vasoactives est enclenchée lors du pontage de deux
récepteurs associés à des IgE par un allergène multivalent → c’est d’autant plus probable d’arriver qu’il y a
d’IgE qui hérissent la cellule et que ces IgE ont le même idiotype

Plusieurs autres mécanismes (qui ne sont pas dus à la liaison d’allergènes sur les IgE) peuvent aussi activer
ces cellules :

• Des Ac anti IgE : on les utilise pour tenter de désensibiliser les atopiques → doivent agir que sur la
forme circulante et pas la forme associée des IgE, sinon ça envoie un signal via les récepteurs FcεRI
et ça déclenche toute la cascade

• Les anaphylatoxines du complément (C3a et C5a) : peuvent agir sur les masto et baso pour les
activer → cool pour amplifier les RI

• Des agents physiques : le chaud et/ou le froid (après une douche chaude ou quand il fait trop froid
dehors) ou la pression peuvent provoquer chez certaines personnes une dégranulation par action
mécanique (apparition de plaques rouges)

• Certains médicaments : les dérivés morphiniques, la vancomycine (un antibiotique), les produits de
contraste iodés,… peuvent les activer
Une fois activés, les mastocytes libèrent trois types de facteurs :

• D’abord les médiateurs préformés dans les granules + des protéines → libérés dans les 5 minutes
après l’exposition
• Puis libération de médiateurs lipidiques néoformés : production de leucotriènes, prostaglandines,
PAF,... → libérés après quelques heures → effet plus lent/retardé
• Enfin, libération de cytokines après plusieurs jours → très retardé

Attention quand quelqu’un est exposé à un allergène (se fait piquer par exemple), il peut y avoir des effets
retardés qui viennent après plusieurs jours

Après avoir dégranulé ses produits, la cellule ne meurt pas → les masto et les baso reconstituent leurs stocks
en 3J environ

3) Phase effectrice :
Le profil de sécrétion des mastocytes est différent de celui des basophiles, et celui des mastocytes diffère
selon leur localisation (muqueuses, séreuses, …)

Médiateurs préformés :

Histamine → provient de la décarboxylation de l’histidine + demie-vie très courte → se lie sur les
récepteurs H1 et H2 des cellules endothéliales, des muscles lisses des bronches et du TD (crampes, diarrhées,
…) et des cellules neuronales (éternuement, chatouillement,…)

→ Récepteur H1 : provoque une constriction des bronches et de l’intestin (muscle lisse), dilatation
capillaire + augmentation de leur perméabilité (endothélium) → donne un aspect rouge + chute de la
tension artérielle à cause des fuites de plasma
Inhibiteurs de H1 = antihistaminiques classiques

→ Récepteur H2 : idem sauf pour les muscles lisses des bronches → provoque une bronchodilatation
qui permet d’empêcher une bronchoconstriction extrême à cause de l’action de l’histamine sur le
récepteur H1 (protège le poumon) + augmente les sécrétions acides de l’estomac
Inhibiteurs de H2 = anti-acides pour les brûlures d’estomac
Des protéases : tryptase et chymase (mastocytes) → servent à digérer les tissus autour des mastocytes
activés qui les libèrent → liquéfient les tissus → permet aux cellules de l’immunité et à leur sécrétion
d’affluer sur le “champ de bataille”, de le rendre plus accessibles au SI

• Tryptase = cool à doser dans le sang → bon marqueur de l’activation mastocytaire

Des protéoglycanes : surtout l’héparine → forment une matrice qui permet de fixer les protéases pour
limiter leur diffusion et les empêcher de tout défoncer au delà du foyer inflammatoire

Médiateurs lipidiques néoformés :

Après stimulation des mastocytes, la phospholipase A2 génère de l’acide arachidonique à partir des
phospholipides membranaires → transformé en Pg (D2) par la voie de la cyclooxygénase ou en LT par la
voie de la 5-lipoxygénase

• Les PG aggravent la bronchoconstriction + recrutent des neutrophiles, éosinophiles, basophiles et

monocytes

• Les LT provoquent une constriction des muscles lisses bronchiques et au niveau des capillaires → le
patient devient pâle, froid et rigide, alors qu’il était tout rouge et vasodilaté juste avant (en plus sa
pression artérielle est basse à cause de la fuite de plasma → chiant pour lui faire une perfusion)

Le PAF (Platelet Activating Factor) provient aussi de l’activation de la la phospholipase A2 → joue un rôle
bronchoconstricteur (en plus de son action d’agrégation plaquettaire) → provoque de la coagulation →
complique la RI

Cytokines :

Synthétisées et libérées encore après les médiateurs lipidiques, on retrouve du TNF-α et de l’IL-1 (mettent le
feu au poudre), des IL-4, 5 et 13 (réaction Th2) et des facteurs de croissance hématopoïétiques (GM-CSF,…)

• L’IL-4 recrute des éosinophiles

• L’IL-5 recrute des éosinophiles, les active et induit leur différentiation à partir de précurseurs
myéloïdes
• Le GM-CSF induit aussi la différentiation des éosinophiles à partir de précurseurs myéloïdes
• L’IL-13 favorise la fibrose en stimulant la production TGF-β par les macrophages → dégradent les
tissus et les fibrosent derrière eux

En cas d’allergie chronique, on fini par fibroser et figer ses bronches/ poumons → très chiant à traiter quand
on arrive à ça

A la fin de la réponse immunitaire, il y a un tas de cellules de l’immunité sur place qui ont été recrutées par
les cytokines des basophiles et mastocytes, et qui produisent elles-mêmes des cytokines qui leur sont propres
→ on retrouve des lymphocytes, des neutro, éosino et monocytes

Il faut traiter une allergie très vite, très tôt et très bien, sinon il y aura une amplification des effets à cause des
éosinophiles qui endommagent le tissu
Les allergènes :
Antigènes qui mènent à des RI d’hypersensibilité de type I → il y en a plus d’une centaine → peuvent être
classés de deux façons :

• Selon leur voie de pénétration dans l’organisme → détermine le mode de présentation de l’Ag au SI :
◦ Inhalés = pneumallergènes (pollen,...)
◦ Ingérés = trophallergènes → attention à pas confondre une allergie au lait (chez l’enfant par
exemple) ou une intolérance au lactose (surtout chez l’adulte qui font moins de lactases) car il y
a des symptômes communs
◦ Injectés → ce sont les venins,...

• Selon la source de l’allergène → baleck (médoc, animal, végétal,…)

Ce sont souvent des petites protéines solubles, parfois même des protéases → passent les barrières,
muqueuses,… en s’aidant de leur activité enzymatique (si ce sont des protéases) ou pas → provoquent pas
d’inflammation, et donc lorsque les CPAg les présentent aux lymphocytes, il y a un premier signal sans le
second → en général ça anergise le lymphocyte, mais parfois ça fait une réaction Th2

Les allergènes sont de poids moléculaire, de structure,… très variable → certains sont des haptène = des
antigènes non immunogène car trop petit → en s’associant à une protéine porteuse, ils forment un complexe
qui, lui, est immunogène → sert d’allergène reconnu par un LyB spécifique de l’haptène → apprête la
protéine porteuse en peptide et le présente aux LyT → co-activation et switch vers la production d’IgE
spécifiques de l’haptène
→ le complexe haptène-protéine possède plusieurs épitopes (plusieurs haptènes portés par une même
protéine) et peut ponter les récepteurs FcεRI des masto et baso

Quelques exemples d’allergènes :

• Les défécations d’acariens (et pas aux acariens eux même)

• Des protéines dans la salive des chats (et pas à leurs poils)
• Le pollen de graminées, d’herbacées,… → ce sont des allergies saisonnières (selon le cycle des
plantes)
• La sève de l’arbre à caoutchouc dans le latex ou les gants de labo
• Un composant des graines d’arachides → l’allergène alimentaire le plus classique
• …
→ le meilleur traitement contre l’allergie, c’est l’évitement

Diagnostique :
Les symptômes d’une allergie ne sont pas évidents à différentier d’autres problèmes (confondre de l’asthme
avec une bronchite, ou un problème de digestion avec une allergie alimentaire par exemple) → pour
déterminer si une personne est allergique ou non, il faut regarder d’autres paramètres :

• avoir beaucoup d’IgE → pas sûr non plus, ça peut être du à une infestation parasitaire
• doser les IgE spécifiques d’un allergène qu’on soupçonne → mieux (test RAST notamment)
• faire un test de réaction cutanée → permet aussi de déterminer l’antigène pour lequel il y a une RI

On ne teste évidemment pas tous les allergènes pour un patient donné, on cible certains allergènes
particuliers en fonction de où il vit, si les symptômes sont saisonniers,...
Manifestations cliniques :

Elles varient selon là où l’allergène s’est déposé :

• Dans la muqueuse nasale : rhume des foins (= rhinite allergique) → nez qui coule et éternuement

• Dans l’arbre bronchique : asthme → toux, sifflement,…

• Les conjonctives : conjonctivite

• Tractus gastro-intestinal : allergie alimentaire → nausées, vomissement, diarrhées, et souvent des

problèmes cutanés (eczéma,…)

• Peau : urticaire ou eczéma atopique → eczéma atopique = apparition de croûtes suintantes très jeune
→ pas confondre avec l’eczéma de contacte, qui est de l’hypersensibilité de type 4 (totalement
différent)
/!\ l’urticaire et l’eczéma atopique peuvent aussi être des symptômes d’une allergie alimentaire

• Voie intra-veineuse : choc anaphylactique → arrive après une piqûre, morsure ou injection d’un
produit → par exemple, si on injecte de l’iode comme produit de contraste chez quelqu’un de
sensibilisé, ça peut vite très mal tourner → étourdissement (chute de la tension artérielle), crises
d’épilepsies, palpitations, toux, urticaire,… → doit être reconnu très vite pour le traiter

Prick tests (tests cutanés) :

On injecte l’allergène en sous cutané dans le bras du patient et on regarde s’il y a une rougeur/gonflement
(même délire qu’avec le type allergique au poisson) → on doit réfléchir aux tests réalisés parce qu’on peut
pas injecter tous les allergènes pour voir ce qui réagit

Attention quand on fait le test, si quelqu’un est très allergique à un produit, il peut faire une réaction sévère
quand on lui injecte → se fait en hôpital au cas où

→ faire aussi attention aux effets retardés de la RI : s’il y a une réaction immédiate (due à
l’histamine), on peut s’attendre à avoir une réaction tardive due aux médiateurs néoformés
(lipidiques et cytokines)

Test RAST :

Se fait en labo : le patient sensibilisé a un peu d’IgE circulants spécifiques de l’allergène → on lui prélève du
sérum et on l’incube sur un support où l’allergène à tester est fixé → lavage → révélation des IgE avec des
Ac secondaires marqués (isotope, fluo ou réact. enz.) → indique à quel allergène le patient est allergique +
donne une info semi-quantitative (donne une idée de l’importance de la réaction allergique)
Rôle du terrain génétique :
Certaines personnes/familles sont atopiques, c’est à dire qu’elles ont des prédispositions génétiques à
développer une allergie → par exemple, si un parent est allergique, l’enfant aura peut être 30% de chance
(50% si les deux parents sont allergiques) de l’être aussi mais à des degrés très différents → c’est un
caractère multigénique, dès lors la transmission est très complexe → quelques gènes impliqués :

• les différents haplotypes du CMH de la personne / le contexte HLA (les personnes sont plus ou
moins capable de présenter un peptide d’un certain allergène)

• certains polymorphismes de gènes codants pour des molécules qui régulent le taux d’IgE : gène de
l’Il-4, de son récepteur, gène de l’Il-5, du FcεRI et du récepteur au LPS (un TLR → s’il est peu actif,
les macrophages seront moins facilement en état d’alerte et la personne aura plutôt tendance à faire
des réactions TH2 que TH1)

Rôle de l’environnement :
Dans la population, l’incidence de l’allergie/asthme ne fait qu’augmenter → pas expliqué par les gènes car il
ne devrait pas y avoir de sélection en faveur des atopiques.

De plus, des jumeaux peuvent avoir des allergies différentes en fonction de là où ils vivent (un allergène
donné peut avoir un effet dans certains cas et pas d’autres) → rôle de l’environnement :

• Pollution atmosphérique : abîme les muqueuses respiratoires, altèrent leur perméabilité et favorise
l’entrée d’allergènes

• Changement d’alimentation : on challenge beaucoup le SI avec de nouveaux aliments (grâce à la

mondialisation), des édulcorants ajoutés dans la bouffe,…

• Mécanismes épigénétiques : c’est par ces mécanismes que l’environnement sera capable de moduler
la transcription des gènes → si un promoteur est méthylé, il est pas accessible pour les FT et le gène
en aval n’est pas lu → si le promoteur est pas méthylé, le gène pourra être lu et transcrit.
→ l’environnement joue sur l’état de méthylation de tout un tas de gène, notamment des gènes qui
influences les réponses TH1 et/ou TH2.
Ces caractéristiques épigénétiques acquises peuvent être transmises directement à la descendance →
fait avancer très vite l’évolution des populations + complique encore plus la compréhension des
prédispositions génétiques

• L’exposition à des doses importantes d’allergène : ça favorise le développement de l’allergie → par

exemple, un enfant né à une période où il y a beaucoup d’allergènes dans l’air aura plus de risque
d’être allergiques plus tard

• Théorie de l’hygiène : des gens qui vivent dans un milieu aseptisé font plus souvent de réactions
allergiques car les réactions TH1 qu’ils ne font pas n’inhibent pas les réactions TH2

Traitement de l’hypersensibilité de type I :

Le meilleur traitement reste l’éviction de l’allergène, mais c’est pas toujours possible → quelques
médicaments :

• Chromoglycate disodique : juste savoir qu’il existe, on l’utilise pas beaucoup

• Antihistaminiques : anti récepteur H1

 • Antagonistes des leucotriènes : pour inhiber les médiateurs lipidiques néoformés → peut rendre un
peu dépressif

• β2 mymétiques et anticholinergiques : relâchent les muscles lisses et diminuent la perméabilité

vasculaire, à courte ou longue durée d’action → cool pour gérer l’asthme

• Les corticoïdes : très efficace vis-à-vis des lésions inflammatoires (phase tardive de la réaction) et
aussi en traitement de fond de l’asthme bronchique (corticoïde à inhaler avec un puff) → attention
car sur le long terme ils font fondre les muscles, induisent du diabète,…

• Théophyline : inhibe la phosphodiestérase qui dégradait l’AMPc → l’AMPc s’accumule et empêche

la dégranulation des mastocytes → ce médoc est peu utilisé (un peu baleck)

Désensibilisation = immunothérapie spécifique de l’allergène

C’est le seul traitement potentiellement curatif de l’allergie → on peut pas faire ça pour tous les allergènes
(le plus efficace = pour le venin d’abeille)

Principe : on injecte au patient des doses de plus en plus grandes de l’allergène au fil du temps en sous-
cutané → pris en charge par les cellules dendritiques de la peau :

• Certaines de celles cellules sont tolérogènes (elles induisent la tolérance) → libèrent de l’Il-10 et du
TGF-β → différencient les Ly effecteurs en Ly régulateurs / suppresseurs spécifiques des peptides
issus de l’allergène

• D’autres cellules dendritiques cutanées vont promouvoir une RI de type TH1 → inhibe la réaction de
type TH2 (IgG au lieu d’IgE)

Au début de la désensibilisation, c’est très dangereux, surtout si la personne est très allergique et fait des
chocs anaphylactiques → on peut aussi faire une désensibilisation en administrant l’allergène par voie
sublinguale : le risque de RI grave est moins élevé, mais il y a d’autres effets secondaires (irritation de la
gorge, conjonctivite, œdème facial,...)

Au fur et à mesure du traitement, les taux des différentes Ig évoluent :

• il y a de plus en plus d’IgG4 = des Ac bloquants, qui se fixent sur l’allergène pour l’empêcher de
stimuler la réaction allergique

• il y a de moins en moins d’IgE, suite à l’inhibition de la voir TH2 par la TH1 et l’apparition de Ly
suppresseurs → les mastocytes sont moins armés et moins susceptibles de se dégranuler →
désensibilisation du patient à force

Dans les cas extrêmes, on peut faire une sérothérapie pour une désensibilisation “immédiate” : on injecte à
la personne des IgG neutralisant spécifiques

On va proposer une désensibilisation à un patient que dans certains cas :

• pour ceux allergiques au pollen de graminées, on leur propose uniquement si les traitements
classiques ne sont pas efficaces (antihistaminiques H1 et corticoïdes)

• pour l’allergie au venin d’abeille, on la propose à toutes les personnes qui ont déjà fait un choc
anaphylactique
Nouvelles approches pour désensibiliser :

1) Utiliser des peptides de la séquence primaire de l’allergène (uniquement l’épitope séquentiel et pas
conformationnel) → injecté en sous-cutané → capté par une CPAg tolérogène → présenté à un LyT qui
devient suppresseur

• Avantage : on injecte le peptide dominant plutôt que la protéine complète → possède pas la
configuration 3D reconnue par les idiotypes des IgE → pas de risque d’anaphylaxie

• Défaut : le peptide dominant ne sera pas le même pour tout le monde à cause de la variabilité HLA
→ pour passer ça, on utilise des allergènes recombinants modifiés → on garde la chaîne d’AA où
se trouvent tous les peptides dominants potentiels, mais on modifie les AA responsables de la
configuration 3D → moins d’affinité avec les IgE

2) Utiliser des adjuvants couplés aux allergènes → ce sont des molécules qui font mûrir les CPAg pour avoir
le 2eme signal qui oriente vers la voie TH1 quand → switch de l’IgM vers l’IgG → pas de production d’IgE
et inhibition des réponses TH2

3) Utiliser des anticorps monoclonaux anti-IgE → doivent se fixer sur les IgE circulants uniquement, et pas
ceux qui hérissent les mastocytes et les basophiles, sinon on risque de faire un pontage et provoquer la
dégranulation → pour ça, ces Ac sont dirigés contre le domaine des IgE reconnu par FcεRI

→ étant donné que les IgE ne peuvent plus s’y lier, il y a une down-regulation de leur récepteur sur
les masto et baso → atténue la sensibilité à l’allergène
Hypersensibilité de type II
Provoqué par la fixation d’IgM et/ou IgG sur des épitopes de cellules ou de tissus de l’individu → provoque :

• une activation du complément : C1 se lie entre deux Ig puis toute la cascade s’enchaîne → libération
des anaphylatoxines (C3A et C5A) + polymérisation de C9 → lyse des cellules et inflammation
→ voir anémie hémolytique sur incompatibilité ABO

• une opsonisation de la cellule

→ voir anémie hémolytique sur allo-immunisation

• des phénomènes d’ADCC : le récepteur FcγRIII des NK reconnaît le domaine constant d’Ig G ou M
du soi sur des cellules virusées,… (mais ici les cellules sont normales, elles sont auto-réactives)
→ voir mécanisme d’action du rituximab

• une destruction tissulaire par les cellules inflammatoires recrutées

→ voir syndrome de Goodpasture (avec glomérulonéphrite)

• une interférence avec l’activité normale de certaines molécules, soit en bloquant / activant des
récepteurs (maladie de Basedow, myasthénie ou en thérapie), soit en induisant un dysfonctionnement
de certaines protéines (pemphygus)

Anémie hémolytique sur incompatibilité ABO :

A la surface d’un GR il y a pleins de molécules qui peuvent toutes être des Ag → elles sont classifiées en
systèmes de groupes sanguins (dont le système ABO et Rh entre autres)

Système ABO :
• 3 allèles (A, B ou i)
• 6 génotypes (AA, Ai, BB, Bi, AB et ii)
• 2 antigènes différents (A ou B = des oligosaccharides particuliers)
• 4 phénotypes (A, B, AB ou O)

→ on a d’office des Ac (IgM) qui sont dits “naturels” ou

“réguliers” contre l’Ag qu’on a pas (une personne de groupe A a
des Ac anti-B et les AB n’en ont pas par exemple) → si quelqu’un
reçoit du sang d’une personne du groupe contre lequel il a des Ac,
ça provoque une hémolyse intravasculaire = lyse des GR suite à
l’activation du complément

Par exemple, si quelqu’un de groupe A reçoit du sang B, les IgM anti B du receveur vont se lier sur les GR
du donneur → active 3 voies :

• cascade du complément (voie classique) : lyse massive des GR (polymérisation de C9) et libération
d’anaphylatoxines → active les mastocytes et basophiles → dégranulation → chute de la pression
artérielle,…

• coagulation : la lyse des GR libère dans le sang plein de fragments de membranes, qui sont des
facteurs tissulaires → déclenche la coagulation → micro-caillots un peu partout → abîme les VS →
saignement un peu partout

• voie des kinines : en réponse à la chute de pression artérielle, il y a une vasoconstriction dans le TD,
les poumons, la peau et les reins → plus assez de nutriments dans ces tissus → se nécrosent un peu
→ défaillance organique multi-systémique
Symptômes quand ça arrive : anxiété, difficultés respiratoires, oppression précordiale, céphalées, douleurs
intenses de la nuque, du thorax et surtout de la région lombaire, pouls rapide et faible, peau moite et froide,
dyspnée, hypotension, nausées et vomissements, et l’urine est un peu rouge (couleur coca) → assez
typique et facile à reconnaître quand on transfuse quelqu’un

D’où viennent les Ac naturels vis à vis d’Ag jamais rencontrés? → ils arrivent au fil de la vie grâce aux Ag
ABO-like des bactéries intestinales → on développe des Ac contre l’Ag qu’on a pas uniquement, car les Ig
auto-réactives (contre l’Ag qu’on a) sont éliminés
→ on sait pas déterminer le groupe sanguin d’un enfant par méthode phénotypique car il n’a pas
encore développé d’anticorps contre les antigènes ABO qu’il ne possède pas (il faut regarder le
génotype)

Anémie hémolytique sur allo-immunisation :

Ici, quand les IgG se fixent sur une cellule, ils sont reconnus par les récepteurs FcγRI des macrophages de la
rate et du foie → se fixent à la cellule → favorise la phagocytose des cellules où se sont mises les IgG

→ hémolyse extravasculaire = lyse des GR suite à leur opsonisation

C’est ce qu’il se passe pour les autres systèmes de groupes sanguins que l’ABO (surtout les Ag rhésus), pour
lesquels il n’y a pas d’anticorps réguliers / naturels → la première fois qu’on injecte du sang Rh+ à
quelqu’un qui est Rh-, il n’y a pas de problèmes, mais la personne va développer des allo-anticorps anti-D
(on parle d’allo-immunisation) → la seconde fois que la personne recevra du sang d’un donneur Rh+, il y
aura une RI → hémolyse, comme avec ABO, mais selon un mécanisme différent : ce n’est pas une lyse par le
complément, mais une opsonisation des GR qui va mener à leur destruction

Allo-immunisation fœto-maternelle = érythroblastose fœtale :

C’est un cas particulier d’allo-immunisation Rh : ça arrive quand une maman Rh- est enceinte d’un enfant
Rh+ et que leur sang se mélangent d’une manière ou d’une autre :

• lors de l’accouchement, il y a d’office un peu de GR de l’enfant qui vont aller dans la circulation
maternelle
• en cas d’amniocentèse mal faite, il peut y avoir un peu de sang du fœtus qui passe dans celui de la
mère (piqûre qui provoque une petite hémorragie au niveau du placenta par exemple)
• en cas d’avortement tardif d’un fœtus Rh+ antérieur
• arrive aussi si la mère a reçu une transfusion Rhésus-incompatible et qu’elle a déjà des Ac anti-D
dans son sang lorsqu’elle tombe enceinte

→ le sang de l’enfant passe chez la mère qui se met à faire des Ac anti-D capables de passer la barrière
placentaire → en cas de grossesse ultérieure avec un fœtus Rh+, ces Ac vont attaquer les GR de l’enfant →
hémolyse in-utero → l’enfant devient anémique quand sa moelle arrive plus à compenser la perte des GR →
le cœur pompe de plus en plus pour compenser → finit par s’épuiser → le circuit sanguin stagne un peu et
l’enfant devient œdémateux (+ lésions cérébrales dues à la bilirubine issue du catabolisme de l’hémoglobine)

Pour empêcher l’allo-immunisation Rhésus fœto-maternelle d’une mère enceinte, on lui donne du Rhogam
(= des Ac anti-D) juste après l’accouchement → neutralise les GR de l’enfant passés dans le sang de la mère
sans devoir allumer le SI de la maman (pas de production endogène d’Ac anti-D) → pas de risques pour une
prochaine grossesse
Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) :

C’est quand la personne fait des Ig contre des Ag du soi sur les GR → provoque une hémolyse
extravasculaire (opsonisation des GR et dégradation via les macrophages dans la rate)

Il y a 3 types d’AHAI selon la cause et la nature des Ac en jeu :

1) Anémie hémolytique à anticorps chauds : les Ac sont souvent des IgG et ils se lient à l’Ag à température
corporelle (37°) → l’hémolyse est extravasculaire (opsonisation) → arrive en cas de lupus, d’infection
virale, de leucémie lymphoïde chronique (LLC),...

→ lupus = maladie où les gens font beaucoup d’auto-anticorps → une AHAI arrive souvent →
hémolyse → libération de pleins d’antigènes dans le sang contre lesquels la personne a pleins
d’anticorps → formation de pleins de complexes immuns → fout la merde (voir chapitre suivant)

→ infection virale : cellule infectée par un virus → création d’anticorps contre les peptides viraux
(Ag du non-soi), mais ils ressemblent aux Ag sur les GR (du soi) → RI croisée → hémolyse
transitoire (disparaît quand l’agent pathogène est éliminé)

2) Anémie hémolytique à anticorps (agglutinines) froids : les Ac sont souvent des IgM et ils se lient à l’Ag à
moins de 37°C (extrémité des membres, oreilles,... quand il fait froid) → l’hémolyse est intravasculaire et
se fait dans la circulation périphérique

→ on parle aussi d’agglutinines froides car les IgM fixent plusieurs cellules en même temps →
forme un réseau de GR = agglutination → ralenti le courant sanguin → hypoxie périphérique (là où
il fait le plus froid) → devient bleu + peut se gangrener (facilement réversible en réchauffant)

→ autres symptômes = pâleur + ictère à cause de l’hémolyse

→ arrive souvent après une pneumonie (aussi un problème d’antigènes croisés) → meilleur
traitement = éviction du froid

3) Anémies hémolytiques d’origine médicamenteuse : quand un médicament se lie à la surface des GR (la
pénicilline par exemple) → ils possèdent un Ag du non-soi à leur surface → peut être reconnu par des Ac
contre le médicament → se fixent dessus → opsonisation des GR via l’intermédiaire de la molécule →
hémolyse extravasculaire transitoire

→ peut mener à une maladie auto-immune si

l’anticorps développé par l’organisme contre le
médicament vise un épitope à cheval entre la
molécule et la membrane du GR (mais surtout sur
la membrane) → même quand la molécule
médicamenteuse n’est plus présente, l’Ac pourra
se lier à la membrane du GR de manière non
spécifique → parfois, le seul moyen de traiter ça,
c’est la splénectomie (les GR circulent avec les Ig
dessus mais ils sont pas dégradés)

En cas d’AHAI, le test de Coombs direct est positif (voir plus loin)
NB : la différence entre les deux types d’hémolyse (intravasculaire avec le complément et extravasculaire
avec l’opsonisation) est pas nette, c’est plutôt un continuum, les deux coexistent en même temps mais dans
des proportions différentes :

• quand l’IgM active le complément, il y a des dépôts de C3 (C3b et iC3b) qui se fixent sur la cellules,
ce qui favorise son opsonisation par les macrophages de la rate

• quand les IgG se lient sur la cellule pour l’opsoniser, il peut aussi y avoir activation du complément
si C1 se lie entre deux Ig

Application – agglutination :
L’agglutination est une méthode de labo pour mettre en évidence la présence d’Ac spécifiques portés par les
EFS dans le sérum → selon l’importance de l’agglutination, on va pouvoir faire une mesure de manière
qualitative (présence de l’Ac ou non) et semi-quantitative (abondance relative de l’Ac)

→ les réactions d’agglutination sont plus spécifiques que les réactions de précipitation, il y a besoin de
moins d’Ac pour observer un effet → cependant, tous les Ac ne sont pas agglutinants

Sur les GR, il y a beaucoup d’acide sialique chargé négativement dans la MP → charge négative à leur
surface → attire un nuage d’ions positifs autour du GR → ce différentiel – et + = le potentiel Zéta ( ζ ) →
crée une force de répulsion plus ou moins importante entre les GR

• les IgG n’ont pas les “bras assez larges” et ne seront pas capables de lier deux GR avec leur deux
domaines de liaison, les régions Fab sont trop proches pour contrecarrer les forces de répulsion entre
GR→ les IgG sont pas/peu agglutinants

• les IgM sont beaucoup plus agglutinants car ils ont leur domaine Fab suffisamment espacés les
uns des autres et ils arrivent à lier des GR différents avec leur 5 bras

En labo, on peut rendre les IgG agglutinants en réduisant le plus possible le potentiel Zéta (et donc la force
de répulsion) en jouant sur la concentration protéines et macromolécules de la solution, ou avec des enzymes
protéolytiques

Il y a 3 types d’agglutinations :

• active = quand l’Ag est sur le GR (ou une autre particule en suspension) → il suffit d’ajouter les Ac
spécifiques et appropriés pour provoquer l’agglutination
→ exemple = pour la détermination du groupe sanguin ABO par méthode phénotypique : on met un
échantillon de sang à tester (avec un certain phénotype ABO) dans 2 puits d’une plaque → on ajoute
des Ig anti A ou B → selon le groupe sanguin, ça agglutinera dans un puits ou l’autre, les deux ou
aucun
→ ce qui est important dans le sérum = les Ag

• passive = quand on fixe artificiellement l’Ag sur une bille ou une cellule → ajout de l’Ac spécifique
et approprié
→ exemple = pour tester si une personne possède des Ac spécifiques d’un Ag dans son sang (pour
déterminer s’il y a eu une primo-infection,…) → on fixe l’Ag d’intérêt et on ajoute du sérum de la
personne → s’il y a agglutination, c’est qu’il y a les Ac spécifiques de l’Ag dans son sang
→ ce qui est important dans le sérum = les Ac

• artificielle = quand on réduit le potentiel Zéta (avec de l’albumine souvent) pour rendre des IgG
agglutinantes → utile pour déterminer le groupe Rh
→ ce sont toutes des méthodes d’agglutination directe, l’Ag est directement lié à l’Ac qui provoque
l’agglutination (le test de Coombs = agglutination indirecte, il y a un Ac intermédiaire)

Pour se faire une idée de l’abondance d’un Ac particulier dans le sang d’un patient (mesure semi-
quantitative), on va faire une dilution en chaîne de son sérum et ajouter une suspension de GR porteurs de
l’Ag d’intérêt → à un moment, le sérum sera tellement dilué qu’il n’y aura plus assez d’Ac dedans pour
provoquer l’agglutination des GR

→ le titre d’un Ac = la dernière dilution qui permet encore l’agglutination avant de ne plus la
permettre → quelqu’un qui a un titre de 1/512 (très dilué) a énormément d’anticorps par rapport à
quelqu’un qui a un titre d’1/16 par exemple

Test de Coombs :

Basé sur l’utilisation du réactif de Coombs = des Ac anti-IgG humaines → on les obtient en immunisant des
animaux avec des Ac humaines → on récupère les Ac contre la partie constante (Fc) de l’Ac humain (la
partie Fab reste libre)

Test de Coombs direct : permet de tester si une anémie

hémolytique (par exemple) est d’origine auto-immune → si c’est
le cas, alors les GR du patient testé sont recouverts d’IgG (non
agglutinants) → on récupère du sang, et on ajoute le réactif de
Coombs → pontage des Ac éventuels → agglutination seulement
si il y a des Ac (quelle que soit leur spécificité) sur les GR

Test de Coombs indirect : permet de

tester si un patient possède des Ac
spécifiques d’un Ag dans son sang →
par exemple, on veut savoir si une
mère a des Ig anti Rh dans le sang →
on prend son sérum → on ajoute des
GR Rh+ (qui viennent d’une banque)
→ les Ig (s’ils sont présents) se lient
dessus → on ajoute le réactif de
Coombs → agglutination
Lyse par mécanisme d’ADCC :
Exemple d’utilisation de ce mécanisme = pour les Ac cytotoxiques utilisés en tant qu’outils thérapeutiques
→ se lient spécifiquement à des cellules cibles (cancéreuses,...) → lyse par ADCC → c’est par exemple le
cas du rituximab : c’est un Ac anti-CD20 qui enclenche l’apoptose des cellules qui l’expriment (par ADCC,
activation du complément et induction directe de l’apoptose)

• Le CD20 visé est exprimé sur les LyB et les cancers développés à partir de ces derniers = les
lymphomes → la balance coût/bénéfice du Rituximab est super positive → il fait partie intégrante du
traitement de ces cancers, en parallèle avec la chimiothérapie

Le rituximab peut aussi être utilisé pour les maladies auto-immunes (dont l’AHAI), en ciblant les Ly B
producteurs d’auto-Ig

Destruction tissulaire :
Ça arrive quand un auto-Ac se fixe sur un tissus (une
protéine de structure,…) → l’opsonise → attire les cellules
phagocytaires (macrophages et neutrophiles) qui adhèrent
sur le tissus via le FcγRI → cible trop grande pour être
phagocyté → phagocytose frustrée = quand les
macrophages balancent toutes leurs enzymes pour dégrader
une cible qui peut pas être phagocytée → provoque des
gros dégâts tissulaires

→ donne lieu à pas mal de maladies auto-immunes, dont le

syndrome de Goodpasture (auto-Ig contre le collagène de
type IV → problème dans la barrière rénale et pulmonaire
→ provoque une glomérulonéphrite)
Interférence avec l’activité normale de certaines molécules :
Ça arrive notamment quand les auto-Ac se lient sur des récepteurs cellulaires → le bloque (myasthénie) ou
l’active (maladie de Basedow) :

• Myasthénie = maladie où les récepteurs à l’ACh sont bloqués par des Ig → soit les Ac bloquent le
récepteur (comme des antagonistes), soit ils provoquent son internalisation et favorise leur turn-over
→ les Ac sur les récepteurs sont en plus capables d’activer le complément → lyse des terminaisons
nerveuses → problèmes de contraction musculaire → les muscles du visages constamment mobilisés
en temps normal (paupières,...) retombent → chiant

• Maladie de Basedow = quand l’Ac jour le rôle d’agoniste sur les récepteurs de la TSH dans la
thyroïde → hyperthyroïdie auto-immune

On peut se servir de cette propriété des Ac pour développer des méthodes thérapeutiques → exemple : le
trastuzumab = un Ac contre le récepteur d’un FC → bloque des voies de signalisation importantes pour
certains cancers (dont le cancer du sein) → remplace pas la chimiothérapie, mais efficace pour en réduire la
dose

Autre maladie qui repose sur ce mécanisme = le pemphygus → ici, les auto-Ac
ne sont pas dirigés contre des récepteurs mais contre des protéines, les
desmogléines 2 et 3 → servent à la formation des desmosomes (jnct cellulaire) →
dissociation et décollement de l’épiderme de la peau et des muqueuses (on parle
de maladie bulleuse)
Hypersensibilité de type III
Ce type d’hypersensibilité est provoqué par des problèmes de complexes immuns : ils se forment chaque fois
qu’un Ac rencontre son Ag et ils sont d’habitude éliminés par les cellules phagocytaires → les GR circulants
se couvrent de ces complexes lorsqu’ils en rencontrent et sont éliminés par les macrophages de la rate.

Mais parfois il y a trop de complexes, ils s’accumulent et précipitent dans les tissus/organes → bouche la
micro-circulation, active le complément et mobilise les cellules effectrices de l'immunité → entraîne des
lésions tissulaires localisées = une maladie à complexes immuns.

Formation des complexes immuns :

Avec une concentration d’un certain Ac constante, on peut faire un graphe de la quantité de complexes
immuns précipités en fonction de la quantité d’Ag spécifique de l’Ac

• Plus on met d’Ag, plus il y a de complexes qui se forment,

et moins il y a d’Ac libres, jusqu’à un certain point où il
n’y en a plus = la zone d’équivalence = quand les Ac sont
saturés et ne peuvent plus former de réseaux
supplémentaires entre eux

• Si on ajoute encore des Ag après ce point d’équivalence, la

quantité de complexes immuns redescend car chaque Ac est
lié à 2 Ag différent, et ils ne forment plus un réseau

Pour un patient immunisé contre un Ag, s’il y est exposé en grande quantité il se retrouvera dans la situation
de la zone d’équivalence = la plus problématique car c’est là que les problèmes cliniques arrivent

Sources de complexes immuns :

Ils peuvent être formés dans 3 situations différentes :

• En cas d’infections chroniques, par exemple en cas d’endocardite lente (exemple du début du cours)
→ l’antigène est microbien, et les dégâts se font dans l’organe infecté + dans les reins → conduit à
une glomérunonéphrite

• En cas de problèmes d’auto-immunité, par exemple en cas lupus : développement d’anémies

hémolytiques AI → libération de débris cellulaires = des auto-Ag solubles contre lesquels le patient a
pleins d’auto-Ac spécifiques → formation d’un paquet de complexes immuns → problèmes rénaux
(glomérulonéphrite), d’articulations et de peau (petites artères bouchées)

→ dans ce cas, c’est une hypersensibilité de type 3 secondaire à une de type 2 (le lupus)

• En cas d’antigènes inhalés sur une période prolongée, comme des moisissures, des Ag animaux ou
végétaux par exemple → provoque des problèmes pulmonaires

→ des personnes peuvent respirer un certain Ag pendant toute leur vie et s’y sensibiliser
seulement après un moment → en cas de ré-exposition à l’Ag à partir de ce moment, il va se
retrouver au fond des alvéoles → contacte avec le sang → formation de complexe Ac-Ag
(immuns) dans les alvéoles → inflammation → lésions pulmonaires
Accumulation des complexes immuns :
Ça arrive s’il y a trop de complexes et que le système d’épuration par la rate est dépassé

Ça arrive aussi en cas de déficit du complément, ce dernier permettant la dissolution des complexes immun
normalement → ce déficit peut être :

• primaire = déficit génétique/héréditaire, comme une prédisposition à faire des hypersensibilités de

classe III → ça arrive pour certains polymorphismes du complément qui font que certaines protéines
sont déficientes (le plus souvent pour C2) → c’est souvent associé à certaines formes de lupus

• secondaire : c’est quand le complément est déjà mobilisé par d’autres complexes immuns, et qu’il y
en a plus assez pour s’occuper des nouveaux complexes

• parfois les protéines du complément sont elles-mêmes la cible d’auto-Ac, ce qui réduit leur activité
et crée un déficit

→ pas toujours facile de savoir c’est quoi l’élément à l’origine de ce déficit

La taille des complexes immuns joue un rôle important pour leur accumulation : plus ils sont petits et moins
ils seront moins bien éliminés, car ils ont une plus faible «valence», il y a moins de molécules qui permettent
aux phagocytes de les reconnaître (les portions Fc des Ig) → plus forte tendance à se coincer et s’accumuler
à droite à gauche

→ la taille des complexes est conditionnée par :

• le rapport Ag-Ac (voir graphe plus haut)

• l’affinité des Ac → une faible affinité favorise la formation de petits complexes immuns → c’est
généralement le cas pour les auto-Ac

• le nombre d’épitopes immunogènes → plus il y en a sur un même Ag, plus le complexe se formera
vite et sera gros

Les complexes immuns déclenchent l’inflammation :

Les complexes immuns (CI) circulants sont captés par les FcR de
différentes cellules (dont les FcεR1 des basophiles et les FcγR2a
des plaquettes) → active ces cellules → exocytose de leurs
granules intra-cytoplasmiques → libération d’amines vasoactives,
de cytokines,... → modifie l’endothélium vasculaire → rétraction
des cellules endothéliale → augmente la perméabilité vasculaire
→ permet aux CI de passer dans les tissus et de s’accumuler →
attire et active les macrophages tissulaires → libèrent des
cytokines inflammatoires (IL-1, TNF-α,...) → état inflammatoire
→ modifie encore plus l’endothélium → expression de sélectines
et d’intégrines pour attirer d’autres cellules dans le tissus par
diapédèse → les neutrophiles arrivent et reconnaissent aussi les
complexes immuns → essaient de les phagocyter mais n’y
arrivent pas → phagocytose frustrée et libération des enzymes de
dégradation → dégâts tissulaires locaux = inflammation
En plus de tout ça, les CI sont aussi capables d’activer le complément : le C3b se colle dessus et permet aux
macrophages et aux GR (qui vont les présenter dans la rate) de les attraper via le récepteur CR1 → active
les cellules de l’immunité → libération de C3a et C5a, qui sont des anaphylatoxines → libération
supplémentaire d’amines vasoactives et de cytokines inflammatoires + effet chimiotactique de C5a sur les
neutrophiles essentiellement → amplifie l’inflammation

Cette modification (rétraction) de l’endothélium met à jour la lame basale en dessous → provoque
l’agrégation des plaquette et déclenche la cascade de la coagulation → apparition de caillots → obstruction
des vaisseaux → destruction nécrotique de l’organe en aval

• les plaquettes activées libèrent aussi un tas de FC → impactent les tissus avoisinants : exemple = la
polyarthrite rhumatoïde = une maladie inflammatoire chronique où on observe une croissance des
cellules de la membrane synoviale qui est responsable des lésions ostéo-cartilagineuses → cet
épaississement de la membrane = un pannus synovial

Les anti-histaminiques peuvent aussi être utiles pour traiter ces problèmes d’inflammation car l’histamine
fait partie des amines vasoactives responsables de la modification de l’endothélium vasculaire.

les CI se déposent à des endroits privilégiés : là où la pression sanguine est élevée (glomérule rénal), là où il
y a de la turbulence (bifurcation de VS) ou dans la microcirculation (articulation, capillaires cutanés,...) →
c’est là que vont se développer les inflammations le plus souvent

Comparaison de l’hypersensibilité de type II et III :

Les deux provoquent des lésions par des mécanismes semblables et via la région Fc des Ac mobilisés qui
interagit avec divers récepteurs → pour les deux, il va y avoir une activation du complément et le
recrutement de pleins de cellules de l'immunité

Différences :
• pour l’hypersensibilité de type II, c’est l’auto-Ac qui va à la rencontre de l’Ag là où il réside

• pour l’hypersensibilité de type III, les Ac peuvent cibler des Ag étrangers en plus des auto-Ag, et les
CI solubles peuvent : soit former des dépôts en s’accumulant à un moment, soit se former sur place
et directement sous forme de dépôt, là où les Ag libres se sont déposés (au fond des alvéoles par
exemple)

Rôle du complément vis-à-vis des CI :

C’est cool car il permet de solubiliser les CI, mais c’est pas cool parce qu’il active l’inflammation via les
anaphylatoxines → à cause de ça, la situation peut vite déraper et entrer dans un cercle vicieux de
chronicité :
→ activation du complément → inflammation → lésions → recrutement de cellules immunitaires →
augmentent l’inflammation → plus de lésions → plus de RI → plus d’inflammation → …

Exemple de ça = l’arthrite rhumatoïde → cf chapitre sur l’auto-immunité.

Aspects cliniques de l’hypersensibilité de type III :
Phénomène d’Arthus :

Arthus est un chercheur qui a injecté du sérum équin à des lapins en sous-cutané pour les immuniser → au
début il se passe rien, puis au fur et à mesure des injections, les lapins font des œdèmes, puis les réactions
sont de plus en plus importantes → elles deviennent nécrotiques et se maintiennent même entre les injections
= le phénomène d’Arthus → en étudiant les lésions, il y trouve des infiltrats de neutrophiles et des
thromboses des petits VS

Explication : en injectant le sérum de manière répétée,

les lapins font de plus en plus d’Ac spécifiques contre
toutes les protéines équines qu’ils reçoivent → quand il
y a suffisamment d’Ag, on arrive en zone d’équivalence
→ formation et accumulation de CI → active la cascade
du complément → les anaphylatoxines dégranulent les
mastocytes (vasodilatation et perméabilisation →
œdèmes) et attirent les neutrophiles → les modifications
de l’endothélium vont provoquer l’agrégation
plaquettaire → thrombose dans les VS → nécrose en
aval

Arthus a essayé de bloquer le complément (avec du

venin de Cobra) → le phénomène d’Arthus se produit
plus, mais les CI sont toujours présents

Cette expérience et les mécanismes qu’elle implique est une bonne illustration de l’hypersensibilité de type
III, mais n’a pas de correspondance clinique directe → on parle alors de prototype

Maladie sérique :

C’est le nom qu’on donne aux problèmes de formations et d’accumulation de complexes immuns dans les
VS → arrive en cas d’immunisation passive contre un Ag pour lequel on continu d’être exposé, comme pour
un sérum anti-lymphocytaire (= SAL = sérum xénogénique) par exemple

Une aplasie médullaire = une maladie AI où le patient souffre d’une anémie profonde, possède très peu de
plaquettes et de leucocytes → c’est dû au fait que leur moelle s’est mise au repos (on ne retrouve plus de
cellules dedans si on fait une ponction) → à la place des cellules souches hématopoïétiques, il y a des Ly
matures auto-réactifs contre les HSC → quand ça arrive, le meilleur traitement c’est de se débarrasser de
tous les Ly du patient pour détruire le clone qui inhibe les cellules souches → ça marche pas tout le temps et
il y a des effets secondaires sur le moment, mais après quelques semaines on peut retrouver une
hématopoïèse harmonieus

→ pour se débarrasser des Ly, on utilise du SAL obtenu en immunisant des animaux contre les Ly
humains → on récupère les Ac de l’animal et on les injecte au patient → ils éliminent les
lymphocytes (par ADCC, opsonisation,...) → provoque une lympho-dépression profonde du patient
+ petit à petit on voit une apparition d’Ac contre les Ac animaux anti-lymphocytaires (après 5-6
jours en général) → phase très critique car le patient va subir de la fièvre, des douleurs articulaires,
des adénopathies,… = la maladie sérique → il faut savoir exactement ce qu’on fait pour pas donner
une dose de trop qui pourrait être létale
Ces symptômes de la maladie sérique apparaissent à cause de la formation des CI entre les nouveaux Ac anti-
animal et les Ac animaux anti-lymphocytaires (les Ag pour le patient) → système de dégradation par la rate
dépassé → accumulation des CI → inflammation localisée : glomérulonéphrite (pression élevée), vasculite
cutanée et arthrite (micro-circulation)

On peut aussi représenter cette réaction graphiquement : on

commence par injecter l’Ag libre (le SAL) au patient → après 5
jours, il va s’immuniser et faire des Ac → apparition de CI et
des grosses complications cliniques qui vont avec, et diminution
de la quantité d’Ag libre (qu’on arrête d’injecter au patient à ce
moment là) → l’Ag libre est éliminé progressivement par le
corps, et moins il y en a, plus il y a d’Ac libre car il y a moins il
y a de CI

Alvéolites «allergiques» extrinsèques :

Le nom de ce problème est très mal choisit vu que c’est pas une allergie mais un problème de formation de
CI dans les alvéoles (à partir d’Ag inhalés) qui conduisent à une inflammation et une fibrose des poumons

→ ici, le patient a l’impression d’étouffer quelques heures après l'inhalation de l'Ag et la formation
des CI, contrairement à une allergie où la dégranulation déclenche des symptomes très rapidement

Exemple = la maladie du poumon de fermier : ici, l'Ag inhalé est une moisissure (Actinomycète
thermophiles) qu'on retrouve dans le foin humide → le patient va répondre par la production d’IgG
spécifique de l’Ag et pas d’IgE

Autres exemples : maladie des éleveurs d’oiseaux (Ag = protéines des oiseaux), maladie des climatiseurs
(Ag bactérien ou de champignon dans le brouillard d’eau stagnante), maladie des scieurs de bois (Ag =
moisissure de vieilles planches), alvéolites au soja (Ag = écorce de soja),…

Infections chroniques :

Une infection pas trop agressive mais persistante peut aboutir à une maladie à complexes immuns → c’est le
cas pour la lèpre, le paludisme, la dengue, l’hépatite virale,…

C’est notamment le cas pour les problèmes auto-immuns, où il y a une production permanente d’auto-Ac
dirigés contre un auto-Ag persistant (surtout dans le lupus et l’arthrite rhumatoïde) → il y a généralement des
problèmes de CI qui participent à la pathogénicité de la maladie AI
Hypersensibilité de type IV / retardée

Il s’agit d’une réponse inflammatoire médiée par les LyT (généralement Th1) lorsque ceux-ci reconnaissent
un (auto)-Ag → libèrent des cytokines pro-inflammatoires et activent les macrophages

→ cette RI des LyT suite à la rencontre de l’Ag fait partie de l’immunité adaptative normale du
corps, mais parfois la réponse est excessive et les dégâts tissulaires sont importants → c’est ça
l’hypersensibilité de type IV

Contrairement aux 3 autres types d’hypersensibilité, celle de type 4 n’est pas transmissible par le sérum → il
faudrait faire un transfert de lymphocytes (transfert de moelle) pour la transmettre à quelqu’un

→ les patients immunodéprimés n'ont généralement pas de problème d’hypersensibilité de type IV

Mécanisme : lors d'un premier contacte avec l'Ag, l'individu va se sensibiliser (via l'intermédiaire
des CPAg, dans les zones T des tissus lymphoïdes secondaires) → lors d'un contacte ultérieur avec
l'Ag, les LyT spécifiques seront recrutés sur le site de contact → réaction inflammatoire locale → si
l’Ag persiste, l’activité chronique des Ly et des macrophages va provoquer des lésions tissulaires et
la formation de granulomes (arrive souvent avec le bacil de Koch, qui est difficile à éliminer)

Il existe 3 formes d'hypersensibilité de type IV :

• L'hypersensibilité de contact (= eczéma de contact)

• L'hypersensibilité de type tuberculinique
• L'hypersensibilité granulomateuse

+ une forme auto-immune, avec des LyT auto-réactifs → exemple = le diabète de type I

Hypersensibilité de contact :
Attention à pas confondre l’eczéma de contacte (type IV) avec l’eczéma atopique (type I) → l’eczéma de
contact implique deux phases :

• Une phase de sensibilisation qui induit une

population de LyT spécifiques de l’Ag : un contact
prolongé entre la peau et certains produits chimiques
non-immunogènes par eux-même (= des haptènes)
peut engendrer un eczéma/une dermatite de contact
→ ces agents sont généralement lipophiles → ils
pénètrent dans l’épiderme en irritant les kératinocytes
et se conjuguent (par une liaison covalente) à des
protéines du soi qui deviennent alors immunogènes
→ elles sont captées par une CPAg et présentées aux
lymphocytes → activation éventuelle d’un LyT
spécifique du peptide modifié → sensibilisation
contre la molécule
 • Une phase de provocation en cas d’exposition ultérieure à l’agent chimique : les Ly activés sortent
dans la circulation sanguine → en cas de contacte ultérieur avec l’agent sensibilisant, les peptides
modifiés seront re-présentés par les CPAg(-like) → le peptide + HLA est reconnu par un LyT
mémoire spécifique → prolifère et se différencie en LyT effecteurs → adhèrent au tissus de la zone
de contact et libèrent de l’INF-γ → recrute des macrophages (et active les kératinocytes) → libèrent
du TNF-α → … → il y a de plus en plus de dégâts mais ils restent localisés à la zone de contact

D’un point de vue immunologique, les cellules de Langerhans (CPAg de l’épiderme) jouent évidemment un
rôle important, mais les kératinocytes aussi : lorsqu’ils sont irrités ou exposés de manière chronique à des
haptènes, ils prennent un rôle de CPAg-like → expriment le HLA-II (réservé aux CPAg) et des cytokines
inflammatoires (TNF-α et IL-1) qui permettent l’expression de molécules d’adhérence à la surface de
l’endothélium → permet d’optimiser le recrutement des cellules

→ l’INF-γ des LyT activés augmente en plus l’expression du HLA-II et d’autres récepteurs à la
surface des kératinocytes

Exemple d’Ag non immunogène pouvant être responsable d’eczéma de contact : le nickel, le chrome, le
mercure, certains colorants, la térébenthine,… → certains agents chimiques sont directement reconnus par
l'immunité innée, via certains TLR (le Ni par exemple stimule directement le TLR-4) des macrophages →
provoque directement un contexte inflammatoire

Hypersensibilité de type tuberculinique :

Elle est induite par l’injection en sous-cutané d’Ag solubles issus de divers organismes (bacille de Koch,
lèpre,…) → ça a été mis en évidence avec des injections d’extraits de bacille de Koch tué (= la tuberculine)
chez des patients tuberculeux → ça provoquait une réaction inflammatoire locale indurée dans les 24-48h
(œdèmes et durcissement provoqué par un dépôt de fibrine à cause de l’augmentation de perméabilité
vasculaire) = une intradermoréaction

→ on obtient des lésions similaires avec des Ag d’autres micro-organismes (Mycobacterium leprae,
Leishmania tropica,…) injectés chez des sujets sensibilisés

Une intradermoréaction est un prototype de l’hypersensibilité retardée, c’est à dire un bon exemple
d’application mais qui n’a pas de correspondance clinique directe → le mécanisme de la réaction est
semblable à celui de l’hypersensibilité de contact

→ si l’Ag persiste dans le tissus sous-cutané après l’injection, la réaction peut devenir
granulomateuse, ce qui est plus problématique

PPD = Purified Protein Derivative = un extrait protéique dérivé de Mycobacterium tuberculosis → une
injection de PPD en sous cutané provoque une intradermoréaction uniquement si la personne était déjà
sensibilisée contre le micro-organisme → ça permet de savoir si quelqu’un est déjà rentré en contacte
avec le bacille, pas de savoir s’il est infecté pour l’instant ou pas

→ attention : l’intradermoréaction sera positive chez une personne qui n’a jamais été affecté, mais
ayant reçu un vaccin BCG → c’est un vaccin anti-tuberculeux vivant atténué inoffensif chez
l’homme mais qui reste antigénique (on peut pas l’administrer à des gens immunodéprimés car le
bacille vivant pourrait poser des problèmes)
Application : pour faire un screening de l’immunité cellulaire d’un patient, on peut tester une
intradermoréaction contre un vaccin ou un Ag contre lequel tout le monde est sensibilisé = des Ag de
candida albicans (un champignon) → tout le monde possède normalement des Ly Th1 et CD4+ contre ces
Ag et fera une intradermoréaction si on en injecte → si c’est pas le cas, on soupçonne un problème dans
l’immunité de la personne, mais on sait pas du tout à quel niveau (problème de cytokine, de récepteur, de
cellules,…) → l’immunité peut être réduite en cas de sida, de traitement aux corticoïdes à haute doses ou à
cause d’agents immunosuppresseurs administrés après une greffe

Hypersensibilité granulomateuse :
Quand l’Ag arrive pas à être éliminé par les macrophage, les Ly Th1 sont constamment activés et libèrent des
cytokines → modifie les tissus :

• les macrophages constamment stimulés par

l’INF-γ des Ly Th1 vont devenir des cellules
épithéloïdes, et certaines vont fusionner entre
elles pour former des cellules géantes
multinucléées → toutes ces cellules vont
s’agencer pour former un granulome : les
cellules géantes et épithéloïdes sont au centre, là
où est l’Ag résistant, et les lymphocytes sont
tout autour

• les Lt Th1 tout autour de la structure font du TNF-α pour former et stabiliser le granulome →
cette cytokine permet de différentier les macrophages activés en cellules épithéloïdes + permet leur
fusion en cellules géantes + les maintient sous cette forme

→ inhiber le TNF-α permet de traiter l’inflammation granulomateuse dans la maladie de

Crohn et la sarcoïdose notamment → problème d’immunosuppression de ces patients

Attention, si on inhibe le TNF-α pour traiter un granulome centré sur un bacille de Koch, le bacille qui était
restreint va être libéré et le patient va se prendre une bonne grosse tuberculose en étant immunosupprimé →
pas ce risque là si le granulome est centré sur un Ag du soi, comme pour le Crohn ou la sarcoïdose

La cortisone permet aussi de désorganiser et inhiber les macrophages → dissolution des granulomes et
libération éventuelle du pathogène qu’il contient

Particularité :

Une hypersensibilité granulomateuse peut arriver en cas d’infection chronique associée à une RI de type Th1
(tuberculose, lèpre,…), mais aussi de type Th2 → exemple = la schistosomiase : formation de granulomes
autour d’œufs de parasites dans le foie → provoque une hypertension portale → mène à une cirrhose
hépatique → décès

Les granulomes peuvent aussi se former autour d’Ag non protéiques (de la silice ou d’autres substances
minérales) que les macrophages ne savent pas dégrader → on parle alors de granulomes non-immunitaires
et il y a pas de Ly tout autour
Parfois, il y a formation de granulome sans qu’on observe d’infection évidente → ça arrive pour la
sarcoïdose et la maladie de Crohn (Ag inconnu) :

• Maladie de Crohn = maladie inflammatoire chronique contre un Ag du TD (alimentaire ou flore

intestinale, on sait pas) → il y a des RI de type Th1 chroniques qui aboutissent à la formation de
granulomes dans toutes les tuniques de l’intestin → apparition de fibrose, sténose et de fistules entre
les anses intestinales → traitement = chirurgie pour enlever les morceaux enflammés → très difficile
à gérer

• Sarcoïdose = maladie chronique où des granulomes s’accumulent dans divers tissus (poumons,
nœuds lymphatiques, os,…) + fibrose → on sait pas quel est l’Ag à l’origine de la pathologie

Hypersensibilité retardée et auto-immunité :

Il existe une série de maladies auto-immunes qui reposent sur l’activation de Ly spécifiques contre un auto-
Ac qui lui a été présenté → c’est le cas pour le diabète de type 1 (insulino-dépendant), l’arthrite rhumatoïde,
la sclérose en plaque (qui est bien une maladie auto-immune), et en cas de greffe de moelle (graft VS host :
le receveur reçoit un nouveau système immunitaire qui peut s’attaquer à ses propres cellules)

En plus des LyT auto-réactifs, on retrouve souvent des auto-Ac circulants → ils peuvent soit faire partie de
la pathogénie de la maladie, soit ce sont des Ac spécifique d’Ag qui étaient normalement séquestrés/cachés
du SI, mais qui ont été libérés à cause des dégâts tissulaires provoqués par les Ly Th1 (on a ces Ac car les Ly
qui les ont produit ont pas été éduqués à respecter cet Ag, puisqu’ils sont normalement cachés)

Exemple du diabète insulino-dépendant : des Ly Th1 spécifiques d’un peptide (inconnu) vont attaquer les
cellules β des îlots de Langerhans (qui expriment ce peptide) et détruire ces îlots → on peut imaginer un
traitement à base d’immunosuppresseurs pour stopper les LyT → ça a été testé sur des souris pour prévenir le
développement du diabète ainsi, mais les résultats sont pas convaincants

Certaines réactions d’hypersensibilité de type IV ne sont pas pmédiées par les Lt CD4+ (Th1 ou Th2), mais
pas les lyT cytotoxiques CD8+ → ils peuvent gérer les infections virales (Ag étranger) mais ils peuvent aussi
être auto-réactifs → dans les deux cas ils vont provoquer des dégâts tissulaires en détruisant les cellules
«infectées» → en cas d’hépatite, il peut y avoir une destruction du foie due à la réponse immunitaire CTL, et
non pas à cause du virus lui même

• Ça peut arriver quand on arrête un traitement immunosuppresseur chez un patient porteur d’hépatite
B → son SI va revenir à la normale et va vouloir se débarrasser de tous les virus dans son foie d’un
coup → grosse dégradation hépatique