MLD Whipple F

Cas Clinique
Cours DES
Service HGEB - Pr P. BLANC
26/10/12
BIANCHI Laurent
Cas Clinique
• M. P. Jacques, 52 ans
• Antécédents personnels
– Appendicectomie (enfance)
– Ulcère duodénal (2009) sur épigastralgie.
– Spondylarthrite ankylosante (janvier 2011)
• Initialement oligo-polyarthrite périphérique.
• Secondairement douleur axiale avec sacroiliite.
• Traitée par Corticothérapie en cours de décroissance, puis
associé à du Méthotrexate.
• FR et AAN négatif, HLA B27 négatif.
Cas Clinique
• Antécédents familiaux
– Mère : Spina bifida, cancer rein décédée à 45 ans
– Père : Mésothéliome décédé à 76 ans.
• Mode de vie
– Pas d’intoxication tabagique.
– 40-50g d’alcool sevré depuis janvier 2012.
– Pas de voyage récent.
• Traitement
– CORTANCYL 10 mg
– METOJECT pendant 2 mois, arrêté par le patient
depuis 1 mois.
Anamnèse
• 15 février 2012
– Environ 10-15 selles/j liquides, sans glaire, pas de
sang, d’aggravation progressive. Pas de fièvre.
– Non amélioré par le ttt symptomatique.
• 1er mars 2012
– Épigastralgies avec pyrosis, nausées,
vomissements (sans hématémèse), et méléna.
– NFS du 07/03 : Hb 11.6 g/dl
• Urgences le 08/03/2012
Anamnèse - Urgences le 08/03/2012
• Urgences le 08/03/2012
• Examen clinique
– TA 125/71 FC 87, SAT 100%
– Abdomen sensible, sans douleur, pas de défense.
– Pas de masse.
– Pas de signe d’insuffisance hépatocellulaire, ni
d’hypertension portale
– TR : méléna, pas de rectorragie.
Anamnèse - Urgences le 08/03/2012
• Bilan biologique :
– Hb 9.4 g/dl VGM 81 CCMH 31 g/dl
– Plaquettes 470 000 TP 96 % TCA < 24s
– Leucocytes 9200 dont 8100 PNN
– Fibrinogène 5g/dl
– CRP 78.5
– Urée 9.9 mmol/l Créatinine 74 µmol/l
– Ionogramme sanguin, bilan hépatique, lipase,
troponine normal
Quelle prise en charge réalisez vous ?
Prise en charge
• A jeun
• Groupe/rhésus/RAI
• Pose 2 VVP
• Gastroscopie en urgence.
• EUPANTOL 80 mg IV puis 200mg/24h IVSE
• Surveillance hémodynamique, extériorisation
Gastroscopie sous AL du 09/03/12
• Menée jusqu’au 2ème duodénum
• Œsophage sain
• Gastrite antrale érythémateuse.
• Bulbe et D2 : duodénite érythémateuse très
inflammatoire
Gastroscopie sous AL du 09/03/12
Gastroscopie du 09/03/12
• Anatomopathologie
– Gastrite chronique antrale et fundique d’intensité

modérée, sans signe d’activité, avec une atrophie
glandulaire modérée.
– Absence d’Helicobacter pylori.
– Muqueuse duodénale normale.
Hospitalisation
• Persistance du méléna.
• Déglobulisation progressive, nécessitant la
transfusion de 4 CGR.
• Comment poursuivez-vous les explorations ?

Coloscopie du 14/03/12
• Progression jusqu’à l’angle colique gauche,
interrompue devant la persistance d’une
boucle et d’une muqueuse fragile.
• Muqueuse colique inflammatoire,

érythémateuse, continue dès le haut rectum.
• Anatomo-pathologie :
– Discrets remaniements oedémato-congestifs au
niveau des zones érythémateuses. Absence
d’ulcération.
– Prélèvements rectaux et colique G sont de
morphologies normales
• Virologie
– PCR CMV sur biopsie rectale négative.
Gastroscopie sous AG du 14/03/12
• Persistance d’une bulbite intense, pleurant le
sang au contact de l’endoscope.
•  Injection de sérum adrénaliné, efficace.
Gastroscopie sous AG du 14/03/12
Quels examens programmez-
vous ?
Devant l’exploration colique incomplète
 Vidéocapsule colique
• Préparation colique mauvaise
• Pas de lésion colique visualisée
• Grêle :
– Aspect de lymphangiectasies diffuses
– Plusieurs zones érythémateuses + érosions, avec
espaces d’intervalle de muqueuse saine.
– Pas de lésion d’allure évolutive visualisée
Vidéocapsule colique
Evolution dans le service
• Disparition du méléna
• Hb stable
• Persistance d’un syndrome inflammatoire biologique, sans
hyperthermie.
• Amaigrissement de 5 kg en 1 mois.
• Persistance d’une diarrhée depuis plus d’un mois.
– 10-15 selles/j liquides/pâteuses +/- nocturnes
– Pas de glaire pas de sang
– Parfois stéatorrhée selon l’alimentation.
– Non rythmée par les repas.
Evolution dans le service
• Le bilan biologique retrouve :
– Albumine 27 g/l
– Ferritine 82 (N:24-336) CS 4,6% CTF 64 (N: 45-90)
– CRP 55 PCT 0.44 (N <0.5)
– Folates, vitamine B12 normal
– TP et FV normaux
– EPP : Hypoprotéinémie à 56 g/l Hypoalbuminémie à
25,3g/l Hypogammaglobuline 5,9 g/l (7,1-15,6)
– TSH normale
Quel type de diarrhée chronique suspectez-vous ?
Diarrhée par malabsorption
• Devant :
– Amaigrissement
– Stéatorrhée
– Hypoalbuminémie
– Carence martiale
Quelles étiologies évoquez-vous
devant une diarrhée par
malabsorption ?
Quelles étiologies évoquez-vous ?
– Inflammatoire : maladie de Crohn
– Maladie cœliaque
– Insuffisances pancréatiques
– Cholestases chroniques
– Iatrogènes :
• Résections étendues du grêle (grêle court)
• Entérites radiques
• Médicaments (cholestyramine, néomycine)
– Néoplasique : Lymphome digestif
– Infectieuses :
• Pullulations microbiennes entériques
• Parasitoses
• Bactérien : Sprue tropicale
Quel bilan biologique prescrivez-vous à visée
étiologique ?
Bilan biologique
• Inflammatoire :
– ANCA et ASCA négatif
• Auto-immun :
– Ac anti-transglutaminase négatif
• Néoplasique :
– Béta2microglobuline normale
– LDH normal
• Insuffisance pancréatique :
– Elastase fécale normale.
• Infectieux
– Coproculture, clostridium, parasitologie des selles négatifs
– Sérologie Campylobacter / Yersiniose / Salmonella
négatives
– PCR CMV négative
• Par quelle imagerie complétez-vous le bilan ?
Imagerie
• Echographie digestive du 22/03/12
– Épaississement des anses grêles diffus avec
épanchement inter-anse.
– Pas d’épaississement significatif de la dernière
anse iléale, ni du cadre colique.
– Doppler des Artères
mésentériques normal
Imagerie
• Entero-IRM du 28/03/12
– Absence d’épaississement digestif grêle.
– Panniculite mésentérique avec adénomégalies
multiples.
Evolution
• Devant la suspicion d’une surinfection
bactérienne (syndrome inflammatoire)
 Antibiothérapie probabiliste pendant 10 j:
– CIFLOX 500 x2/j
– FLAGYL 500 x3/j
• Efficace sur le transit permettant un retour au
domicile.
• TDM TAP prévue en externe
Poursuite anamnèse
• 3 semaines après la fin de l’antibiothérapie,
récidive progressive des diarrhées jusqu’à 10-15
selles/j.
• Amaigrissement (perte de 10 kg en 2 mois)
• 2ème Hospitalisation dans le service le 07/05/12 :
– A l’entrée, pas de méléna, pas de trouble
hémodynamique.
– Hb 7,2 VGM 77 CCMH 27
– K+ 2,9
Hospitalisation mai 2012
• Analyse bactériologique des selles toujours
négative (coproculture, clostridium,
parasitologie…)
• TDM Thoraco-abdomino-pelvien :
– Aspect de panniculite mésentérique.
– Multiples ganglions infra-centimétriques axillaires et
médiastinaux, adénomégalies mésentériques.
– Épanchement péritonéal inter-anse.
• Pas de ganglions cliniquement pathologiques
TDM Thoraco-abdominopelvien
• Nouvelle gastroscopie (avec coloscope) :
– Menée jusqu’au 2ème duodénum
– Antre et fundus normal
– Bulbe et D2 : aspect de bulboduodénite
granuleuse, avec aspect en grain de riz soufflé.
• Nouvelle gastroscopie (avec coloscope) :
– Menée jusqu’au 2ème duodénum
• Anatomo-pathologie (orientée)
– Gastrite chronique antrale
– Duodénum :
• Villosités non atrophiques
• Infiltrat inflammatoire du chorion à PNN
• Avec inclusion prenant la coloration par l’acide
périodique de Schiff (PAS)
• Présence de nombreux bacilles Gram +
intracytoplasmiques.
Quel diagnostic suspectez-vous
devant :
– Diarrhée chronique évoluant par poussée avec
malabsorption.
– Panniculite mésentérique avec adénomégalies
multiples.
– Epanchement péritonéal minime.
– Lymphangiectasies du grêle diffuse.
– Anapath biopsies duodénales : macrophages avec
PAS positif, et BGP intra-cytoplasmiques.
– ATCD rhumatologique récent.
• Quel diagnostic suspectez-vous ?
• Suspicion de Maladie de Whipple
Comment confirmez-vous ce diagnostic ?

• Suspicion de Maladie de Whipple
•  PCR sur biopsies duodénales
positive
• Quel traitement instaurez-vous ?

Traitement
• ROCEPHINE 2g/j IV pendant 15j
• Puis BACTRIM FORT 2/j au long court, entre 1
et 2 ans.
• Amélioration du transit en une semaine

• Reprise du poids en 2 mois.
Maladie de Whipple
Maladie de Whipple
Introduction
– 1907, Première description par Dr GH Whipple, maladie
nommée lipodystrophie intestinale. (1)
– 1949, coloration des macrophages par l’acide périodique
de Schiff (PAS)
– 1952, antibiothérapie efficace (Chloramphénicol)
– 1961, microscopie électronique BGP intracellulaire
– 1991 séquençage partielle de l’ARN 16S ribosomique
d’une bactérie  1992 1ère amplification par PCR
– 2000 Première culture(2)
– 2001 : 1ère caractérisation phénotypique du germe nommé
Tropheryma whipplei séquençage génome 2003
1) Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically y deposits of fat and fatty acids in the
intestinal and mesenteric lymphatictissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907;18:382–93
2) Raoult D. et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease N Engl J Med 2000 ; 342 : 620-625
Maladie de Whipple
• Infection bactérienne multisystémique
• Tropheryma whipplei
– Bacille Gram positif
– Tropisme intracellulaire pour
macrophage/monocyte
• Transmission ?
– Hypothèse contamination par voie orofécale,
– T.p. retrouvée dans des eaux de drainage par PCR(1)
– Pas de transmission inter-humaine.
1 : Maiwald M. Environmental occurrence of the Whipple’s disease bacterium (Tropheryma whippeli) Appl
Environ Microbiol 1998 ; 64 : 760-762
Maladie de Whipple
• Epidémiologie :
– 86% hommes 97% caucasiens (1)
– Age moyen début atteinte articulaire : 40,3 ans
(15-75 ans) (2)
– Rare : Incidence ? Estimée à 1/1 000 000 habitants
• Hôtes :
– HLA B27 dans 28% des cas. (3)
– Prévalence du portage asymptomatique dans les
selles : 2 à 4% pop générale en France, 12% chez
les égoutiers de fond
1) Dobbins IIIrdWO.Whipple’s disease. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1987
2) Puéchal X. Whipple’s disease and arthritis. Curr Opin Rheumatol 2001;13:74–9.
3) Dobbins IIIrd WO. HLA antigens in Whipple’s disease. Arthritis Rheum 1987;30:102–5.
4) Fenollar et al. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman
primates. J Infect Dis 2008;197:880-7
M. de Whipple - Physiopathologie
– Tropisme intracellulaire pour monocytes et macrophages
(MP)
– Infiltration massive des tissus malades par les MP/M
– IL16 : rôle dans l'apoptose des MP
– Ac anti-IL16 inhibent la croissance des bactéries dans les
MP et taux sérique IL 16 corrélé à l'activité de la maladie
– In vitro : déficit de production d’IL12
→dysfonctionnement des MP → favoriserait réponse Th2
– Portage asymptomatique : facteurs prédisposants ?
X. Puéchal / Whipple’s disease / La Revue de médecine interne 30 (2009) 233–241

Lagier .From Whipple’s disease to Tropheryma whipplei infections Médecine et maladies infectieuses 40 (2010)
371–382
M. de Whipple - Clinique
• Maladie de Whipple classique : Triade
– Arthralgies
– Diarrhée Chronique + Amaigrissement
– Fièvre prolongée inexpliquée
– Terrain : Homme d’âge moyen.
• Portage asymptomatique (majorité)

X. Puéchal / Whipple’s disease / La Revue de médecine interne 30 (2009) 233–241

M. de Whipple
Manifestation clinique
• Atteinte articulaire (premier symptôme de la maladie dans
67% des cas)
– Atteinte la plus fréquente (80%)
– Le premier : 6,7 ans avant le diagnostic
– Arthrites/arthralgies des grosses articulations, périphériques,
atteinte axiale <1/3
– Intermittente, itérative et migratrice, oligo- ou polyarticulaire
avec résolution ad integrum entre les crises
– Séronégative (FR, Ac Anti-nucléaires neg)
– Non destructive, sauf si évoluée (Radio N)
– PAS liquide synovial peut–être positif.
• Digestive (15%)
– Diarrhée par malabsorption, fluctuante, épisodique, parfois
stéatorrhée  amaigrissement, dénutrition.
– Saignement occulte (20%).
– Hépatosplénomégalie, cholestase anictérique.
– Ascite.
• Signes généraux (14%)
– AEG, amaigrissement, fièvre, mélanodermie.
– Adénopathies : souvent mésentériques, médiastinales,
rarement périphériques.
• Manifestations neurologiques (4%)
– Troubles cognitifs, démence progressive
– Ophtalmoplégie supranucléaire
– Myorythmies oculomasticatrices (pathognomonique) (1)
• oscillations pendulaires oculaires qui sont synchrones avec des
myorythmies des muscles de la langue, du palais et de la mandibule
– LCR : hyperprotéinorrachie, hypercytose, sans hypoglycorrachie,
PAS + (29%)
– TDM / IRM cérébral aspécifique
– Pronostic sombre, mortalité >25% à 4 ans.
• Cardiaque : Péricardite, Endocardite
• Ophtalmologique : Uvéite
1) Louis ED; Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple’s disease. Ann Neurol 1996;40:561–8
Maladie de Whipple
Examens complémentaires
• Biologie standard :
– Syndrome inflammatoire (VS, CRP) sans hyperleucocytose.
– Hyperéosinophilie.
– Malabsorption : hypoalbuminémie, anémie.
– Cholestase anictérique si atteinte hépatique.
• Sérologie
– Non réalisée car peu spécifique.
• Western Blot sur sérologie(1)
– Discrimine porteur sain/malade
– protéine déglycosylée de 110kDa
1)Fenollar F, Raoult D. A paradoxical Tropheryma whipplei western blot differentiates
patients with whipple disease from asymptomatic carriers. Clin Infect Dis. 2009 Sep
1;49(5):717-23.
Maladie de Whipple
• Biologie moléculaire par PCR sur :
– Biopsies duodénales
– Sang
– LCR  systématique
• Eliminer une atteinte neurologique infraclinique
– Liquide synovial si point d’appel clinique
– Selles + salive :
• Les 2 positifs VPP 95,2% (1)  probable MW
• Les 2 négatifs VPN 99,2% (1)  Pas de MW
1 ) Fenollar F., Raoult D. Value of Tropheryma whipplei quantitative PCR assay for the diagnosis of
Whipple’s disease - usefulness of saliva and stool specimens for first line screening Clin Infect Dis 2008 ;
47 : 659-667
Maladie de Whipple
• FOGD :
– Normale, Plis oedématiés
– Muqueuse duodénale érythémateuse érosive
– Plaques jaunâtres/blanchâtres du duodénum ou du
jéjunum (Lymphangiectasies)
• Coloscopie :
– Possible atteinte colique
– Aspect de lésions érythémateuses serpigineuses du côlon
sans érosion ni ulcération (1)
1) Marcial MA, Villafana M. Whipple's disease with esophageal and colonic involvement: endoscopic and
histopathologic findings. Gastrointest Endosc 1997;46:263-6
Maladie de Whipple
Histologie
• Biopsies duodénales/jéjunales
– Infiltration de macrophages spumeux, avec inclusions
prenants la coloration par l’acide périodique de Schiff (PAS)
– Microscopie électronique : bacille GP intracellulaire
– Immuno-histochimie anti-T. whipplei
– Lésions peuvent-être focales  prélèvements multiples
• Adénopathies
– Granulome épithélioïde gigantocellulaire sans nécrose
caséeuse
– PAS peut-être positif
Maladie de Whipple
Anatomo-pathologie
Maladie de Whipple
Anatomo-pathologie
Microscopie électronique
Détection directe du
bacille, pas en
pratique courante
Maladie de Whipple
Stratégie diagnostique classique
Stratégie diagnostique proposée par le CNR
Lagier .From Whipple’s disease to Tropheryma whipplei infections Méd mal inf 40 (2010) 371–382
Maladie de Whipple – Traitement
• Antibiothérapie usuelle
– 14j en parentéral :
• streptomycine 1g/j+ Peni G (1,2 MUI/j)
• ou Ceftriaxone 2g/j
– Puis pendant 1 à 2 ans.
• Sulfaméthoxazole 800mg, Triméthoprime
160mg /j
• Mais risque de résistance et de récurrence
– Résistance in vitro au Triméthoprine
Bakkali N, Raoult D. Acquired resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole during Whipple disease and
expression of the causative target gene. J Infect Dis 2008
Boulos et al.Antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in MRC5 cells. Antimicrob Agents Chemoter 2004
Maladie de Whipple – Traitement
Proposition par le centre de référence français
• Si absence d’atteinte neurologique (PCR sur LCR
négatif)
– Hydroxychloroquine 3cp/j + doxycycline 200/j
• Si atteinte neurologique
– Hydroxychloroquine + doxycycline + Bactrim
– Ou + sulfadiazine
• Pendant minimum 18 mois.
Lagier , From Whipple’s disease to Tropheryma whipplei infections , Médecine et maladies infectieuses 2010
Boulos et al.Antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in MRC5 cells. Antimicrob Agents Chemoter 2004
Boulos et al. Molecular evaluation of antibiotic susceptibility against Tropheryma whipplei in axenic medium. J
Antimicrob Chem 2005
Maladie de Whipple
Evolution
• Sous traitement :
– Diarrhée disparaît en moins d'une semaine.
– Arthralgies en 2 à 3 semaines.
– Signes neurologiques, régressent en plus de 3
semaines, mais séquelles neurologiques
fréquentes.
• Sans traitement : évolution vers le décès.
M. de Whipple - Surveillance
Maladie de Whipple
• Pas d’indicateur d’arrêt (durée 1 à 2 ans)
– PCR se négative en 2 à 6 mois sur biopsies
duodénales (si réponse favorable)
– Si persistance PCR/immunohistochimie positive,
poursuivre ou intensifier ATB
• Risques de rechute à distance
– <5% si Bactrim (1) , Délai moyen 4,2 ans (2)
– Surveillance à vie.
1)Vital Durand D, Godeau P, the SNFMI research group on Whipple disease. Whipple disease: clinical review of
52 cases. Medicine (Baltimore) 1997;76:170–84.
2) Keinath RD, Dobbins 3rd WO. Antibiotic treatment and relapse in Whipple’s disease: Long-term follow-up of 88
patients. Gastroenterology 1985;88:1867–73.
Maladie de Whipple
Au total
• Tropheryma whipplei
• Infection bactérienne multisystémique
– Digestive/rhumatologique/neurologique/cardiaque
• Dépistage possible par PCR sur salive/selles
• Confirmation par PCR sur biopsies duodénales
• PCR sur LCR systématique
• Traitement par antibiothérapie au long court.
• Risque de rechute
• Pronostic sombre si atteinte neurologique.
Maladie de Whipple

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– Gastrite chronique antrale et fundique d’intensité

• Comment poursuivez-vous les explorations ?

• Muqueuse colique inflammatoire,

Comment confirmez-vous ce diagnostic ?

• Quel traitement instaurez-vous ?

• Amélioration du transit en une semaine

X. Puéchal / Whipple’s disease / La Revue de médecine interne 30 (2009) 233–241

• Portage asymptomatique (majorité)

X. Puéchal / Whipple’s disease / La Revue de médecine interne 30 (2009) 233–241

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