7-007-B-70

Rôle du foie en hémostase

E. de Raucourt

L’hémostase regroupe l’ensemble des processus plasmatiques et cellulaires mis en place lors d’une lésion
vasculaire pour colmater la brèche. C’est un système complexe divisé en trois étapes : l’hémostase primaire,
la coagulation plasmatique et la fibrinolyse. Chacune de ces étapes fait l’objet de régulations spécifiques
permettant un équilibre entre les facteurs pro- et antihémostatiques afin de limiter la coagulation au
niveau de la brèche vasculaire. Le foie, site de synthèse de la plupart des protéines impliquées dans
les différentes étapes, joue un rôle clé dans ce dispositif. Toute atteinte hépatique va donc entraîner
des modifications profondes de l’hémostase, par diminution de nombreux facteurs de coagulation et
du nombre de plaquettes. Les maladies chroniques et aiguës du foie s’accompagnent par ailleurs d’une
activation des cellules endothéliales. Seul le risque hémorragique a longtemps été pris en compte au
cours des maladies du foie car celles-ci s’accompagnent d’anomalies des tests de coagulation de routine.
Cependant, la balance hémostatique est conservée au cours des atteintes hépatiques grâce, en partie, à
la diminution des inhibiteurs. Elle est en revanche instable car de nombreux paramètres sont en quantité
critique. Le système peut donc être facilement dépassé, conduisant à la fois à un état d’hypocoagulabilité
et d’hypercoagulabilité. Le taux de prothrombine est le test de choix pour évaluer la fonction hépatique car
tous les facteurs explorés sont synthétisés par les hépatocytes, mais il n’est pas prédictif des saignements
chez les patients cirrhotiques. L’utilisation de tests globaux de la coagulation (test de génération de
thrombine, thromboélastogramme) a mis en évidence le rééquilibrage de la coagulation au cours des
atteintes hépatiques. Cet article rappelle les différentes étapes de l’hémostase, le rôle du foie dans ce
système, et décrit les conséquences des atteintes hépatiques et les limites de tests de laboratoire pour
explorer ces anomalies.
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Mots-clés : Coagulation ; Hémostase ; Foie ; Cirrhose ; Taux de prothrombine

Plan joue un rôle clé dans ce dispositif. Toute atteinte hépatique va

donc entraîner des modifications profondes de l’hémostase, par
■ Introduction 1 diminution de nombreux facteurs de l’hémostase et du nombre
de plaquettes. Par ailleurs, les maladies chroniques et aiguës du
■ Physiologie de l’hémostase et foie 1 foie s’accompagnent d’une activation des cellules endothéliales.
Hémostase primaire 1 L’impact de ces modifications complexes est mal évalué par les
Coagulation 2 tests de laboratoire de routine. Cet article a pour but de revoir les
Régulation de la coagulation 3 différentes étapes de l’hémostase et le rôle du foie dans ce pro-
Fibrinolyse 4 cessus, de décrire les conséquences des atteintes hépatiques sur
■ Hémostase et atteintes hépatiques : un équilibre maintenu ce système et les limites des tests de laboratoire pour explorer ces
mais fragile 5 anomalies.
Hémostase et cirrhose 5
Hémostase et insuffisance hépatique aiguë (IHA) 7
■ Tests d’exploration de la coagulation 8
 Physiologie de l’hémostase
et foie
 Introduction Hémostase primaire
L’hémostase permet de limiter les pertes sanguines lors d’une L’hémostase primaire fait intervenir trois acteurs, le sous-
lésion vasculaire. Ce processus est divisé en trois phases : endothélium, le facteur de von Willebrand (FVW) et les
l’hémostase primaire, la coagulation plasmatique et la fibrino- plaquettes. La production des plaquettes est régulée par la throm-
lyse. Chacune de ces étapes fait l’objet de régulations spécifiques bopoïétine (TPO), facteur de croissance principalement synthétisé
permettant un équilibre entre les facteurs pro- et anticoagulants par le foie. Leur destruction physiologique se fait par pha-
afin de localiser et de limiter la coagulation au niveau de la gocytose par les macrophages du système réticuloendothélial
brèche vasculaire. Le foie, site de synthèse de la plupart des de la moelle osseuse, de la rate mais également du foie. Lors
protéines impliquées dans les différentes étapes de l’hémostase, d’une brèche vasculaire, la vasoconstriction des petits vaisseaux

EMC - Hépatologie 1
Volume 13 > n◦ 2 > avril 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(17)80142-X

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7-007-B-70  Rôle du foie en hémostase
Plaquettes
Facteur de von Willebrand
Figure 1. Hémostase primaire. Lors d’une brèche vasculaire, les
plaquettes adhèrent au sous-endothélium grâce au facteur de von Wille-
brand, protéine plasmatique multimérique, puis s’activent et s’agrègent
entre elles, formant le clou plaquettaire.
Adventice
Média
Intima
Endothélium
Régulation de l’activation des plaquettes
- PGI2
- NO
- ectoADPase
Régulation de la coagulation
- héparane sulfate
- thrombomoduline, EPCR, protéine S
- TFPI
Régulation de la fibrinolyse
- tPA
- PAI-1
- récepteurs/tPA, uPA, plasminogène
Figure 2. Rôle de l’endothélium dans la régulation de l’hémostase. PGI :
prostacycline ; NO : monoxyde d’azote ; ADP : adénosine diphosphate ;
EPCR : endothelial protein C receptor ; TFPI : tissu factor pathway inhibitor ;
tPA : activateur tissulaire du plasminogène ; PAI-1 : plasminogen activator
inhibitor-1 ; uPA : activateur du plasminogène de type urokinase.
ralentit le débit sanguin et favorise l’interaction entre les pla-
quettes et la paroi vasculaire. Lorsque les plaquettes migrent en
dehors du vaisseau, elles adhèrent à la matrice extracellulaire
en particulier au collagène. La liaison des plaquettes au sous-
endothélium se fait via le facteur de von Willebrand, protéine
plasmatique multimérique, synthétisée par les cellules endothé-
liales. Le FVW permet l’adhésion au sous-endothélium en se
liant au collagène, d’une part, et à la glycoprotéine (GPIb) pla-
quettaire, d’autre part. La liaison du FVW au sous-endothélium
entraîne également l’activation des plaquettes puis leur agréga-
tion grâce à la liaison du fibrinogène aux glycoprotéines GPIIb-IIIa
des plaquettes activées, le fibrinogène formant un pont entre les
plaquettes. L’ensemble de ces étapes aboutit à la formation du
clou plaquettaire (Fig. 1). L’activation plaquettaire entraîne égale-
ment la sécrétion et la libération d’agents proagrégants (adénosine
diphosphate, sérotonine et thromboxane A2), un remaniement
des phospholipides membranaires avec une exposition de phos-
pholipides anioniques, surface procoagulante, et la sécrétion des
FV et fibrinogène, facteurs de la coagulation.
L’endothélium limite l’activation de l’hémostase primaire non
seulement par sa fonction de barrière physique entre le sous-
endothélium et la lumière vasculaire, mais aussi par sa capacité
de produire des inhibiteurs de l’adhésion, de l’activation et de
l’agrégation des plaquettes (Fig. 2). Par ailleurs, la métalloprotéase,
ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin
type I repeats-13), synthétisée par le foie, clive physiologique-
ment le FVW, transformant les multimères de très grandes
2 EMC - Hépatologie
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tailles en produits de taille inférieure, moins actifs, et permet-
tant ainsi de limiter le pouvoir adhésif du FVW vis-à-vis des
plaquettes.
“ Point fort
Le foie régule le nombre des plaquettes par la synthèse de
la thrombopoïétine et limite le pouvoir adhésif du facteur
de von Willebrand par la synthèse d’ADAMTS13.
Coagulation
Le clou plaquettaire doit être stabilisé par un réseau de fibrine.
La transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble se
fait sous l’action de la thrombine. La thrombine est produite grâce
à une série de réactions enzymatiques qui se font sur la surface
des plaquettes activées. Les différentes protéines impliquées dans
la « cascade » de la coagulation sont des enzymes protéolytiques
circulant sous forme de zymogènes inactifs (FII, VII, IX, X, XI, XII,
XIII) et des cofacteurs (FV et FVIII). Tous les facteurs de la coagula-
tion sont synthétisés par les hépatocytes à l’exception du FVIII et
du facteur tissulaire (FT). Le FT est une protéine membranaire syn-
thétisée par les fibroblastes présents dans la tunique externe des
vaisseaux. Le FT est également exprimé après stimulation par les
cellules endothéliales et les monocytes. Le FVIII est partiellement
produit par les cellules endothéliales des sinusoïdes du foie et non
par les hépatocytes, il est également synthétisé au niveau de la rate
et du poumon [1] . Le FVIII est lié au FW dans la circulation, cette
liaison le protégeant de la dégradation. La demi-vie des facteurs
de coagulation varie de quatre à six heures pour le FVII à quatre
à six jours pour le fibrinogène. Les FII, VII, IX et X doivent être
␥-carboxylés pour se fixer sur les phospholipides et être activés.
La gammacarboxylase hépatique ayant pour cofacteur la vita-
mine K, les facteurs II, VII, IX et X sont vitamine K-dépendants
(Tableau 1).
L’événement initial majeur de la coagulation est l’exposition
du facteur tissulaire qui active le FVII et déclenche la « voie exo-
gène » de la coagulation. Lors d’une lésion de la paroi vasculaire,
la fixation du FVII plasmatique sur le FT présent à la surface des
fibroblastes dans la paroi vasculaire transforme rapidement le FVII
en FVIIa. Le complexe FVIIa/FT active alors le FX et le FIX. Le
FXa génère des traces de thrombine, insuffisantes pour transfor-
mer le fibrinogène en fibrine mais suffisantes pour amplifier sa
propre formation. Ces faibles quantités de thrombine activent
les cofacteurs enzymatiques FV et FVIII, recrutent et activent
des plaquettes permettant l’exposition de phospholipides anio-
niques, surfaces procoagulantes et activent la voie endogène de
la coagulation en activant le FXI [2] (Fig. 3). La formation des
complexes enzymatiques ténase (FIXa/VIIIa/FX) et prothrombi-
nase (FXa/Va/FII) sur la surface des plaquettes activées permet la
propagation de la coagulation et la production de grandes quanti-
tés de thrombine. La thrombine transforme alors le fibrinogène en
fibrine au cours de trois étapes : la thrombine protéolyse le fibri-
nogène en monomères de fibrine, qui s’associent spontanément
les uns aux autres pour former un polymère de fibrine instable,
le FXIII activé par la thrombine stabilise ensuite la fibrine en for-
mant des liaisons covalentes entre les monomères voisins. Cette
fibrine insoluble associée au clou plaquettaire forme le caillot et
obstrue la brèche vasculaire.
La voie endogène de la coagulation peut également être activée
par la « voie du contact » via l’activation du FXII par la prékalli-
créine en présence du kininogène de haut poids moléculaire, le
FXIIa active alors le FXI (Fig. 3). La voie du contact ne joue pas
ou peu de rôle physiologique, les déficits complets en facteur XII
n’ayant pas de conséquence hémorragique, cette voie jouerait en
revanche un rôle important dans les phénomènes de thromboses
et d’activation de la coagulation dans les situations telles que
l’inflammation et l’infection [3] .
 Rôle du foie en hémostase  7-007-B-70

Tableau 1.
Facteurs et inhibiteurs de la coagulation plasmatique.
Facteur Nom Synthèse Demi-vie Vitamine K-dépendant
Facteur I Fibrinogène Foie 4–6 j Non
Facteur II Prothrombine Foie 3–4 j Oui
Facteur V Proaccélérine Foie 25–35 h Non
Facteur VII Proconvertine Foie 4–6 h Oui
Facteur VIII Antihémophilique A Foie, rate, poumon 8–16 h Non
Facteur IX Antihémophilique B Foie 18–24 h Oui
Facteur X Stuart Foie 1–2 j Oui
Facteur XI Rosenthal Foie 1–2 j Non
Facteur XII Hageman Foie 2–3 j Non
Facteur XIII Stabilisateur fibrine Foie 3–7 j Non
AT Antithrombine Foie 2–3 j Non
PC Protéine C Foie 4–6 h Oui
PS Protéine S Foie 40 h Oui

Contact FT
IX VIIa
XIa
XII XIIa XI VII
IX IXa
Voie endogène VIIIa Voie exogène
X
IXa VIIIa
Xa
X
Va
Va
Xa II
II

Thrombine

Fibrinogène Fibrine
Plaquettes
Calcium
XIIIa XIII
Facteur de von Willebrand
Figure 3. La thrombine est au centre de la coagulation. L’initiation de la coagulation se fait par l’exposition du FT (facteur tissulaire) qui active la voie
exogène par activation du facteur VII, la thrombine générée en faibles quantités amplifie sa propre formation en activant les cofacteurs (V et VIII) en recrutant
des plaquettes et en activant la voie endogène par activation du FXI. Les grandes quantités de thrombines générées par la propagation de la coagulation sur
la surface des plaquettes activées transforment alors le fibrinogène en fibrine, formant le caillot de fibrine qui colmate la brèche vasculaire.

synthétisée par le foie qui inhibe principalement la thrombine

“ Point fort
Le foie intervient dans toutes les phases de la coagulation
car il synthétise tous les facteurs de la coagulation (II, V, VII,
IX, X, XI, XIII, fibrinogène), à l’exception du FVIII et du FT. Il
joue donc un rôle procoagulant important en permettant
la formation du caillot de fibrine.
Régulation de la coagulation
Afin de limiter la coagulation au niveau de la brèche vascu-
laire et d’éviter la diffusion de facteurs activés dans la circulation,
trois principaux systèmes inhibiteurs régulent la coagulation.
L’antithrombine (AT), le TFPI (tissu factor pathway inhibitor) et le
système de la protéine C/protéine S (Fig. 4). L’AT est une serpine
mais aussi le FXa, FIXa, FXIa et FXIIa en formant des complexes
covalents au sein duquel l’enzyme est inactivée. L’activité anti-
coagulante de l’AT est augmentée de façon très importante par
les héparanes sulfates présents à la surface des cellules endothé-
liales. Ainsi, les facteurs activés libérés dans la circulation sont
rapidement inhibés par l’AT, liés aux cellules endothéliales saines
à proximité de la brèche vasculaire. La voie exogène est régulée par
le TFPI produit par la cellule endothéliale et fixé sur les glycosa-
minoglycanes de la paroi vasculaire. Le TFPI inhibe les premières
traces de FXa générées lors de l’initiation de la coagulation, en
formant un complexe quaternaire FXa-TFPI-VIIa-FT dans lequel
le complexe VIIa-FT est inhibé. Ainsi, le TFPI bloque rapidement
la production de FXa et de FIXa par la voie du FT ; la voie exo-
gène est donc le « starter » de la coagulation, rapidement relayée
par la boucle d’amplification de la thrombine, en particulier par
l’activation de la voie endogène via le FXIa.
La protéine C (PC) est un zymogène inactif plasmatique activé
par la thrombine lorsque celle-ci est liée à la thrombomoduline
(TM). La thrombine libérée dans la circulation se lie à la TM

EMC - Hépatologie 3

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7-007-B-70  Rôle du foie en hémostase

Figure 4. Principaux systèmes inhibiteurs de la

coagulation. L’antithrombine (AT) inhibe prin-
cipalement la thrombine et le FXa, libre dans
PC la circulation. Sa liaison, aux héparanes sulfates
Xa de la cellule endothéliale, potentialise la réac-
VIIIa tion. La protéine C (PC), après son activation
AT IIa TM
AT IIa Va par la thrombine liée à la thrombomoduline
PCa (TM), dégrade, en présence de la protéine S (PS),
les cofacteurs FVa et FVIIIa. Le TFPI (tissu factor
PS pathway inhibitor) lié aux glycosaminoglycanes
des cellules endothéliales inhibe l’initiation de la
coagulation par la formation d’un complexe (FT-
VIIa-TFPI-FXa).

TFPI
TM TM
VIIa Xa
FT

de thrombine. Les facteurs de la coagulation sont en large excès,

Fibroblaste ce qui permet une marge de sécurité dans la plupart des condi-
Adventice
FT tions physiologiques ou physiopathologiques qui consomment
VIIa FVW Média les facteurs ou tendent à déséquilibrer le système.
ce
Brèche IX

IXa VIIIa
X II
“ Point fort
Va
Flux
Xa Le foie synthétise l’AT, principal inhibiteur de la thrombine
Fibrine et des protéases de la coagulation. Il synthétise également
IIa les PC et PS qui limitent la coagulation en dégradant les
AT Fibrinogène cofacteurs (Va, VIIIa). Le foie joue donc un rôle majeur dans
TFPI la régulation de la coagulation.
T
M PC
GAG GAG EPCR

Figure 5. Rôle de l’endothélium dans la régulation de la coagulation
(d’après [4] ). FT : facteur tissulaire ; FVW : facteur de von Willebrand ;
TFPI : tissu factor pathway inhibitor ; AT : antithrombine ; TM : thrombo-
moduline ; PC : protéine C.
récepteur membranaire de la cellule endothéliale ; cela modifie
sa spécificité enzymatique en la transformant en activateur de la
protéine C et en la rendant incapable de coaguler le fibrinogène et
d’activer les cofacteurs V et VIII ou les plaquettes. La PCa, en pré-
sence de son cofacteur la protéine S (PS), limite la production de
thrombine en dégradant les facteurs Va et VIIIa. Ainsi, la throm-
bine à distance de la brèche vasculaire devient anticoagulante.
La PC et la PS sont synthétisées par le foie et sont vitamine K-
dépendantes. Il existe par ailleurs un récepteur, l’EPCR (endothelial
protein C receptor), sur les cellules endothéliales, en particulier de
gros vaisseaux capables de fixer la PC et d’accélérer son activa-
tion par le complexe thrombine-TM. La coagulation est sous le
contrôle de l’endothélium, véritable barrière physiologique anti-
coagulante, par la production du TFPI, par sa capacité à accélérer
l’action de l’AT et par son rôle majeur dans l’activation du système
de la PC/PS (Fig. 2, 5). Par ailleurs, l’intégrité de l’endothélium
évite le contact du FVII avec le FT et donc l’initiation de la coagu-
lation.
La coagulation est donc un système régulé, avec une balance
physiologique pro- et anticoagulante. Le foie joue un rôle clé et
double dans ce système puisque, site de synthèse de la plupart des
facteurs de coagulation, il permet l’activation et l’amplification
de la coagulation et, dans le même temps, lieu de synthèse des
principaux systèmes inhibiteurs, il freine et limite la production
Fibrinolyse
Après cicatrisation du vaisseau, la fibrinolyse va permettre la
dissolution du caillot grâce à la plasmine enzyme capable de pro-
téolyser la fibrine. La production de plasmine se fait grâce à la
transformation du plasminogène zymogène inactif en plasmine
par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA). La protéolyse
de la fibrine se fait à la surface du caillot, le plasminogène et
le tPA ayant une forte affinité pour la fibrine (Fig. 6). Le tPA est
synthétisé par les cellules endothéliales et circule, lié à son inhi-
biteur le PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) ; en présence de
fibrine, il se libère du PAI-1 et se fixe à la fibrine. La dégradation
de la fibrine génère des produits de dégradation de la fibrine dont
les plus connus sont les D-dimères. Il existe une deuxième voie
d’activation de la fibrinolyse par l’urokinase (uPA [activateur du
plasminogène de type urokinase]) ; l’uPA est synthétisé dans le
sous-endothélium et permet la dégradation par la plasmine de
la matrice extracellulaire et intervient ainsi dans le remodelage
vasculaire.
Ce système est régulé par trois inhibiteurs (Fig. 6) : le PAI-1,
inhibiteur du tPA, qui est produit principalement par les cel-
lules endothéliales, les hépatocytes et les adipocytes. Son rôle est
de prévenir toute activation du système de la fibrinolyse. L’␣2-
antiplasmine, principal inhibiteur de la plasmine, est synthétisée
par le foie et inhibe très rapidement la plasmine en circulation ;
enfin, le TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), synthétisé
par le foie, a un rôle de ralentisseur de la fibrinolyse en élimi-
nant les sites de liaison du plasminogène sur la fibrine en cours de
dégradation, ce qui entraîne une diminution de la fixation du plas-
minogène à la fibrine. Le TAFI est activé par la thrombine lorsque
celle-ci est liée à la thrombomoduline. Le foie, site de synthèse du

4 EMC - Hépatologie

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tPA
Pg
Pn
PDF solubles
α2-antiplasmine (foie)
TAFI (foie)
Contrôle : PAI-1
(procarboxypeptidase B)
Figure 6. Le système plasminogène-plasmine : digestion de la fibrine.
L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) transforme le plasminogène
en plasmine à la surface de la fibrine. La plasmine protéolyse alors la fibrine
en produits de dégradation de la fibrine (PDF). Le PAI-1 (plasminogen
activator inhibitor-1) inhibe le tPA et l’␣2-antiplasmine, principal inhibi-
teur de la plasmine, inhibe très rapidement la plasmine en circulation,
le TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) ralentit la fibrinolyse en
éliminant les sites de liaison du plasminogène sur la fibrine (d’après [4] ).
plasminogène, de l’␣2-antiplasmine et du TAFI, joue donc un rôle
important dans le système de la fibrinolyse.
“ Point fort
Le foie est profibrinolytique en synthétisant le plas-
minogène principal proenzyme de la fibrinolyse, mais
également antifibrinolytique car il est le lieu de synthèse
des inhibiteurs : ␣2-antiplasmine et TAFI.
“ Point important
• L’hémostase est un système régulé avec un équilibre
entre facteurs pro- et antihémostatiques.
• L’endothélium joue un rôle régulateur majeur dans
toutes les phases de l’hémostase par sa fonction de bar-
rière physique, mais également par synthèse et exposition
à sa surface de facteurs régulateurs.
• Le foie participe à l’équilibre de la balance hémostatique
par sa fonction de synthèse de nombreux facteurs pro-
et antihémostatiques impliqués dans toutes les phases de
l’hémostase.
• La balance hémostatique est stable car les facteurs impli-
qués sont en excès, conférant une marge de sécurité dans
la plupart des conditions physiologiques ou physiopatho-
logiques.
 Hémostase et atteintes
hépatiques : un équilibre maintenu
mais fragile
Les maladies du foie s’accompagnent d’anomalies multiples
et complexes de toutes les étapes de l’hémostase. L’insuffisance
hépatique s’accompagnant d’une diminution du taux des fac-
teurs de la coagulation et du nombre de plaquettes, elles ont été
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Rôle du foie en hémostase  7-007-B-70
longtemps considérées comme des situations à haut risque hémor-
ragique. Cependant, la diminution simultanée des inhibiteurs de
la coagulation permet un rééquilibrage du système, avec un poten-
tiel hémostatique conservé. Par ailleurs, les atteintes cellulaires,
en particulier endothéliales, associées aux maladies hépatiques
entraînent parallèlement une activation de la coagulation et la
Fibrine
production de microparticules procoagulantes. Les atteintes de la
coagulation sont variables selon la sévérité et selon le caractère
chronique ou aigu de la maladie.
Hémostase et cirrhose
La cirrhose est la conséquence de la plupart des maladies chro-
niques du foie. Elle s’accompagne des troubles de l’hémostase
primaire, de la coagulation et de la fibrinolyse.
La thrombopénie chez le patient cirrhotique est la conséquence
d’un déséquilibre entre la production et la survie des plaquettes.
Le défaut de production de plaquettes est lié à la diminution du
taux de la thrombopoïétine, éventuellement associé à une toxi-
cité médullaire (alcool, déficit vitaminique). L’hypersplénisme,
conséquence de l’hypertension portale, contribue également à
la diminution du nombre des plaquettes par séquestration splé-
nique. La présence d’anticorps à la surface des plaquettes pourrait
majorer leur destruction au niveau de la rate et du système réti-
culoendothélial. La cirrhose s’accompagne de signes d’activation
intravasculaire de la coagulation qui pourrait également participer
à la thrombopénie [5] .
Des défauts des fonctions plaquettaires au cours de la cirrhose
avaient été rapportés mais des études plus récentes montrent
au contraire une hyperactivation des plaquettes au cours de la
cirrhose ; cette hyperactivation pourrait être en partie liée à la
présence de taux augmenté de lipopolysaccharides d’origine bac-
térienne [6, 7] .
La cirrhose s’accompagne d’une activation chronique de
l’endothélium, ce qui induit une augmentation significative du
taux FVW et d’une diminution de la synthèse de l’ADAMTS13
protéase des multimères de haut poids moléculaires à haute acti-
vité fonctionnelle [8, 9] . Il y a donc une compensation relative de
la thrombopénie au cours de la cirrhose par une augmentation
du potentiel d’adhésion. Au total, l’hémostase primaire est donc
généralement conservée au cours de la cirrhose. Cela est vrai tant
que le nombre des plaquettes est suffisant, le seuil de criticité géné-
ralement retenu étant de 50 G/l. Il s’agit d’un paramètre important
à prendre en compte pour la prise en charge transfusionnelle des
patients [10] .
“ Point fort
La thrombopénie observée au cours de la cirrhose est au
moins en partie compensée par l’augmentation du FVW
et par la diminution de l’ADAMTS13.
Au cours de la cirrhose, les taux plasmatiques des protéines
de la coagulation synthétisées par les hépatocytes diminuent.
Ainsi, tous les facteurs de la cascade de la coagulation diminuent,
excepté le FVIII. Le taux de fibrinogène reste longtemps conservé,
avec cependant la synthèse de dysfibrinogène par augmentation
de glycosylation du fibrinogène, ce qui entraîne des troubles de
la polymérisation et un ralentissement de la formation de fibrine.
Il a été, en revanche, rapporté des anomalies de structure avec
une augmentation du fibrinogène carbonylé qui induit une dimi-
nution de la perméabilité du caillot de fibrine et une résistance
accrue à la fibrinolyse [11] .
Le défaut de synthèse de la plupart des facteurs de la coagu-
lation s’accompagne d’une diminution parallèle des principaux
inhibiteurs et d’une augmentation du FVIII. L’augmentation du
FVIII est liée à l’augmentation de synthèse du FVIII par acti-
vation des cellules endothéliales et à l’augmentation du FVW
qui stabilise le FVIII dans la circulation. Il est observé une
5
7-007-B-70  Rôle du foie en hémostase
Élévation du FVW et du FVIII
Élévation du tPA, PAI-1, NO et prostacycline
Diminution des facteurs de la coagulation et des inhibiteurs
Diminution du plasminogène et des inhibiteurs de la fibrinolyse
Dysfibrinogénémie
Thrombopénie et anomalies des fonctions plaquettaires
augmentation des microparticules procoagulantes au cours de
la cirrhose, en particulier de microparticules portant du FT à
leur surface, mettant en évidence un état d’hypercoagulabilité.
Le FT d’origine hépatocytaire pourrait jouer un rôle impor-
tant dans l’activation de la coagulation chez les patients
cirrhotiques [12–14] .
“ Point fort
Au cours de la cirrhose, les déficits en facteurs de la coagu-
lation sont compensés par la diminution parallèle des taux
des inhibiteurs et par l’augmentation du taux de FVIII.
Le taux de plasminogène est diminué et sa diminution est
corrélée à la sévérité de la cirrhose, le taux d’␣2-antiplasmine
et du TAFI sont également diminués. Le tPA est en revanche
augmenté probablement par sa synthèse endothéliale et par la
diminution de sa clearance hépatique. Les taux plasmatiques du
PAI-1 au cours de la cirrhose sont variables puisqu’il peut être
normal, diminué ou augmenté, et ce taux n’est pas corrélé à la
gravité de la cirrhose. Il y a donc une compensation relative des
facteurs profibrinolytiques et antifibrinolytique au cours de la cir-
rhose [15] . Une hyperfibrinolyse est observée chez beaucoup de
patients cirrhotiques, en particulier chez les patients ayant une cir-
rhose d’origine éthylique ou lors de cirrhose à un stade avancé ou
décompensé. Cette hyperfibrinolyse peut contribuer à un risque
hémorragique.
“ Point fort
Une hyperfibrinolyse est souvent retrouvée au cours de
la cirrhose malgré une compensation relative des facteurs
profibrinolytiques et antifibrinolytiques.
6 EMC - Hépatologie
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Figure 7. Anomalies observées au cours de
maladie hépatique (d’après [9] ). FVW : facteur de
von Willebrand ; FVIII : facteur VIII ; tPA : activateur
tissulaire du plasminogène ; PAI-1 : plasminogen
activator inhibitor-1 ; NO : monoxyde d’azote.
Thrombopénie et
anomalies
des fonctions
plaquettaires
Au total, le potentiel hémostatique global est conservé au cours
de la cirrhose et la balance de la coagulation est préservée [16]
(Fig. 7, 8). Cependant, en situation physiologique, cette balance
est stable car les facteurs sont en excès ; cela n’est plus le cas au
cours de la cirrhose car de nombreux paramètres sont en quantité
critique [17] . Ainsi, le système peut donc être facilement dépassé et
la balance se déséquilibrer lors d’une agression telle qu’une infec-
tion ou une insuffisance rénale, situations fréquemment associées
à la cirrhose (Fig. 9). Le déséquilibre de la balance peut alors
conduire à un état d’hypocoagulabilité ou d’hypercoagulabilité,
voire de coagulation intravasculaire disséminée. La cirrhose est
donc un état prédisposant à la fois à un risque thrombotique et
à un risque hémorragique variant selon la gravité et les condi-
tions cliniques associées. Les tests d’exploration de l’hémostase de
routine n’explorent pas l’ensemble du système mais seulement la
cascade enzymatique de la coagulation en milieu plasmatique ;
ils sont donc modifiés au cours de la cirrhose et suggèrent un
état d’hypocoagulabilité. L’utilisation, plus récente, des tests glo-
baux d’exploration de la coagulation a remis en question cette
observation et a permis d’élaborer le concept du rééquilibrage de
l’hémostase au cours des atteintes hépatiques (voir infra). Cela a
été confirmé par les études cliniques ; la cirrhose s’accompagne
bien de saignements de type cutanéomuqueux (ecchymoses,
gingivorragies, ménorragies, etc.). Cependant, en dehors des
thrombopénies sévères, les hémorragies les plus fréquentes (rup-
ture de varices œsophagiennes) sont secondaires à l’hypertension
portale et pas aux troubles de l’hémostase. Il a par ailleurs été mon-
tré que la cirrhose prédispose à un risque augmenté non seulement
d’événement thromboembolique, au niveau local (thrombose
porte), mais également de thrombose veineuse profonde des
membres inférieurs confirmant un état d’hypercoagulabilité
associé [19] .
Ces observations ont conduit à modérer le recours systéma-
tique à la transfusion avant un geste invasif au cours de la
cirrhose. La transfusion plaquettaire étant réservée aux throm-
bopénies sévères, la perfusion de concentré de fibrinogène
peut être indiquée pour des taux de fibrinogène inférieurs à
1–1,2 g/l. Les antifibrinolytiques peuvent également être utili-
sés pour certains gestes. L’utilisation de plasma frais congelé
augmente la volémie et l’hypertension portale, et n’est donc
généralement pas recommandée [20] . La prise en charge des
gestes invasifs chez ces patients reste cependant particulièrement
 Rôle du foie en hémostase  7-007-B-70

Modification de I’Hémostase - cirrhose Figure 8. Modification de l’hémostase observée au cours

de la cirrhose. On constate un rééquilibrage de la balance
Thrombopénie
Facteur de von Willebrand ↑ de l’hémostase. TPO : thrombopoïétine ; TAFI : thrombin
Thrombopathie
Hémostase primaire activatable fibrinolysis inhibitor ; tPA : activateur tissulaire du
TPO ↓
NO2 et Prostacycline ↑ ADAMTS13 ↓ plasminogène ; ADAMTS13 : a disintegrin and metalloprotease
with thrombospondin type I repeats-13 ; PC : protéine C ; PS :
protéine S ; AT : antithrombine.
FII, V, VII, IX, X, XI, Fg ↓ FVIII ↑
Déficit en vitamine K Coagulation plasmatique
Dysfibrinogène PC, PS, AT ↓

α2-antiplasmine ↓
FXIII, TAFI ↓ Fibrinolyse Plasminogène ↓
tPA ↑

Figure 9. À l’état normal, les facteurs de la

balance hémostatiques étant en excès, l’équilibre
est stable. Au cours des atteintes hépatiques, les
facteurs sont en quantité limitée et la balance est
instable (d’après [18] ).

Facteurs Facteurs Facteurs Facteurs

prohémostatiques antihémostatiques prohémostatiques antihémostatiques

Foie normal Foie cirrhotique

délicate, surtout dans les formes sévères ou décompensées
(Tableau 2).
Hémostase et insuffisance hépatique aiguë
(IHA)
Les anomalies de la coagulation au cours des atteintes hépa-
tiques aiguës ont été moins largement étudiées. Elles sont liées à
l’insuffisance de synthèse mais également au syndrome inflam-
matoire systémique secondaire (SRIS) qui entraîne une activation
des cellules endothéliales [21] . La thrombopénie est moins sévère
au cours des IHA qu’au cours de la cirrhose et serait en rapport
avec une consommation plutôt qu’à un défaut de production, le
taux de TPO étant normal ou augmenté [22] . Le taux plasmatique
du FVW est augmenté par l’atteinte des cellules endothéliales ;
bien que l’ADAMTS13 diminue au cours de l’IHA, les multimères
de haut poids moléculaire sont plutôt diminués, suggérant que
d’autres protéases (élastase, cathepsine G) dégrade le FVW. La
diminution des facteurs de la coagulation est plus profonde dans
l’IHA qu’au cours de la cirrhose et leur taux plasmatique est
prédictif de son évolution. Comme pour la cirrhose, le défaut
de synthèse des inhibiteurs permet de maintenir un équilibre
instable de la balance entre les facteurs procoagulants et anticoa-
gulants. Par ailleurs, des signes d’activation de la coagulation et
l’augmentation de microparticules procoagulantes circulantes ont
également été retrouvés au cours de l’IHA [23] . Enfin, contraire-
ment à la cirrhose, au cours de l’IHA, l’augmentation de PAI-1 et
la diminution du plasminogène induiraient plutôt une hypofibri-
nolyse.
Ces observations ont permis, comme pour la cirrhose, d’établir
le concept du rééquilibrage de la coagulation et ont conduit à
diminuer les schémas transfusionnels au cours de la transplanta-
tion hépatique.

EMC - Hépatologie 7

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7-007-B-70  Rôle du foie en hémostase

endogène de la coagulation en milieu plasmatique (Fig. 10). Ces

“ Point important tests mesurent le temps d’apparition de la fibrine en présence de

• Le potentiel hémostatique est globalement conservé au
cours des maladies hépatiques.
• La balance est instable car les facteurs pro- et antihémo-
statiques sont en quantité critique.
• Le système peut être facilement dépassé et conduire à
un état d’hypocoagulabilité ou d’hypercoagulabilité, voire
de coagulation intravasculaire disséminée.
• En dehors des thrombopénies sévères (< 50 G/l), les
hémorragies généralement observées au cours de la cir-
rhose sont liées à l’hypertension portale et non aux
troubles de l’hémostase.
• La prise en charge des gestes invasifs chez le patient
cirrhotique est délicate et le recours à la transfusion doit
être limité.
 Tests d’exploration
de la coagulation
Les tests de routine, taux prothrombine (TP) et temps de cépha-
line activé (TCA) explorent uniquement la voie exogène et la voie
Tableau 2.
Geste invasif chez un patient cirrhotique.
Estimation du risque
Estimer le risqué lié au patient/gravité de la cirrhose :
- interrogatoire+++
- NFS, TP, TCA, FIB
Estimer le risque du geste+++
Arrêt de tout traitement antiagrégant, anticoagulant si possible
Évaluation au cas par cas du risque hémorragique/thrombotique et du
risque lié au traitement éventuel (transfusionnel)
Pas de correction systématique des anomalies observées en l’absence de
saignement
NFS : numération formule sanguine ; TP : taux de prothrombine ; TCA : temps
de céphaline activé ; FIB : fibrinogène ; INR : international normalized ratio.
FT pour le TP et en présence de facteurs de la voie contact pour
le TCA. La diminution du TP et/ou l’allongement du TCA sont
corrélés aux taux plasmatiques des facteurs de la coagulation. Le
TP est calculé en rapportant le temps de coagulation du plasma
testé sur une courbe d’étalonnage d’un plasma référence à 100 %.
Le TP permet d’explorer les FII, FVII, FX, FV et le fibrinogène, il est
donc particulièrement sensible à l’insuffisance hépatique puisque
tous les facteurs impliqués sont synthétisés par les hépatocytes.
C’est donc le test de choix pour évaluer la fonction hépatique, sa
diminution étant corrélée à la gravité de la maladie. L’international
normalized ratio (INR) a été développé pour standardiser le TP au
cours de la surveillance des traitements par antagonistes de la vita-
mine K. En effet, les thromboplastines (FT présent dans les réactifs
de laboratoire) ont des sensibilités variables aux facteurs de la coa-
gulation produits lors d’un traitement par les antivitamines K,
ce qui peut induire des temps de coagulation différents pour un
même plasma. Pour lisser cet effet, la sensibilité de tous les réac-
tifs est testée, permettant de déterminer un index de sensibilité
(ISI). L’INR, égal au temps de coagulation du patient divisé par
le temps de coagulation du témoin, est un calcul permettant de
diminuer l’effet du réactif sur le TP, en appliquant l’ISI comme
facteur de correction. La surveillance des patients sous antivita-
mines K (AVK) est ainsi plus homogène d’un laboratoire à l’autre.
En revanche, au cours de la cirrhose, l’application de cet index est
erronée puisque l’ISIAVK n’est pas adapté. La détermination d’un
ISIfoie a été proposée mais pour l’instant cet index n’a pas été mis
en place en pratique [24] . Le score actuellement utilisé pour mesu-
rer la gravité et le pronostic des atteintes hépatiques (score de
MELD [model for end stage liver disease]) prend en compte l’INR, ce
qui pose un problème lorsque les patients sont évalués dans des
laboratoires dont les réactifs présentent des ISI différents.
Les atteintes hépatiques ont été longtemps considérées
comme des situations à haut risque hémorragique car elles
s’accompagnent d’anomalies des tests de routine de la coagula-
tion, en particulier le TP. Ces tests n’explorent pas les inhibiteurs
de la coagulation, la fibrinolyse et les interactions cellulaires ;
ils ne permettent donc pas d’évaluer la balance des facteurs
pro- et anticoagulants. Il a d’ailleurs été montré que le TP n’est
pas prédictif des saignements per- ou postopératoires chez les
patients cirrhotiques [25] et que sa correction par l’utilisation
d’agents hémostatiques tels que le rFVIIa ne réduit pas les sai-
gnements [26, 27] . Au total, les tests classiques d’exploration de
l’hémostase sont de bons marqueurs de diagnostic et d’évaluation
de la gravité des maladies hépatiques. En revanche, ils ne per-
mettent pas une bonne évaluation du potentiel hémostatique

Figure 10. Exploration de la coagulation in vitro

Voie intrinsèque Voie extrinsèque
(taux de prothrombine [TP], temps de céphaline
KHPM FT activé [TCA]). Le TP explore la voie exogène par
PK K addition de facteur tissulaire (FT) dans le plasma.
FVIIa FVII Il explore les facteurs II, VII, V, X et le fibrino-
FXII FXIIa PL gène. Le TCA active la voie endogène par ajout
d’activateurs du contact. Il explore les facteurs II,
V, X, VIII, IX, XI XII et le fibrinogène. KHPM :
FXI FXIa kininogène de haut poids moléculaire ; PL : phos-
FVIIIa Ca++ pholipide ; Ca : calcium.

FIX FIXa PL
TCA TP

FVa Ca++
FX
FXa PL

FIIa FII

Fibrinogène Fibrine

8 EMC - Hépatologie

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Phase ascendante
Génération de
thrombine
Phase descendante
Inhibition de
thrombine
Thrombine (nM)
Sans thrombomoduline
Avec thrombomoduline
Temps (min)
Figure 11. Le test de génération de thrombine permet d’explorer de
façon globale la coagulation en mesurant à la fois la phase de forma-
tion et la phase d’inhibition de la thrombine. On peut ainsi déterminer
le pic de thrombine générée, le potentiel endogène de génération de
thrombine (aire sous la courbe) et la vitesse de la génération de throm-
bine. En présence de thrombomoduline (TM), la génération de thrombine
est diminuée par activation de la protéine C. Le ratio de la génération de
thrombine avec TM/génération de thrombine sans TM est augmenté chez
le patient cirrhotique, objectivant une résistance à la protéine C activée.
global et sont peu prédictifs du risque hémorragique, en parti-
culier périopératoire.
L’étude de la génération de thrombine permet d’évaluer de
façon plus globale la coagulation puisqu’elle permet d’évaluer à la
fois la phase de génération de thrombine et la phase d’inhibition
(Fig. 11). De nombreuses études ont montré que la génération
de thrombine est préservée chez les patients atteints de maladies
hépatiques, en particulier en présence de thrombomoduline [28, 29] .
On retrouve en effet une résistance à la TM chez les patients par
rapport aux sujets normaux, cela étant lié à l’augmentation du
FVIII et à la diminution de la PC [30] . Ces tests pourraient donc
permettre de mieux évaluer la coagulation chez les patients ayant
“ Point important
• Les tests de coagulation de routine (TP, TCA) explorent
les facteurs de la coagulation plasmatiques mais pas les
inhibiteurs, la fibrinolyse et les interactions cellulaires.
• La diminution du TP et l’allongement du TCA suggèrent
une hypocoagulabilité au cours des maladies hépatiques.
• Tous les facteurs explorés par le TP sont synthétisés par
l’hépatocyte, c’est donc le test de choix pour évaluer la
fonction hépatique.
• Le TP est utile pour le diagnostic et l’évaluation de la
gravité des maladies hépatiques mais il n’est pas prédictif
du risque hémorragique, en particulier chez le cirrhotique.
• Les tests de génération de thrombine et le thromboé-
lastogramme permettent d’évaluer de façon globale la
coagulation.
• Ces tests globaux ont mis en évidence un poten-
tiel hémostatique conservé et ont permis d’objectiver le
rééquilibrage de la balance hémostatique au cours des
maladies du foie.
• Ces tests globaux ne sont pas utilisables actuellement
en pratique clinique car ils sont peu ou pas standardisés,
et pas évalués pour prédire un risque hémorragique et/ou
thrombotique.
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Rôle du foie en hémostase  7-007-B-70
une maladie du foie. Ils ne sont cependant pas actuellement stan-
dardisés pour une utilisation en laboratoire de routine et n’ont pas
été évalués pour prédire le risque hémorragique ou thrombotique
dans des études cliniques.
Le thromboélastogramme permet d’évaluer la formation du
caillot et la fibrinolyse en sang total et donc en présence des
plaquettes ; il est donc susceptible de mieux évaluer l’hémostase
globale. Malgré la thrombopénie et la diminution du TP, il a été
montré que le thromboélastogramme était dans les limites de la
normale chez beaucoup de patients ayant une maladie chronique
ou aiguë du foie [31, 32] . Son utilisation pour guider la transfusion au
cours de la transplantation hépatique semble avoir un intérêt [32] ,
son utilisation néanmoins pour prédire un risque hémorragique
ou thrombotique au cours de la cirrhose n’a pas été évaluée par
des études cliniques fiables.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
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E. de Raucourt (emmanuelle.de-raucourt@aphp.fr).
Service d’hématologie biologique, Hôpital Beaujon, HUPNVS, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.
U1148, Inserm, Université Paris-Diderot-Paris-7, Hôpital Bichat, Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : de Raucourt E. Rôle du foie en hémostase. EMC - Hépatologie 2018;13(2):1-10 [Article 7-007-B-70].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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