Virologie Systématique_Genres d’Herpesvirus humains Page 1/15

ALPHAHERPESVIRINAE
-Simplexvirus
-Varicellavirus

Virus à tropisme cutané et neurologique et latents au niveau des ganglions nerveux sensitifs

Herpes simplex virus type 1 et 2 (HSV-1 et -2)

OBJECTIFS
-Définir les Simplexvirus
-Définir la transmission des VHS-1 et VHS-2.
-Définir les 2 principaux modes de prévention des infections par les VHS
-Citer 4 drogues anti-VHS.

INTRODUCTION
-Définition
Virus appartenant à la famille des Herpesviridae, à la sous-famille des Alphaherpesvirinae et au genre
Simplexvirus. Les 2 types de virus (HSV-1 et HSV-2) sont strictement humains et ils sont
responsables d’atteintes cutanées, oro-pharyngées, oculaires et génitaux. Cependant, les infections
sont généralement asymptomatiques; mais elles peuvent être mortelles ou invalidantes. La prise en
charge de l’infection implique l’utilisation de drogues antivirales. Des vaccins sont à l’essai.

-Historique
-Premières descriptions cliniques connues de l’herpès datent d’HIPPOCRATE qui utilisait le mot
« herpès » d’origine grecque pour décrire le caractère « rampant » de l’infection cutanée.
-Au XVIIIè Siècle, ASTRUC (médecin du Roi de France) reconnaît l’herpès génital et en 1893, VIDAL
montre que l’infection est transmissible.

-Intérêts
- sur le plan fondamental: modèle d'étude de la LATENCE
- sur le plan médical: encéphalites herpétiques, infections néo-natales (rares mais redoutables)
-sur le plan épidémiologique : étendue mondiale de l’infection
- sur le plan thérapeutique: succès de l'acyclovir
- pour le futur: tentatives d'utilisation de vecteurs dérivés de HSV pour la thérapie génique.

1-CARACTERES VIROLOGIQUES
1.1-Morphologie et structure
Virion : 120–200 nm. L’homologie de séquences nucléotidiques entre les 2 types de HSV est de 50%
environ. Enveloppe dérivée initialement de la lamelle interne de la membrane nucléaire et
secondairement de la membrane du Golgi. L’enveloppe porte 12 glycoprotéines virales et plusieurs
protéines virales non glycosylées. Le tégument porte une 12aine de protéines.

1.2-Protéines virales et antigènes viraux

1.2.1-Protéines virales
-6 protéines de capside.
-8 protéines de tégument jouant des rôles dans la régulation de la multiplication virale.
-12 glycoprotéines d'enveloppe impliquées dans l’attachement du virus à son/ses récepteur(s)
cellulaire(s) puis à la fusion de leur membrane, et dans l’induction de la réponse immune cellulaire et
humorale. Parmi elles, la glycoprotéine G permet de différencier les deux types HSV-1 et HSV-2.
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1.2.2-Antigènes viraux
-Certains sont communs aux 2 types de virus : exemple des glycoprotéines gD
-D’autres sont « spécifiques de type » : gG1 (HSV-1) et gG2 (HSV-2).

2-EPIDEMIOLOGIE
2.1-Hôtes/Habitat
L'homme infecté est le seul réservoir de virus. Le VHS-1 infecte surtout la muqueuse oropharyngée et
le VHS-2 infecte la muqueuse génitale.

2.2-Transmission et fréquences des infections

Excrétion virale par intermittence et asymptomatique ou non. Virus très sensibles aux agents physico-
chimiques : ils sont transmis à travers les excrétions contenant les virus et au niveau des lésions
cutanées ou des muqueuses, par contact interpersonnel étroit/direct, sexuels, salivaires, lors de
l’accouchement (infection génitale chez la mère), ou rarement par voie transplacentaire. L'infection
néo-natale ou post-natale est rare.
Les fréquences des infections varient selon le type de HSV, la situation géographique et le statut
socio-économique, les moeurs et l'âge d'acquisition de l'infection herpétique.
Dans les pays développés : 70% pour VHS-1 et 10% pour VHS-2 contre 95-100% pour le VHS-1 et
60% pour le VHS-2 dans le reste du monde.

3-PHYSIOPATHOLOGIE
-Contamination et multiplication du virus au niveau de la porte d'entrée dans l'organisme.
-Pénétration du virus dans les ramifications cutanées des neurones sensitifs. Acheminement de la
nucléocapside virale le long de l'axone, suivant le flux axonal rapide, jusqu'au corps du neurone, situé
au niveau du ganglion sensitif. Ces étapes se déroulent au cours de la primo-infection.
-Après la primo-infection, latence virale dans le ganglion trigéminé (primo-infection orale) ou dans les
ganglions sacrés (primo-infection génitale), malgré la survenue d'une réponse immune appropriée.
-Des épisodes de réactivation peuvent survenir sous l'effet de divers stimuli (fièvre, maladie
infectieuse, stress, facteurs hormonaux, U.V., immunodépression,…). Ils sont caractérisés par de
nouvelles de productions et excrétions virales, d'intensité moindre que lors de la phase primaire. Le
virus répliqué est acheminé le long de l'axone vers la périphérie, et redevient apparent à la surface
cutanée ou muqueuse. Ces récurrences, souvent inapparentes, jouent un grand rôle dans la
dissémination du virus.
-Des auto-inoculations à distance du site initial d'infection et/ou des réinfections par des souches
exogènes peuvent survenir, chez certains patients.

4-MANIFESTATIONS CLINIQUES
4.1-HSV-1 (Oral)
4.1.1-Primo-infection
-Survient généralement dans l’enfance, après la disparition des Ac maternels. Inapparente dans 90%
des cas.
-Sinon, elle se manifeste par une gingivo-stomatite vésiculeuse avec fièvre et adénopathies
cervicales distinctes de l’herpangine (pharyngite vésiculeuse due à des coxsackies virus A et qui
guérit spontanément en 8-15jrs).

4.1.2-Résurgence = récurrence = réactivation symptomatique

-Facteurs favorisants : soleil, froid, règles (menstrues), émotions
-Récidives, avec localisation de l’infection dans le même territoire que la primo-infection.

4.1.3-Formes sévères
-Kérato-conjonctivite dont les lésions peuvent entraîner une perforation de la cornée.
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-Encéphalite herpétique, surtout chez l’adulte. Les séquelles sont lourdes en cas de survie.

4.2-HSV-2 (Génital)
4.2.1-Primo-infection
-Elle survient à la puberté, à l’occasion des 1ers rapports sexuels non protégés, sauf chez le nouveau-
né.
-Inapparente dans 75% des cas. Sinon, elle se manifeste par des bouquets de vésicules ulcérées
qui siègent sur le gland, le prépuce, la verge, la vulve, le vagin,…
-Excrétion virale persiste après les manifestations cliniques pendant environ 3 semaines.

4.2.2-Résurgence
Locale à la faveur de stimuli. Manifestations plus brèves (7 jours) et plus discrètes (irritation, vésicules
génitales), voire inapparentes (lésions cervicales).

4.2.3-Formes sévères : herpès néonatal

-Rare, mais grave et mortelle dans 80% des cas.
-Atteinte polyviscérale : ictère, pneumonie, méningo-encéphalite. HSV-1 est en cause dans le 1/3 des
cas.

4.2.4-Formes particulières
-Herpès digital (dentiste), après contact génital ou oral (succion du pouce ou des orteils chez le
nourrisson).
-Erythème polymorphe, éruption papuleuse
-Méningite multirécurrente bénigne de MOLLARET, certaines paralysies faciales
-Herpès des personnes immunodéprimées

5-DIAGNOSTIC AU LABORATOIRE
5. 1. Diagnostic direct (Tableau__)
5.1.1-Prélèvement
-Prélèvement de lésion
-Prélèvement de sécrétions génitales
-Autres prélèvements : humeur aqueuse, larmes, LCR, Sang, Urines, salive,…

5.1.2-Techniques de détection (Tableau ___)

-Isolement viral en culture cellulaire est la méthode de référence.
-Microscopie électronique.
-Détection des antigènes par des techniques immunologiques (Immunocytodiagnostic):
immunofluorescence (IF), Immunoperoxydase ou ELISA. Elles sont moins sensibles que la culture.
-Méthodes de biologie moléculaire : détection directe des acides nucléiques viraux par PCR. Elles
ne donnent aucune indication sur le pouvoir infectieux du virus. En pratique, elles ont un intérêt dans
les atteintes neurologiques, car l'isolement à partir du LCR est négatif dans la majorité des cas.

5. 2. Diagnostic indirect
Les tests actuels de détection des IgG et IgM reposent sur les techniques ELISA.

5.2.1-Intérêts
La sérologie est en pratique utile lors de la primo-infection lorsqu'elle objective une séroconversion ou
une augmentation significative du taux des anticorps sur deux sérums prélevés à 7-10 jours
d'intervalle. La comparaison des taux dans le sérum et le LCR est nécessaire pour le diagnostic de
l'encéphalite primitive.

5.2.2-Limites
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Les variations du titre des anticorps ne sont pas interprétables en dehors de la primo-infection. Les
IgM peuvent réapparaître en dehors de la primo-infection.

5. 3. Indication des examens

-Diagnostic d'une primo-infection:
- isolement viral à partir des lésions (permet de conserver la souche)
- sérologie (IgM, IgG sur 2 sérums séquentiels)

-Encéphalite herpétique:
-dosage de l'interféron α (valeur indicative et non spécifique) dans le sérum et LCR précoces
-PCR herpes sur LCR avant tout traitement
-sérologies herpes comparatives sur sérum et LCR prélevés 10 -15 jours après le début de la maladie:
diagnostic rétrospectif possible.

-Infection génitale au cours de la grossesse:

-si pas d'HSV génital connu: examen soigneux de la filière génitale au cours du travail avec
prélèvement pour culture virale au moindre doute.
-si herpes génital récurrent connu: prélèvement systématique au cours du travail (L'intérêt des
prélèvements itératifs hebdomadaires au cours du dernier mois de la grossesse est discuté).
Chez le nouveau-né d'une mère ayant un herpès génital: prélèvements systématiques (nasopharynx,
conjonctives) répétés sur quelques jours, et observation prolongée.

-Infection récidivantes des sujets immunodéprimés: isolement viral et test de la sensibilité in vitro
aux antiviraux.

6-PREVENTION ET ELEMENTS DE TRAITEMENT

6.1-Prévention
-Prévention de l’Herpès génital
Herpès génital = IST : appliquer les mesures préventives appropriées.
-Prévention de l’herpès néonatal
-Éducation des couples
-«Désinfection» des voies génitales maternelles avant accouchement (polyvidone iodée ou
chlorhexidine moussante).
-Césarienne
-Administration d’acyclovir (ACV) à la mère et à l’enfant, mais avec discernement.
-Si primo-infection survient pendant la grossesse, traiter à l’ACV.
-Vaccination : pas de vaccin efficace à l'heure actuelle contre le virus HSV.

6.2-Eléments de traitement curatif

Les drogues anti-herpétiques représentent le plus grand succès de la thérapeutique anti-virale. Il
s'agit d'analogues de nucléosides, dont les effets sont liés à leur mode d'action sur 2 enzymes codées
par le génome viral: la thymidine kinase (TK) et la DNA polymérase (pol).
-Acyclovir (Zovirax), Valaciclovir
-Penciclovir et Famciclovir
-Acide phosphonoformique (PFA) ou Foscarnet
-Foscarnet,
-Vidarabine (ara A ou adénine arabinoside)
-5-iodo-déoxyuridine (Iduviran)

Remarque: les traitements anti-viraux actifs sur la réplication n'ont aucun effet sur la latence.
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Tableau ___ : Diagnostic direct de l’infection à HSV au laboratoire.

Prélèvement Technique de détection du virus

Culture PCR Immunocyto ELISA Microscopie
diagnostic électronique
Herpès oral ou génital Lésions ++ + + + +
Kératoconjonctivite Lésions ++ + + + +
Uvéite, iridocyclite, nécrose Humeur aqueuse + ++ 0 0 0
rétinienne aiguë
Encéphalite aiguë postnatale LCR ± ++ 0 + 0
Herpès néonatal Lésions ++ + + + +
Sécrétions pharyngées ++ + 0 0 0
Larmes ++ + 0 0 0
LCR ++ ++ 0 + 0
Sang + + 0 0 0
Urines + + 0 0 0
Excrétion asymptomatique Salive ++ + 0 0 0
Sécrétions génitales ++ + 0 0 0
Herpès cutanéomuqueux progressif Lésions ++ + + + +
Eczéma herpétisé Lésions ++ + + + +
Hépatite herpétique Sang, ++ + 0 0 0
Urines, ++ + 0 0 0
Salive, ++ + 0 0 0
Sécrétions génitales ++ + 0 0 0
++ examen primordial ; + examen inutile ; ± examen souvent négatif ; 0 examen inutile.
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Virus de la varicelle et du Zona (VZV ou HHV-3)

1-PHYSIOPATHOLOGIE
Accumulation intracytoplamique de protéines très précoces et précoces au cours de la latence ; mais
le mécanisme précis de la latence n’est pas bien compris actuellement.

2-EPIDEMIOLOGIE
Virus ubiquitaire très contagieux. L’Homme est le seul réservoir du virus.
-Transmission directe à partir de vésicules cutanées ou par voie aérienne après inhalation de
gouttelettes des salives de sujet infecté, à 2jrs du début des éruptions.
-Transmission transplacentaire tout au long de la grossesse.
-Transmission nosocomiale possible à partir de patients infectés.

3-MANIFESTATIONS CLINIQUES
3.1-Primo-infection : Varicelle
Varicelle (varius = tacheté, moucheté) : maladie bénigne chez l’enfant immunocompétent, mais
redoutable chez l’immunodéprimé. Maladie très contagieuse chez l’enfant de 2 à 6 ans.
Asymptomatique chez 95% des enfants infectés.
-Incubation : 14jrs en moyenne (10 à 21jrs)
-Phase d’invasion : courte (2jrs). Fièvre modérée puis successions de vagues d’éruptions
prurigineuses évoluant indépendamment en 8jrs et atteignant tout le corps, y compris le cuir chevelu
et les paumes des mains, ainsi que la bouche et le pharynx (exanthème + énanthème). Lés éruptions
se présentent successivement sous formes de macules, de papules, de vésicules à liquide clair, puis
de croûtes. Les lésions non surinfectées disparaissent sans laisser de cicatrices.
-Période d’état : dure 2–3 semaines.

3.2-Récurrence : Zona
-Réactivation d’une infection endogène. Souvent l’éruption unilatérale vésicules disposées par groupe
sur le trajet des nerfs de la sensibilité ; elle peut être précédée d’une phase pré-éruptive fébrile et
douloureuse. Le zona est souvent intercostal ou ophtalmique.
-Evolution : 2 à 4 semaines ; bénigne, sauf chez le vieillard, l’immunodéprimé et au cours du zona
ophtalmique.

3.3-Formes graves ou compliquées de la VZ

-De la varicelle : surinfections bactériennes, complications neurologiques, pulmonaires, hépatiques,
hématologiques et vasculaires, rénales, rhumatologiques, oculaires, cardiaque,…
-Du zona : complications oculaires, neurologiques, viscérales,…

3.4-Formes particulières
-Varicelle de l’adulte immunocompétent (grave par ses complications pulmonaires)
-Infections maternofoetale, infection de l’immunodéprimé
-Infections nosocomiales

4-DIAGNOSTIC AU LABORATOIRE
4.1-Diagnostic direct
4.1.1-Prélèvement : ponction du liquide vésiculaire à la seringue ; écouvillonnage appuyé du
plancher ; produits de grattage du plancher de la vésicule. Autres prélèvements : LCR, sang, liquide
amniotique,… Transport rapide au laboratoire ; mais l’utilisation de milieu de transport peut être requis
pour certains prélèvements destinés à la culture.
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4.1.2-Analyse des échantillons

-Détection du virus : isolement du virus en culture cellulaire et détection des virus dans les cellules
en culture par technique immunoperoxydasique, par microscopie électronique, etc.
-Détection des antigènes viraux (Immunocytodiagnostic): IF, Immunoperoxydase. Rapide et
simple.
-Diagnostic moléculaire : amplification génique par PCR.

4.2-Diagnostic indirect
-Techniques:
•Immunoenzymatique: moins sensibles que FAMA, mais aussi spécifiques.
•FAMA (Fluorescent Antibody to VZV-induced Membrane Antigen)
•Test d’agglutination de particules de latex sensibilisées : sensibilité et spécificité inférieures
aux 2 précédentes et nécessite confirmation.

-Interprétations :
• Présence d’IgG anti-VZV traduit une immunité antérieure.
• Présence d’IgM: interprétation délicate car les tests commerciaux sont peu spécifiques. Ne
traduit pas toujours une primo-infection.

4.3-Indications du diagnostic au laboratoire

-Dans les éruptions vésiculeuses : préférer la recherche directe du virus.
-Dans les atteintes neurologiques : PCR dans le LCR et titrage des Ac IgG antiVZV dans le LCR et
le sérum prélevés le même jour.
-Infections oculaires : PCR et éventuellement IgG anti-VZV intra-oculaire.
-Contage chez femme enceinte : sérologie en moins de 09 jrs après contage.
-Diagnostic prénatal : PCR sur le liquide amniotique
-En cas de varicelle maternelle survenant dans les 5jrs avant la date prévue de
l’accouchement : essayer de retarder l’accouchement pour le temps nécessaire au passage
transplacentaire des Ac maternels.

5-PREVENTION ET ELEMENTS DE TRAITEMENT

5.1-Prévention
-Isolement et coupage des ongles des enfants
-Vaccination : vaccin (souche Oka) vivant atténué, administrable à l’immunodéprimé.
-Administration d’IgG de convalescent du zona !!!!
-Dépistage des Ac anti-VZV chez personnel soignant à vacciner si sérologie négative.
-Chimioprophyalxie à l’acyclovir.

5.2-Eléments de traitement curatif

5.2.1-Varicelle
-Sujet immunocompétent
-Chimiothérapie des formes compliques seules
-Aciclovir en IV pendant 8jrs
-Sujet immunodéprimé: ACV en IV pendant 7 – 10jrs
-Cas particuliers traités à l’ACV : varicelle du nouveau-né si mère varicelleuse dans les 10jrs
précédent l’accouchement, formes graves de l’enfant de moins d’1 an.

5.2.2-Zona
-Sujet immunocompétent
-TTT précoce, 48 – 72 h avant éruption.
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-Aciclovir ou Valaciclovir en per os quel que soit l’âge du patient et Valaciclovir ou famciclovir
contre les algies post-zoostériennes du sujet âgé de plus de 50ans.

-Sujet immunodéprimé : ACV en IV pendant 7 – 10 jrs.

BETAHERPESVIRINAE
Cytomegalovirus et Roseolovirus

Cytomégalovirus (CMVH ou HHV-5)

OBJECTIFS
-Définir les CMVH
-Expliquer la physiopathologie du CMVH (illustration souhaitée)
-Nommer le principal syndrome caractérisant la primo-infection par le CMVH
-Définir les 4 principales catégories de techniques du diagnostic direct des infections par le
CMVH
-Définir les 3 principales méthodes de prévention des infections par le CMVH.

1-DEFINITION
Le CMV humain appartient à la famille des Herpesviridae et à la sous-famille des Betaherpesvirinae. Il
est ubiquitaire et responsable d’infection caractérisée par la présence de grandes cellules à inclusions
intranucléaire et intracytoplasmique dans les organes atteints. Le CMV tire son nom de cet effet
cytopathique (grosses cellules = cyto mégalo). Le CMVH est peu pathogène chez le sujet
immunocompétent; mais il est responsable de manifestations cliniques sévères chez le fœtus, le
nouveau-né et chez l’immunodéprimé. Toutefois, l’infection peut être traitée par des antiviraux

2-CARACTERES VIROLOGIQUES
-Le CMVH (HHV5) est caractérisée par une étroite spécificité d'hôte, un long cycle de réplication et
une multiplicité des sites de latence. Il a la morphologie des autres virus du groupe herpès et ne peut
en être distingué en microscopie électronique.
-Son génome est le plus long et le plus complexe des génomes des herpèsvirus connus à ce jour.
L'ADN du CMVH a des homologies de séquence avec le génome humain. Il code pour la synthèse de
35 à 40 protéines.
-La capside est constituée d'un nombre restreint de protéines dont les principales sont la protéine
majeure de capside de 150kD (pUL86) et la protéine mineure de 34kD (pUL46).
-Le tégument comprend au moins 7 protéines dont 6 sont phosphorylées.
-L'enveloppe porte des glycoprotéines immunogènes et impliquées dans la réplication virale.

3-EPIDEMIOLOGIE
-CMVH est strictement humain, mais ubiquitaire.
-Transmission directe par contact humain étroit par voie aérienne (les excrétions bucco-pharyngées ;
salive), sexuelle (sécrétions cervico-vaginales, spermes), par transfusion sanguine (leucocytes
infectés présents dans les produits sanguins), par greffe de tissus (les cellules infectées de tissus
greffés).
-Transmission de la mère à l’enfant : in utero (verticale) surtout lors de la primo-infection ou par
allaitement maternel.

4-PHYSIOPATHOLOGIE (Figure __)

Au moment de la primo-infection, le virus dissémine par voie sanguine, associé à la fraction
leucocytaire du sang (des virions matures sont présents dans les polynucléaires), et atteint les
organes cibles. Les interactions entre les cellules endothéliales infectées et les monocytes du sang
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circulant jouent probablement un grand rôle dans la dissémination virale. Le sujet immunocompétent,
par l'intermédiaire des lymphocytes NK et cytotoxiques, finit par éliminer les cellules infectées
permissives et productrices de virions, le virus reste latent chez l'hôte et un équilibre s'instaure entre
le CMVH et le système immunitaire de l'hôte. Les sites de latence sont multiples
(monocytes/macrophages, etc.).
Les réactivations, fréquentes, sont sans traduction clinique chez le sujet sain. Elles sont favorisées
par un déficit de l'immunité cellulaire, des réactions allogéniques (transfusions de sang abondantes,
transplantation d'organe) et des atteintes du système réticulo-endothélial.
La présence d'anticorps n'empêche pas les réinfections par de nouvelles souches de CMVH. Leur
fréquence n'est pas connue.

Figure __ : Physiopathologie des infections à CMVH

5-POUVOIR PATHOGENE CHEZ L’HOMME

Infections bénignes, souvent asymptomatiques, sauf chez l’immunodéprimé, l’embryon ou le fœtus.

-Primo-infection: peut se traduire par un syndrome mononucléosique chez l’enfant (fièvre

prolongée + adénopathie + mononucléose sanguine). Le virus persiste dans les lymphocytes après la
primo-infection. Séroprévalence : 80% des adultes ont des Ac.
-Résurgence: se traduirait par une virémie transitoire et l’excrétion de virus dans la salive, les urines
et les sécrétions lactées.
-Formes sévères
●Maladie néonatale des inclusions cytomégaliques : la primo-infection chez une femme en
début de grossesse entraîne la contamination du fœtus in utero (transplacentaire) et causer la mort de
l’œuf, des possibles malformations (cerveau, œil, oreille) ou un avortement.
●Chez l’adulte immunodéprimé, transfusé ou transplanté: syndrome mononucléosique
avec fièvre et splénomégalie, pas d’asthénie, pas d’angine, pas d’adénopathie (diagnostic différentiel
avec la MNI).

6-DIAGNOSTIC AU LABORATOIRE
6.1-Diagnostic direct
6.1.1-Prélèvement
-Fraction leucocytaire de 3,5–10mL sang total recueilli sur anticoagulant (héparine ou EDTA) pour la
culture, la recherche d’antigènes viraux ou d’ADN viral génomique.
-Fraction de cellules mononuclées sanguines ou de sang total (0,2mL–5mL) recueilli sur EDTA
pour la détection d’ARNm.
-Serum ou plasma (EDTA) pour la recherche d’ADN viral.
-Autres prélèvements : LCR ; biopsie cérébrale, pulmonaire, digestive ou d’humeur aqueuse
oculaire; liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) ; liquide amniotique ; urine ; prélèvement de
gorge.
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6.1.2-Examens directs
-Examen cytologique (Effet CytoPathogène)
●Prélèvements : urines, sécrétions bronchiques, LBA, liquide amniotique, etc.
●Examen microscopique des frottis colorés : présence de cellules géantes avec noyau
contenant
une grosse inclusion en «œil de chouette/hibou» et une chromatine nettement
marginalisée.
-Isolement du virus en culture cellulaire : difficile et lente (8-15jrs).
-Détection des antigènes viraux (pp65 = protéine pUL83) dans les cellules infectées par
●immunofluorescence ou par immunoperoxydase.
●le pourcentage de cellules infectées est déterminé.
-Détection qualitative et quantitative de l’ADN génomique ou des ARNm tardifs à partir du sang
total, plasma, LCR, etc., par PCR, RT-PCR, NASBA.

6.2-Diagnostic indirect
-Recherche d’Ac spécifiques par ELISA (IgM, IgG) ou par test d’agglutination des particules de
latex sensibilisées par l’Ag de CMVH. Les IgM présentes lors de la primo-infection et des
réactivations : les techniques d'immunocapture sont préférables pour leur détection car elles
permettent éviter des réactions faussement positives liées à la présence de facteur rhumatoïde.
-Test d’avidité des IgG permettant de distinguer la primo-infection (avidité basse) de la réactivation
(avidité haute).
-Numération formule sanguine (NFS) : dans le syndrome mononucléosique.

Les indications des examens et les interprétations de leurs résultats sont fonctions des contextes
cliniques.

7-PREVENTION ET ELEMENTS DE TRAITEMENT

7.1-Prévention
-Dépistage en transfusion sanguine pour la sélection de donneurs de sang séronégatifs ou
utilisation de sang déleucocyté pour les receveurs séronégatifs d'allogreffe d'organe ou de moelle,
les femmes enceintes, les nouveau-nés.
-Chimioprophylaxie par le Ganciclovir oral : des essais de prévention des infections à CMVH chez
les patients atteints de Sida par une forme orale de ganciclovir sont en cours.
-Utilisation de gammaglobulines: administrées à fortes doses chez des receveurs d'allogreffe
séronégatifs, elles permettent de réduire l'importance de la symptomatologie.
-Vaccination : recherche en cours pour la mise au point d'un vaccin sous-unitaire à base de protéine
recombinante, d’ADN nu, de virus vivant atténué.

7.2-Eléments de traitement
-Deux inhibiteurs de l'ADN polymérase sont actuellement utilisés : le ganciclovir (Cymevan®),
analogue de nucléoside et le foscarnet (Foscavir®), analogue de pyrophosphate.
-Sont virostatiques. Leur toxicité, essentiellement hématologique (ganciclovir) et rénale (foscarnet),
limite leur emploi au traitement et à la prophylaxie des infections graves des immunodéprimés.
-Des mutants résistants à l'un ou/et l'autre de ces deux antiviraux ont été isolés.
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Roseolovirus (HHV-6 et HHV-7)

1-HHV-6 :
-Isolé en 1986 chez des patients atteints de lymphome (leucémie aiguë lymphoblastique). C’est un
virus lymphotrope.
-Il existe 2 groupes (A et B) de HHV-6 qui se distinguent par leur structure génétique et par les
réactions sérologiques.
-Il est responsable de l’exanthème subit du jeune enfant ou roséole (fièvre + éruption rubéoliforme) et
de syndromes fébriles du nourrisson. Récurrences et formes sévères décrites chez immunodéprimés.
-Chez l’adulte, le syndrome infectieux est proche de la MNI.
-Le diagnostic repose sur la culture cellulaire et surtout sur les techniques moléculaires. L’ECP montre
des corps à inclusion dans les lymphocytes B.

2-HHV-7
-Isolé pour la 1ère fois à partir de lymphocytes T CD4+ d’un sujet bien portant.
-Il provoquerait des maladies proches de celles du HHV-6.
-Diagnostic biologique par des techniques moléculaires surtout.

3-Traitement
Non codifié, mais d’intérêt. Par le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir dans les formes graves.

GAMMAHERPESVIRINAE
-Lymphocryptovirus (virus Epstein-Barr ou EBV ou VEB)
-Rhadinovirus (HHV-8)

Virus d’Epstein Barr (EBV ou VEB ou HHV-4)

OBJECTIFS
-Définir le VEB
-Citer les 2 types d’interactions du VEB avec les lymphocytes B
-Définir les 4 types de latence rencontrés dans les infections par VEB in vitro, ex-vivo et in vivo.
-Décrire le principal syndrome de la primo-infection par le VEB
-Citer 2 techniques non spécifiques et 2 techniques spécifiques de diagnostic indirect d’une infection
par le VEB.

1-DEFINITION
Virus de la famille des Herpesviridae de la sous-famille des Gammaherpesvirinae et du genre
Lymphocryptovirus. Il existe 2 types de VEB : VEB-1 et VEB-2. La primo-infection est asymptomatique
ou elle se manifeste par la mononucléose infectieuse (MNI) et son diagnostic est surtout
sérologique. Le virus persiste dans les lymphocytes B. L’infection ou sa réactivation peuvent conduire
à des lymphomes : le diagnostic de l’infection, l’évaluation du risque lymphoprolifératif et le suivi du
traitement sont alors essentiellement moléculaires. Les infections par le VEB sont fréquentes chez les
immunodéprimés et le virus est associé au lymphome de Burkitt et au carcinome nasopharyngé. Il
n’existe encore ni de traitement spécifique, ni de vaccin contre le VEB.

2-HISTORIQUE
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-Denis Burkitt (1950s) décrit le lymphome qui porte son nom chez des enfants de 2-14ans en Afrique,
en zone d’endémie palustre.
-Epstein et Barr (Angleterre et Etats-Unis) mettent en culture des lymphocytes B en lignée continue in
vitro. A l’examen de ces cellules au microscope électronique, ils découvrent un nouveau virus ayant la
morphologie d’un herpesvirus.
-Gertrude et Werner Henlé mettent au point un test sérologique pour le dépistage des Ac anti-VEB.
-Un 2ème type de lignée continue de lymphocytes B sera établit à partir des cellules d’une technicienne
de l’équipe de Henlé faisant une MNI.

3-CARACTERES VIROLOGIQUES PARTICULIERS

3.1-Multiplication du VEB
Le VEB infecte les lymphocytes B après reconnaissance du récepteur cellulaire CD21, selon 2
modalités : un cycle productif lytique et selon un cycle transformant non productif aboutissant
à l’immortalisation desdites cellules.
-Attachement virus-cellule par la liaison de la glycoprotéine d’enveloppe gp350/220 virale et le
récepteur cellulaire CD21 : cette fixation active le lymphocyte B et le rend compétent : le VEB est un
puissant mitogène des cellules B.
-Fusion des membranes virale et cellulaire, décapsidation virale, libération intra-cellulaire du génome
linéaire qui se circularise et reste sous forme épisomale dans la cellule immortalisée pour établir la
phase latente. Le passage de la phase de latence à la phase de production virale (cycle lytique) peut
être spontané ou induit par des agents inducteurs.

3.1.1-Phase de latence
Pendant cette phase, 10 protéines de latence et 2 ARN non codants sont produits :
- 6 protéines nucléaires de VEB (Epstein-Barr virus Nuclear Antigens) : EBNA1, 2, 3A, 3B, LP et 3C.
-3 protéines membranaires (Late membrane Antigens) : LMP1, 2A et 2B
-1 protéine codée par le gène BARF0 (BamH1 A Right Frame zero)
-2 ARN non codants (EBV Encoded small RNAs) : EBER1 et 2.
Les EBNA2 en coopération avec les LMP est la plus impliquée dans l’immortalisation et la
transformation cellulaire.
Il existe 4 types de latence virale in vitro, ex-vivo et in vivo :
-la latence de type 0 : in vivo, chez les séropositifs et associée à l’expression de la protéine LMP2A
seule.
-la latence de type I, in vitro et ex-vivo, caractéristique du lymphome de Burkitt et associée à
l‘expression de la protéine EBNA1 et aux ARN EBER.
-la latence de type II, ex-vivo, associée au carcinome nasopharyngé, au lymphome T et à la maladie
de Hodgkin. L’expression virale se limite aux protéines qui sont EBNA1, LMP1, LMP2A et LMP2B et
aux ARN EBER.
-la latence de type III caractérisant les tumeurs des immunodéprimés et les lignées
lymphoblastoïdes. Toutes les 6 protéines EBNA et les 2 ARN EBER sont exprimés.

3.1.2-Cycle réplicatif, productif

Le passage au cycle réplicatif est déterminé par l’expression de protéines transactivatrices ZEBRA
(BamH1 Z Replication Activator) en collaboration avec une autre protéine transactivatrice R. La
protéine ZEBRA active la transcription de son propre gène, induit l’expression des gènes précoces, la
réplication de l’ADN viral et l’expression des gènes tardifs VCA (Viral Capsid Antigens) et MA
(Membrane Antigens : gp350/220, gp140, gp110, gp85).

3.2-Antigènes viraux et immunité

Virologie Systématique_Genres d’Herpesvirus humains Page 13/15

Figure __ : Réponse immunitaire humorale au

cours de la primo-infection à EBV

3.2.1-Antigènes
-Antigènes de latence : EBNA et LMP
-Antigènes précoces : EMA (Early Membrane
Antigen) et EA (Early Antigen)
-Antigènes tardifs : LMA (Late Membrane
Antigens) = Ag glycoprotéique d’enveloppe et
VCA (Viral Capsid Antigen) = antigène de
capside virale présent dans le cytoplasme et
dans le noyau

3.2.2-Réponse immunitaire
Joue un rôle dans le contrôle de l’infection.

4-EPIDEMIOLOGIE
-Hôte: Strictement humain.
-Transmission: par voies sanguine, sexuelle et salivaire.
-Prévalence mondiale: 95% des adultes.

5-PHYSIOPATHOLOGIE
-1ère étape : atteinte directe des lymphocytes B par le VEB ou indirectement après traversée par
transcytose du tissu épithélial amygdalien.
-2ème étape : prolifération des lymphocytes B atteints et production de virions qui vont infecter de
nouveaux lymphocytes B.
-3ème étape : mise en place de la réponse immunitaire et contrôle progressif de la prolifération
cellulaire par élimination des cellules en latence de type III. Différenciation de certains lymphocytes B
mémoires contenant l’épisome viral (latence de type 0) et passent dans la circulation générale.
-4ème étape : les lymphocytes B mémoires passent en latence de type II nécessaire à leur survie à
long terme.
-5ème étape : prolifération de quelques lymphocytes B en latence III associée à la réplication virale qui
se traduit chez l’immunocompétent par l’excrétion virale.

6-POUVOIR PATHOGENE CHEZ L’HOMME (Tableau __)

6.1-Mononucléose infectieuse (MNI)
-Cliniquement : fièvre + angine + adénopathies généralisées + asthénie + splénomégalie + rash
cutané (après administration d’ampicilline).
-Complications (rares): rupture de la rate, méningite, purpura thrombopénique, syndrome de
Guillain-Barré, paralysie faciale, etc.
-Biologiquement :
•mononucléose avec hyperleucocytose sanguine avec des lymphocytes atypiques de grande
taille et hyperbasophiles,

•cytolyse hépatique.

6.2-Pouvoir pathogène chez l’immunodéprimé

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-Syndrome de Purtilo ou maladie de Duncan = forme grave de la primo-infection à VEB chez

enfants atteint de déficit immunitaire lié au chromosome X. Il y a prolifération lymphocytaire B massive
infiltrant le foie et les autres tissus lymphoïdes. Mortelle ou risque de développement d’aplasie
médullaire, d’hypogammaglobulinémie, d’infections opportunistes, de lymphome non Hodgkinien, etc.
-Affections chez les PvVIH/SIDA : leucoplasie chevelue de la langue, lymphomes non hodgkinien,
maladie de Hodgkin, etc.

6.3-Manifestations malignes associées à l’EBV

-Lymphome de Burkitt
-Carcinome nasopharyngé
-Autres : maladie de Hodgkin, lymphomes gastro-intestinaux, pulmonaires, ganglionnaires, etc.

PATIENT PRIMO-INFECTION LATENCE

Réactivation asymptomatique
Asymptomatique Carcinome nasopharyngé
Lymphome de Burkitt
Immunocompétent Maladie de Hodgkin
Mononucléose infectieuse (MNI) Lymphome de cellules T
Carcinome gastrique
Carcinome pulmonaire
Lymphome de Burkitt
Lymphome à grande cellule T
Lymphome immunoblastique
Immunodéprimé Syndrome de Purtilo Lymphome cérébral
Maladie de Hodgkin
Léiomyosarcome
Leucoplasie orale chevelue

Tableau __ : Maladies associées au VEB

7-DIAGNOSTIC AU LABORATOIRE
7.1-Prélèvements : Sang (sérologie, PCR), LCR (PCR), Biopsie (Immuno-histochimie, hybridation in
situ, PCR)

7.2-Diagnostic direct : isolement du VEB en culture cellulaire, Immuno-histochimie, PCR (qualitative

ou quantitative), hybridation in situ.

7.3-Diagnostic indirect
7.3.1-Tests non spécifiques
-Détection d’Ac hétérophiles de MNI produits par stimulation polyclonale des lymphocytes B
secondaire à l’infection par le VEB.
-Techniques : Réaction de Paul-Brunnell-Davidson ; MNI test (test sur lame)

7.3.2-Tests spécifiques
-Immunofluorescence
-Tests immunoenzymatiques

7.4-Interprétation des résultats

Ig VCA IgM VCA IgA VCA Ig EA IgG EBNA

Séronégatif <5 <5 <5 <5 <5
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Infection ancienne 40-640 <5 5-10 5-10 20-320

Primo-infection 80-1280 10-640 5-40 5-160 <5-10
Carcinome du cavum 540-5120 <5 80-1280 80-1280 80-1280
Titres des Ac déterminés par IF.

8-PREVENTION ET ELEMENTS DE TRAITEMENT

-Pas de vaccin actuellement.
-Acyclovir utilisé dans certaines formes graves, mais peu efficace.

HHV-8

-Aussi appelé Kaposi Sarcoma Associated Herpesvirus : responsable de la maladie de Kaposi =

tumeur cutanéo-muqueuse fréquente surtout chez les malades du SIDA, de lymphome B des
séreuses et de la maladie de Castleman.
-Diagnostic moléculaire et sérologique surtout.
-Traitement par la restauration de l’immunité de l’immunodéprimé avec le TARV et le traitement
antitumoral (chimiothérapie anti-cancéreuse, cryothérapie)…

CONCLUSION GENERALE

Agents responsables de maladies diverses, traitables parfois par des drogues antivirales. La mise au
point de vaccins efficaces constitue une perspective de prise en charge qui empêcherait la
dissémination de ces virus.