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Paludisme grave 36% de la population mondiale exposée au paludisme

515 millions de cas par an

1ère endémie parasitaire mondiale

Afrique sub-saharienne
500-600 millions d’exposés

Transmission palustre
Risque limité
Jean Marie Saïssy
OMS 2002 Absence de transmission

Paludisme d’importation
Seul Plasmodium falciparum est responsable de formes Entre 2001 et 2004
graves, potentiellement mortelles de paludisme 6500 à 7000/an

Formes graves
Formes graves -106 cas en 2001
-127 en 2004
10% des cas de paludisme à P.falciparum: 5 à 10 millions / an
-10 à 15 décès par an
Décès annuel de 1.5 à 2.7 millions de personne (Données CNREPIA)
(Données CNR Paludisme)

Populations à risque: sujets non immuns

Enfant en zone d’endémie
Décès de plus d’un million d’enfants africains
un enfant toutes les 40 secondes
Transplanté: paludisme d’importation

Définitions « historiques » du paludisme grave

Accès pernicieux palustre
« forme suraiguë de paludisme à Plasmodium
falciparum susceptible de tuer rapidement le
malade en 36-72 heures si un traitement
spécifique n’est pas rapidement et correctement
institué » (A.Laveran)
Paludisme grave « severe malaria »
« Présence d’une ou plusieurs dysfonctions d’organe
et/ou d’une ou plusieurs dysfonctions métaboliques ,
secondaire(s) à la présence de P.falciparum dans le sang,
présent, soit au moment du diagnostic, soit
antérieurement »

Paludisme grave = paludisme à P.falciparum

Décès malgré un traitement étiologique efficace

Par défaillance d’une ou plusieurs fonctions vitales

« Cerebral malaria » ou neuropaludisme Notion de paludisme grave de réanimation

accès palustre avec troubles de la conscience

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Physiopathologie
Physiopathologie du paludisme grave
Mal connue pour deux raisons essentielles
-Absence de modèle animal
-Travaux uniquement sur le neuropaludisme

Théorie classique de Maegraith

-Oedème cérébral vasogénique
-Altération barrière hémato-encéphalique
Mais +++
-oedème cérébral rare
-pas augmentation de perméabilité hémato-encéphalique

Deux théories actuelles

-Théorie mécanique
-Théorie immuno-inflammatoire

Théorie mécanique: séquestration des hématies parasitées Théorie mécanique: Knobs

Auto-agglutination Rosetting

FLUX Séquestration

Hypoperfusion
d’organes Cyto-adhérence d'hématies parasitées par P. falciparum
Cyto-adhérence sur les sur cellules endothéliales
récepteurs endothéliaux (Jurg GYSIN, Unité de parasitologie expérimentale, URA IPP/Univ-
Med/IMTSSA EA 3282, Faculté de Médecine, Marseille)

Rôle de la séquestration des hématies

Les bases moléculaires de la cyto-adhérence Séquestration Ischémie Hémorragie

Cytosquelette
Hématie parasitée
PfEMP1 (gène var) Membrane
RIFINES Knob Erythrocytaire
STEVOR

Ligands parasitaires

Récepteurs
endothéliaux Mais
glycosaminoglycanes lésions ischémiques discrètes et localisées
selectines
Gycoprotéines (CD36)
Endothélium vasculaire débit sanguin cérébral maintenu
superfamille des Ig (ICAM -1)

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Théorie immuno-inflammatoire Théorie immuno-inflammatoire

Activation immunitaire intense dans paludisme Les cytokines : TNF-a, IL-1, IL-6...

• Libération de « toxines » malariques • Activation des macrophages

• Stimulation de la cyto-adhérence
• Activation : lymphocytes T CD4, macrophages

• Favorise la synthèse de radicaux libres

• Libération de cytokines pro-inflammatoires :
TNF-a, IL-1, IL-6...
• Favorise la synthèse in situ de NO

Théorie immuno-inflammatoire
Plasmodium falciparum
Plasmodium falciparum Rupture synchrone Libération de Intra-érythrocytaire
Intra-érythrocytaire des érythrocytes lactates

Hypoglycémie
Antigène RESA Séquestration Inflammation
Glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)

Activation macrophagique
Hypoperfusion d’organes
Cytokines

Défaillance d’un ou plusieurs organes

Accès palustre simple: sepsis
=

Paludisme grave
Paludisme grave: sepsis severe

Plasmodium falciparum
Intra-érythrocytaire Activation de la coagulation
Accumulation des plaquettes
Knobs Toxine plasmodiale

parasitised erythrocytes
Cytoadhérence Activation Activation
(malaria pigment)
rosettes endothéliale macrophagique

Obstruction Libération de
capillaire cytokines leucocytes
Monoxyde
Phénomènes Phénomènes
d’azote
mécaniques inflammatoires
platelets (gpIIbIIIa)

Défaillance Grau et al, J Infect Dis 2003

Neuropaludisme multiviscérale
Activation de la coagulation (FT)…CIVD

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Autres facteurs ...

• Microparticules circulantes
(Combes V et al, Int J Parasitol, 2006)
-Vésiculation cellules endothéliales par apoptose
-Diminue temps de coagulation
-Augmente TNF-a

• Altération membrane hémato-encéphalique !

(Penet MF et al, J Neurosci, 2005)
Oedème cérébral avec ischémie cérébrale
Modifications rétiniennes au cours du paludisme grave
(Beare NAV et al, Am J Trop Med Parasitol, 2007)

Plus… Aspects cliniques du paludisme grave

Chimiosensibilité de la souche

Degré d’immunité (âge et zone géographique

Sepsis associés

Etat de base (carences, état nutritionnel)

Facteurs génétiques : polymorphismes

Paludisme grave de l’enfant africain Phase d’état

Neuropaludisme: grand enfant
Enfant entre 4 mois et 4 ans
Cause majeur de mortalité en zone d’endémie Triade Fièvre-coma-convulsions
- début brutal
- coma profond
Phase de début - fièvre constante
Hypoglycémie
-Brutal le plus souvent, enfant en pleine santé
Anémie grave: jeune enfant
-Syndrome fébrile durant plusieurs jours aggravée par les anémies carencielles
souvent traité empiriquement par des antipaludiques quel que soit le niveau global de la transmission
7 jours en moyenne (1 à 27 jours) (Modiano D et al. Am J Trop Med Hyg 1998)

P.faciparum muliplie par 9,5 le risque de survenue

-Troubles du comportement associés parfois d’une anémie sévère (Hb < 5 g/dL)
(Kahigwa E et al. Trop Med Intern Health)

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Détresse respiratoire (Marsh K, Snow RW. Parassitol 1999) Paludisme grave de l’adulte non immun
En zone d’endémie ( expatriés, touristes, marins….)
Respiration acidosique En dehors des zones d’endémie: paludisme d’importation
- isolée ou associée aux tableaux précédents
- acidose métabolique grave peut simuler un neuropaludisme
Phase d’installation
Primo-invasion de 5 à 10 jours
Autres mécanismes de la détresse respiratoire
hyperthermie, céphalées, myalgies, troubles digestifs
- insuffisance cardiaque par anémie,
- œdème pulmonaire, pneumonie, Préperniciosité
- dyspnée d’origine centrale - accentuation des céphalées
-troubles du comportement
Signes plus rares -prostration +++
- Etat de choc
-sub-ictère ++++
- Insuffisance rénale aiguë
- Oedème pulmonaire Nécessité d’une hospitalisation urgente +++

Phase d’état Autres signes fréquents

Syndrome fébrile
> 38°C , rarement > 39°C - Ictère: quasi-constant, en général discret, ictère mixte
Formes apyrétiques: « algid malaria » avec hypoTA - Hypovolémie: constante, hypotension avec tachycardie
Syndrome de défaillance polyviscérale
- Acidose métabolique: lactatémie élevée,souvent acidose

Troubles neurologiques - Thrombopénie: constante, isolée

-Troubles de la conscience: profondeur très variable
-Autres signes neurologiques: convulsions rares, - Rhabdomyolyse: quasi-obligatoire
HIC exceptionnelle - Manifestations pulmonaires
-TDM/IRM: foyers ischémiques, démyélinisation encombrement bronchique aspécifique
hypoxémie souvent
oedème pulmonaire lésionnel initial, exceptionnel
Troubles psychiques
isolés, non exceptionnels

Manifestations plus rares chez l’adulte Enfant africain Adulte

non-immun
Insuffisance rénale aiguë Installation brutale progressive
- IRA fonctionnelle constante par hypovolémie
Convulsions fréquentes rares
- IRA organique par tubulopathie aiguë multifactorielle
Coma profond Peu profond
Hypoglycémie Ictère rare fréquent
rare chez l’adulte
Anémie aiguë fréquente rare
Anémie sévère Hypoglycémie fréquente rare
- anémie constante et progressive par hémolyse
Œdème pulmonaire rare fréquent
- fièvre bilieuse hémoglobinurique avec hémolyse intravasculaire
Insuffisance rénale rare fréquente
aiguë
Coagulation intravasculaire disséminée
Défaillance rare fréquente
- exceptionnelle, alors que thrombopénie constante multiviscérale
Séquelles fréquents rares
Etat de choc: « algid malaria » neurologiques
- hypovolémique hypokinétique
- hyperkinétique de type choc septique

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Paludisme de la femme enceinte en zone d’endémie

Diagnostic de paludisme
Diminution des défenses immunitaire par la grossesse à
Risque maximal Plasmodium falciparum
primigeste, troisième trimestre, travail et post partum

Cause importante de mortalité maternelle

en zone de faible endémie
-hypoglycémie, surtout sous quinine en fin de grossesse
-oedème pulmonaire aigu en post partum immédiat
-risque majeur d’avortement et de mort in utero
-accouchement prématuré

Paludisme congénital rare

Diagnostic parasitologique de certitude

Résultat dans les deux heures (RPC 2007)

Frottis sanguin > goutte épaisse

-Espèce plasmodiale
-Densité parasitaire

Tests de diagnostic rapide

-HRP-2:spécifique de P.falciparum
-pLDH: pan-malariques

Critères cliniques
Coma vrai: neuropaludisme Score de Glasgow < 10
Diagnostic de paludisme grave Score de Blantyre < 3

Troubles de la conscience Score de Glasgow < 15 et > 9

Score de Blantyre < 5 et >2

Respiration acidosique Détresse respiratoire chez l’enfant

Convulsions répétées
Collapsus cardiovasculaire
Oedème pulmonaire
Saignement anormal
Critères de l’OMS 2000 Ictère
Hémoglobinurie macroscopique
> 1/24 heures
Pression artérielle systolique < 80 mmHg
signes périphériques d’insuffisance circulatoire
Définition radiologique
Définition clinique
Définition clinique
Urines rouge foncé ou noires

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Critères biologiques Intérêt des critères de paludisme grave OMS 2000

Anémie sévère Enfant: Hb < 5 g/dL
Adulte: Hb < 7 g/dL

Hypoglycémie Glycémie < 2,2 mmol/L (40 mg/dL)

Acidose Bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L

Intégration de tous les troubles de la conscience
Hyperlactatémie Lactates plasmatiques > 5 mmol/L
Ictère clinique devient un critère à part entière

Hyperparasitémie Parasitémie > 4% chez non immun Diagnostic clinique du paludisme grave possible

Insuffisance rénale Créatininémie > 265 µmol/L (> 3 mg/dL) Distinction entre formes de l’enfant et de l’adulte

Limites des critères de paludisme grave OMS 2000

Sont-ils synonymes de défaillance ? Traitement du paludisme grave
Critères de défaillances métaboliques pertinents car précis
-Acidose métabolique (bicarbonates < 15 mmol/L)
-Hyperlactatémie (lactates > 5 mmol/L)
-Hypoglycémie (glycémie < 2.2 mmol/L)

Critères de défaillances d’organes flous

-Troubles ventilatoires
-Modifications hémodynamiques
-Anomalies de l’hémostase

Autres critères 2000

-Hyperparasitémie: valeur pronostique ?
-Anémie aiguë du jeune enfant: origine mixte
-Hémoglobinurie exceptionnelle, souvent myoglobinurie

Quinine
But: guérison radicale Alcaloïde extrait du quinquina
Antipaludique de référence

Posologies exprimées en équivalence-base +++

Moyens - quinine-base si utilisation de sels de quinine
destruction de tous les parasites de l’organisme - alcaloïdes-base si utilisation de mélanges de sels d’alcaloïdes
schizonticides actifs sur les formes asexuées intra-érythrocytaires
voie intraveineuse: concentrations plasmatiques rapides et efficaces
Présentation en France
Mélanges de sels d’alcaloïdes (Quinimax®)
- gluconate de quinine et de de quinidine
Difficulté - chlorhydrate de cinchonine et de cinchonidine
souches chloroquino-résistantes et multirésistantes
utilisation de schizonticides très puissants Sels basiques de quinine (Surquina ®)
nouvelles molécules ? chlorhydrate de quinine

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Protocoles Surveillance
( Recommandations pour la pratique clinique 2007)

Dose de charge
16 mg/kg de Quinimax® en 4 heures Quininémie
dans du sérum glucosé à 5% quotidiennement pendant au moins 72 heures
CI: traitement par quinine, mefloquine, halofantrine
QTc > 25% Surveillance ECG
Réduction de 1/3: Insuffisance hépatique QRS, QTc quotidiennement durant toute la durée du traitement

Dose d’entretien à partir de H+8 Glycémie

8 mg/kg en 4 heures toutes les 8 heures toutes les heures pendant la dose de charge, puis toutes 4 heures
ou 24 mg/kg/24 h en perfusion continue
Parasitémie
Durée totale du traitement: 7 jours quotidiennement jusqu’à sa négativation
voie orale dès que possible

Adjuvants à la quinine Alternative à la quinine

Antibiotiques Dérivés de l’artémisinine (qinghaosu)
Adjuvants et synergiques si sensibilité diminuée à la quinine
Asie du sud-est, foret amazonienne

Clindamycine (Dalacine®)
10 mg/kg IV : 8 heures:5 jours
CI: enfants< 8 ans

Autres traitements
-Exsanguino-transfusion
-Corticoïdes
-Anticorps anti-TNF, chélateurs du fer, pentoxifylline, cyclosporine A,
N-acétyl cystéine…EPO
(Recommandations pour la pratique clinique 2007)

Artémether (Paluther®) Artésunate

3,2 mg/kg IM 2 fois par jour le premier jour 2,4 mg/kg IV en bolus à H0, 12, 24
puis 1,6 mg / kg IM une fois par jour les 4 jours suivants puis une fois par jour

Méta-analyse: 7 études
-Arthémeter vs quinine
-961 vs 956 patients
-Mortalité: 14% vs 17% (p=0,08)
(Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001)

Utilisable en ATU
-formes quinino-résistantes (Asie du sud est)
-antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique
-contre-indication formelle à la quinine ou adjuvants
(Recommandations pour la pratique clinique 2007)

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Traitement symptomatique
Hospitalisation en réanimation +++ Evolution sous traitement
Traitement des convulsions
Diazépam (Valium®): 10 mg IV (0,15 mg/kg)
Phénobarbital (Gardénal®):
-100 à 150 mg IM (1 mg/kg)

Autres mesures
Oxygénothérapie, ventilation artificielle
Remplissage vasculaire
EER: hémodialyse, hémofiltration
Transfusion sanguine

Thérapeutiques discutables et dangereuses

Héparine et AINS
Plasma frais congelé,
Antibiothérapie

Oedème pulmonaire alvéolaire

Hypoglycémie sous quinine
adulte non immun et femme enceinte
enfant, femme enceinte
non hémodynamique, déclenché par remplissage vasculaire action insulinosécrétrice de la quinine

cliniquement responsable d’un SDRA traitement préventif

-apport glucose systématique
traitement préventif: contrôle du remplissage
-contrôle de la glycémie surtout en début de
traitement
Aggravation transitoire des troubles de conscience
Compications infectieuses nosocomiales
doit faire rechercher une méningo-encéphalite associée
immundépression spécifique du paludisme grave
parfois aggravation paradoxale de mécanisme inconnu

Mortalité globale en Afrique noire

Pronostic -Plus de 90% de décès observés le sont chez l’enfant
-25% des décès des enfants entre 1 et 4 ans

Paludisme grave de l’enfant traité

de 10 à 40%

Adulte non immun en Afrique noire

50% de mortalité

Paludisme grave d‘importation

1 à 30%

Médecin Chef des Services Marc MORILLON Séquelles neurologiques

HIA Laveran Classiquement rares, en fait fréquentes chez l’enfant
Marseille

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Facteurs associés au décès de 1996 à 2003

(n=21 888) Conclusion
96 décés = 4,4 pour 1000

Variable Odds ratio Intervalle de confiance P Améliorer la prévention et la formation

(95%)
Faire le diagnostic et traiter plus tôt
Age 1,78 (1,56-2,02) < 0,001 Recherche clinique et physiopathologique
(par palier de 10 ans)

Origine 6,79 (3,49-13,2) <0,001

européenne

Voyage en 3,39 (1,49-7,72) 0,02

« Toute fièvre, tout symptôme général , digestif, ou neurologique
Afrique de l’est au retour d’un séjour nécessite un avis médical urgent; il
faudra alors mentionner le voyage récent »
Absence de 2,07 (1,19-3,61) 0,04
chimioprophylaxie
(Recommandations pour la pratique clinique 2007)
Legros F et al. Risks factors for imported fatal Plasmodium falciparum malaria, France, 1996-2003.
Emerg Infect Dis, 2007.

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