Formes Liquides- Les collyres

Collyres
« Les collyres sont des solutions ou des suspensions stériles, aqueuses ou huileuses, contenant un
ou plusieurs principes actifs et destinées à l’instillation oculaire.
Lorsque la stabilité l’exige, les substances médicamenteuses peuvent être présentées sous forme
sèche et stérile à dissoudre ou à mettre en suspension dans un liquide stérile approprié
immédiatement avant l’emploi. »
À la pharmacopée figurent, en plus des collyres, les solutions pour lavages ophtalmiques,
les poudres pour collyres ou pour solutions pour lavages ophtalmiques, les préparations
ophtalmiques semi-solides et les inserts ophtalmiques.
Propriétés des collyres
Les qualités que doivent avoir les collyres sont assez voisines de celles qui sont demandées pour
les solutions injectables.
Ils doivent être limpides (comme toutes les solutions), neutres, de même pression osmotique que
les larmes et surtout stériles. Seules les trois dernières présentent certains aspects particuliers par
rapport aux préparations injectables. Pour les suspensions, la Pharmacopée ajoute un contrôle de
la taille des particules.
Neutralité, ajustement du pH
Le pH du liquide lacrymal est approximativement compris entre 7,4 et 7,7. Les chiffres varient
entre ces deux valeurs selon les auteurs. Il est possible qu’il y ait des variations chez un même
sujet et aussi d’un sujet à l’autre, même en bonne santé.
En principe, on devrait préparer des collyres de pH compris entre 7,4 et 7,7 mais, en fait, on a
constaté que l’oeil pouvait supporter sans réagir de plus grands écarts.
On peut donc sortir de ces limites si le médicament n’est pas stable dans cette zone de pH, ceci du
fait que les larmes possèdent un certain pouvoir tampon.
L’ajustement à la neutralité n’est pas toujours possible (instabilité, précipitation à la neutralité ou
variation de l’activité en fonction du pH). Souvent, il est nécessaire d’adopter un compromis en
choisissant un pH situé entre les limites de stabilité du principe actif d’une part et de la tolérance
de l’oeil d’autre part.
En cas d’impossibilité, on peut présenter le collyre en poudre stérile à dissoudre au moment de
l’emploi. qui ont été exposées pour les préparations injectables : ajustement avec des acides ou des
bases en dehors de la neutralité et possibilité d’addition de mélanges de sels tampons au voisinage

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de pH 7. Pour les collyres, on utilise surtout les tampons–phosphates et le mélange acide borique–
borate de sodium.
Pression osmotique
Il a été démontré que les larmes avaient la même pression osmotique qu’une solution à 9 ‰ de
chlorure de sodium, c’est-à-dire la même que le sang.
L’abaissement cryoscopique est de −0,52°C.
Dans la pratique, il a été démontré, que l’oeil pouvait supporter des concentrations différentes de
la valeur théorique. On peut atteindre des concentrations de 7 à 14 ‰ de chlorure de sodium sans
sensation de douleur et sans larmoiement important dans le cas d’un oeil sain. Un oeil pathologique
peut être plus sensible. Il y a donc intérêt à rester autant que possible au voisinage de la
concentration isotonique.
L’ajustement se fait comme pour les préparations injectables, le plus souvent avec du chlorure de
sodium. En cas d’incompatibilité, on utilise un autre sel. Les mélanges de sels tampons peuvent
être employés pour ajuster simultanément le pH et la pression osmotique.
Stérilité
Les collyres présentés en unidose ne contiennent aucun conservateur antimicrobien.
Un problème particulier est posé par la conservation de la stérilité des collyres multidoses au cours
de l’utilisation. Un collyre est administré goutte par goutte et, au cours de chaque prélèvement, il
peut y avoir contamination de la préparation, avec comme conséquences possibles : culture
microbienne, modification du pH, altération des principes actifs et infection ultérieure de l’oeil.
La seule possibilité pour éviter que des micro-organismes, introduits accidentellement au cours du
prélèvement, se multiplient dans le collyre est d’ajouter dans celui-ci des conservateurs
antimicrobiens, dont l’efficacité a été démontrée, tenant compte du fait qu’ils doivent être, de plus,
inoffensifs pour la cornée et la conjonctive, compatibles avec les principes actifs et efficaces à
faibles doses.
Dans certains cas, les principes actifs ont eux-mêmes des propriétés antimicrobiennes adéquates.
De toute façon, il ne faut pas utiliser un collyre longtemps après la première ouverture du récipient,
la durée de péremption étant fixée par le fabricant au maximum 4 semaines.
Pour l’essai de stérilité, la pharmacopée précise les conditions de prélèvements et
d’ensemencements dans le cas des préparations ophtalmiques. Les applicateurs fournis séparément
doivent satisfaire également à l’essai de stérilité.

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Limite de taille des particules

Cet essai est exigé pour les collyres présentés sous forme de suspension.
Examinée au microscope, une prise d’essai de 10 µg de la phase solide ne doit pas contenir plus
de 20 particules de plus de 25 µm, plus de 2 particules de plus de 50 µm et aucune particule de
plus de 90 µm.
Préparation des collyres
Matières premières
- Les principes actifs sont très divers. Ils doivent être d’une pureté suffisante.
Dans le cas particulier des suspensions, ils doivent être en poudre extrêmement fine.
- Le véhicule le plus courant est l’eau, en général l’eau purifiée. Comme huile, on utilise surtout
les huiles de qualité injectable.
- Adjuvants divers. En plus des isotonisants, des mélanges tampons et des antiseptiques et
antifongiques, on peut ajouter :
- des antioxygènes pour protéger certains principes actifs de l’oxydation de l’air. Dans ce cas, on
peut avoir intérêt à faire le remplissage sous azote ;
-des mouillants qui peuvent être ajoutés pour faciliter la pénétration des principes actifs. L’effet
varie avec le principe actif et le surfactif utilisé. Les mouillants anioniques sont mal tolérés. Les
mouillants non ioniques et cationiques sont utilisables à faibles doses ;
-des substances à effet-retard dont le but est de prolonger l’action du collyre.
Il s’agit de produits visqueux, parmi lesquels ont été essayés : des macrogols, la méthylcellulose,
des gels de résines vinyliques ou acryliques, la gélose, ou thermogélifiants (poloxamères)… Les
résultats obtenus semblent assez irréguliers.
Préparation proprement dite
Elle comporte la dissolution ou le mélange des différentes matières premières énumérées. La
dissolution est suivie d’une filtration clarifiante et d’une filtration stérilisante, en veillant à ce que
les filtres ne cèdent pas de particules et qu’ils ne contiennent pas d’impuretés qui puissent réagir
avec les principes actifs. Ils ne doivent pas adsorber les principes actifs.
Pour le remplissage et la fermeture des ampoules ou flacons, il n’y a rien de nouveau à ajouter à
ce qui a été dit pour les préparations injectables qu’il s’agisse de solutions, de suspensions ou de
poudres à dissoudre au moment de l’emploi. Comme pour les préparations injectables, il y a intérêt
parfois à faire un remplissage sous gaz inerte.

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Pour la stérilisation, on a recours aux méthodes préconisées par les BPF et les BPP, qui sont
choisies selon la stabilité des principes actifs : stérilisation par la chaleur dans le récipient définitif
si cela est possible, sinon préparation aseptique
c’est-à-dire stérilisation séparée du contenant et du contenu : filtration stérilisante, gaz
bactéricides, antiseptiques, … dans des blocs ou isolateurs stériles
Récipients
Ils doivent être conçus pour être de manipulation facile et sans danger pour le malade et il est
préférable qu’ils soient facilement stérilisables.
Matériaux utilisés
Les matériaux utilisés sont le verre, les matières plastiques et les élastomères. La pharmacopée
n’impose rien pour la qualité du verre pour collyres mais il est préférable de prendre du verre
suffisamment neutre pour ne pas modifier le Ph des collyres. On a recours au verre jaune pour les
principes sensibles à l’action de la lumière.
Parmi les matières plastiques, le polyéthylène est le plus utilisé : flacons entiers
ou capuchons pour ampoules ou flacons de verre. Les matières plastiques doivent répondre à
certaines exigences dont un essai de transparence. Ils doivent aussi répondre à un essai de
neutralité.
Les élastomères sont utilisés pour le bouchage des récipients. Il faut vérifier qu’ils ne cèdent rien
aux collyres et, de plus, qu’ils n’absorbent ni les principes actifs, ni les conservateurs.
Contenance et forme
Une contenance de 3 à 5 mL suffit pour un traitement de quelques jours. Il est de plus en plus
recommandé de ne pas dépasser un volume de 10 mL.
L’étiquette doit comporter la date limite d’utilisation après la première ouverture ainsi que le nom
et la concentration des agents antimicrobiens ajoutés.

Les récipients multidoses pour collyres peuvent être de formes très diverses. La figure 1 en donne
quatre exemples assez classiques :

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Figure 1
Quelques types de récipients pour collyres.
= flacon compte-gouttes (a) et (b) : inconvénient, le compte-gouttes après emploi
risque d’être posé sur une surface souillée ;
- flacon de verre standardisé (type antibiotique) (c) : la fermeture est assurée par un bouchon de
caoutchouc et une capsule d’aluminium. Au moment de l’emploi, le bouchon est remplacé par un
embout verseur en matière plastique ;
- flacon en matière plastique (d) (avantages et inconvénients des matières plastiques déjà vus). Les
formes sont dans ce cas très variées.
Lorsque le principe actif est instable, il peut être mis dans un flacon (type flacon de verre
standardisé) sous forme de poudre ou de petit comprimé stérile.
Le solvant est alors délivré stérile en ampoule scellée.
Actuellement, on voit se développer la présentation des collyres en récipients unidoses en matière
plastique. Dans ce cas la présence d’agents antimicrobiens n’est plus nécessaire.
Dans le cas très particulier des opérations ou des lésions accidentelles importantes de l’oeil, il faut
avoir recours nécessairement à des récipients unidoses, qui ne servent qu’une fois.
Essais
En plus du dosage des principes actifs et de l’identification des différents constituants, les collyres
peuvent subir les essais suivants :
- stérilité ;
- mesure du pH et du pouvoir tampon ;
- abaissement cryoscopique ;
- limpidité ;
- éventuellement mesure de la viscosité.
Dans le cas des suspensions, la pharmacopée demande le contrôle de la taille des particules par un
examen au microscope, comme indiqué ci-dessus.

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Lors d’une mise au point de nouvelle formule, il est important de vérifier la bonne tolérance, chez
le lapin par exemple.