PAPILLOMATOSE LARYNGEE

Définition et généralités
La Papillomatose laryngée est une prolifération tumorale bénigne de l’épithélium laryngé.
C’est une affection récidivante malgré les traitements itératifs ce qui pose un problème étio-pathogénique et thérapeutique.
La responsabilité de HPV a été démontrée par plusieurs recherches et des traitements à visée curatrices ont été proposés ces dix
dernières années.
Bien qu’histologiquement bénigne, cette maladie engendre un risque vital du fait de son potentiel obstructif et dégénératif.
Rappels
Anatomique
Le larynx est un conduit aérien situé au dessus de la trachée qui au contraire de celle-ci, est doué de capacité d’ouverture et de
fermeture de sa lumière.
Le larynx est composé d’une charpente cartilagineuse et d’un tube musculo-membraneux, ou endolarynx.
Celui-ci étant subdivisé en trois étages; Sus-glottique (margelle laryngée, bandes ventriculaires, épiglotte, ventricules), glottique
(Aryténoïdes et cordes vocales) et sous-glottique (cône élastique) par rapports au plan des cordes vocales.
Histologique
La muqueuse laryngée est une muqueuse de type respiratoire avec un épithélium cylindrique cilié à cellules mucipar-es et un chorion
conjonctivo-vasculaire.
Physiologique
Le larynx a une triple action : Respiratoire, phonatoire et digestive.

Etiopathogénie
Epidémiologie
La papillomatose laryngée est une affection rare mais c’est la tumeur bénigne la plus fréquente du larynx.
Son incidence est estimée à 4,3 pour 100.000 aux USA et à 3,6 pour 100.000 au Danemark (Il n’y pas de chiffres pour l’Algérie)
C’est une affection qui est présente partout dans le monde sans prédominance ethnique.
Le sex-ratio est de 1 chez l’enfant, mais chez l’adulte il y une prédominance masculine.
La distribution selon l’âge est bimodale avec un pic entre 2-5 ans et un autre entre 20 et 30 ans.
Pathogénie
La pathogénie exact de l’affection demeure à l’heure actuelle male élucidée, cependant deux étiologies se trouvent imposées ;
L’étiologie virale
Les arguments en faveur sont: les modifications sanguines à type de lymphocytose et d’éosinophilie, la présence
d’anticorps anti-papillomavirus et l’analogie de structure histologique des papillomes avec d’autres lésions du même type,
comme les verrues cutanées et les condylomes vénériens, dont la nature virale est prouvée.
Il s’agit de virus de la famille des papovavirus A ou HPV 6 ou 11.
Cependant, l’existence de l’ADN viral à distance des lésions macroscopiquement visibles et ce, même pendant les phases
de rémission de la maladie suggère que HPV n’est pas suffisant pour qu’une papillomatose se manifeste. Une co-infection
avec un autre virus, en particulier le virus herpès, est parfois retrouvée chez l’adulte, mais pas chez l’enfant.
La contamination chez l’enfant se fait à partir des condylomes cervicaux et vaginaux pendant la grossesse ou au moment de
l’accouchement. Le mode de contamination des adultes demeure inconnu.
L’étiologie hormonale
Cette étiologie a été évoquée après la constatation de l’efficacité dans certaines formes de papillomatose laryngée d’un
traitement par l’Indol-3-carbinol (qui intervient dans le métabolisme des œstrogènes)
Autres facteurs :
Les traumatismes de la muqueuse est un facteur déclenchant possible. En effet la trachéotomie est un facteur
d’aggravation de la papillomatose en modifiant le jeu du tapis muco-ciliaire et les caractéristiques de l’air inspiré ce qui
contribue à la formation de plaques de métaplasie sur lesquelles les papillomes peuvent venir se greffer.

Anatomopathologie
Siège des lésions
Le siège électif est l’endo-larynx.
Les lésions débutent habituellement sur le plancher des ventricules et les cordes vocales. L’extension peut se faire à tout le larynx,
l’hypopharynx, le nasopharynx et l’arbre trachéo-bronchique. Parfois même aux lèvres, au vestibule nasal, la face postérieure du
voile du palais et les piliers des amygdales.
Ce sont tous des zones de jonction histologique entre un épithélium malpighien et un épithélium cilié.
Macroscopie
Les papillomes ont l’aspect de touffes d’éléments de 0,5 mm, grisâtres, blanchâtres ou rosés.
Les lésions peuvent être pédiculées ou sessiles.
Les lésions évoluées peuvent être le siège de fibrose et de cicatrices laryngées.
Microscopie
La prolifération de l’épithélium est faite d’une hyperplasie malpighienne bien différenciée avec des axes conjonctivo-vasculaires
pouvant être revêtu d’une couche cornée.
Les cellules sont régulières, les mitoses rares et dispersées, la basale est toujours intacte, le chorion non envahi.
Dans les lésions très évoluées, Il y a parfois des atypies cellulaires, ce qui rend difficile le diagnostic différentiel avec un épithélioma.
On peut trouver de l’ADN viral de papillomavirus type 6 et 11 mais exceptionnellement des particules virales.
L’immuno-histochimie peut apporter une aide au diagnostic en mettant en évidence la protéine P53 qui aussi présente dans les
autres lésions épithéliales laryngées (nodules vocaux et polypes laryngés)
Etude clinique
TDD : Papillomatose laryngée de l’enfant
CDD:
Les signes d’appel peuvent être une toux sèche ou un stridor chez le nourrisson. La dysphonie passe le plus souvent inaperçue chez le jeune
enfant, d’où le retard diagnostic. Quant elle est signalée, elle dépasse les trois semaines (dysphonie chronique) et la voix devient feutrée ou
éraillée.
La découverte peut être au stade de dyspnée laryngée. C’est une dyspnée progressive mais elle peut décompenser très rapidement au cours
d’une rhinopharyngite.
Examen clinique
La laryngoscopie indirecte est le plus souvent difficile chez l’enfant et irréalisable chez le nourrisson. Elle est remplacée par la fibroscopie sous
anesthésie locale.
Le diagnostic est évident au simple aspect du larynx (voir aspect macroscopique)
Il faut rechercher soigneusement d’éventuelles extensions sus-glottiques ou sous-glottiques et hypopharyngée, en particulier les zones de
jonctions épithéliales (soient la margelle laryngée, la partie moyenne de la face laryngée de l’épiglotte, la face inférieur des cordes vocales, les
ventricules)
NB: Ceci implique que l’examen doit être particulièrement attentif dans ces zones et que tout traumatisme de ces jonctions peut se traduire
par une métaplasie et donc une apparition iatrogène de papillomes.
L’examen ORL complet recherche d’autres localisations: Base de la langue, face postérieure du voile, piliers de l’amygdale palatine, les lèvres et
le vestibule nasal ou nasopharynx.
L’examen pleuro-pulmonaire: recherche une extension trachéo-bronchique dans les formes multifocales.
Examens complémentaires:
La laryngoscopie Directe en Suspension: sous anesthésie générale dans un but diagnostique et thérapeutique et afin de faire un bilan
d’extension plus précis.
La radiographie thoracique peut objectiver des opacités arrondies, denses homogènes disséminées dans les deux champs pulmonaires en
rapport avec une localisation pulmonaire.

Formes cliniques
Selon l’âge :
La papillomatose laryngée de l’enfant: TDD
La papillomatose laryngée de l’adulte: Elle prédomine chez l’homme, le premier signe d’appel est une dysphonie chronique évidente,
le diagnostic peut être suspecté lors d’une simple laryngoscopie indirect au miroir.
Selon le siège :
Partie antérieure des fosses nasales et plancher, elle donne une obstruction nasale progressive et peut même donner des épistaxis.
Localisation pharyngée : Piliers amygdaliens, la face postérieure du voile, la base de la langue et l’hypopharynx, la lésion reste
longtemps asymptomatique, parfois ces localisations peuvent être associées à des expectorations hémorragiques.
Œsophage: Cette localisation est exceptionnelle.
Trachéo-bronchique: Conséquence d’une extension sous-glottique favorisée par une trachéotomie. C’est une forme redoutable,
agressive et très récidivante. Elle cause une détresse respiratoire.
Selon l’évolutivité :
Formes simples: la guérison se fait après quelques séances d’exérèse ou spontanément, les récidives sont espacées et peu florides et
peu extensives.
Formes agressives : caractérisées par des récidives très rapprochées, une extension importante et rapide nécessitant parfois le
recours forcé à la trachéotomie en urgence. Le risque de dégénérescence maligne est plus important.
Nb: opéré 3X par an, Extension sous glottique, trachéotomie

Evolution et complications :

L’évolution de la papillomatose laryngée est aussi imprévisible qu’on parle d’une évolution propre de chaque papillome. Cependant la récidive
est la règle.
Régression et rémission:
La régression soit spontanée soit après quelques séances d’exérèse des papillomes est possible mais la rémission ne correspond en
fait qu’à des récidives très espacées et à une évolution très lente.
Récidives et extension :
Les récidives peuvent être espacées ne nécessitant qu’une ou deux laryngoscopie par an comme elles peuvent être très rapprochées
donnant des extensions rapides aux trois étages laryngés et à l’arbre trachéo-bronchique.
L’extension peut se faire soit par contigüité soit par ensemencement à distance des papillomes ou des particules virales.
Complications
Obstructives: pouvant aller jusqu’à l’asphyxie aigue.
Infectieuses: par surinfection des localisations pulmonaires pouvant aller jusqu’à la septicémie ou l’abcès cérébral.
Dégénérative: elle se fait par les épithéliomas et se voit surtout dans les formes agressives chez l’adulte. Le diagnostic suspecté devant une
extension rapide ou la présence de saignement et l’étude histologique doit être répétée au moindre doute.
Iatrogènes: Sténoses des voies aériennes supérieures, synéchies en cas de gestes répétés, dissémination iatrogène en cas d’agression
muqueuse.
 Diagnostic Positif

Le diagnostic est suspecté devant l’aspect macroscopique et confirmé par l’étude histologique d’un prélèvement biopsique.

Diagnostic différentiel

Il se fait avec
Les nodules vocaux et les polypes laryngés : ils sont le plus souvent dus à un malmenage vocal et sont éliminés devant l’aspect macroscopique
(forme et nombre) et histologique.
Papillome « kératosique » ou corné : chez l’adulte de plus de 50 ans, l’aspect macroscopique est celui d’une formation blanche irrégulière et
tourmentée en surface prenant toute la corde vocale. Microscopiquement on trouve une kératinisation des couches superficielle sur une
hyperplasie conjonctive. Le HPV 11 serait la cause. La transformation cancéreuse est pratiquement constante.
Les lésions laryngées spécifiques de forme papillaire : tuberculeuse ou syphilitique.
Laryngite aigue sous glottique : mise en doute devant la présence d’une dysphonie ancienne et l’absence d’amélioration de la dyspnée dans
les délais normaux (moins de 48 heures)

Traitement

But :
Désobstruction des voies aériennes supérieures.
Réduire ou espacer les récidives.
Limiter l’extension.
Prévenir la transformation maligne.
Moyens :
TRAITEMENTS PAR VOIE LOCALE :
Microchirurgie laryngée:
Exérèse des papillomes à la pince lors d’une LDS sous anesthésie générale réalisant un épluchage. C’est une méthode simple qui
permet de faire la biopsie et de désobstruer les voies respiratoires cependant elle est accusée de favoriser les récidives en plus elle
est hémorragique ne permettant pas la bonne appréciation des lésions.
Le micro-débrideur a récemment été proposé pour le traitement des papillomatose laryngées.
L’association du laser CO2 avec des techniques de microdissections classiques sont tout à fait possible et même recommandée par
certains auteurs dans cette indication, Le laser peut permettre de coaguler les zones de sections de lésions retirées grâce à la
microchirurgie.
Elle expose au risque de lésion des éléments nobles du larynx et aux cicatrices fibreuses.
Laser:
Le laser transforme la lumière en énergie thermique qui permet de traiter les tissus par vaporisation de l’eau qu’ils contiennent.
Moins hémorragique et moins œdémateux.
Le laser KTP (Potassium-Titanyl-Phosphate) a été proposé. Il s’utilise sur fibroscope ce qui présente l’avantage de pouvoir atteindre des zones
difficiles à exposer.
Le laser Argon a aussi été proposé avec succès. Il est utilisable sur fibroscope souple et permet un meilleur contrôle du saignement. Son action
exclusivement superficielle le rend moins nocif pour les tissus sains avoisinants. L’aspiration concomitante est fortement conseillée
pour ce type de laser car il semble que le nombre de cellules dans le vaporisat soit plus important.
Les lasers à colorants (Pump dye laser) : Ces lasers ont la propriété d’émettre un faisceau de longueur d’onde précise et réglable dans une
certaine plage après stimulation par un autre laser (généralement l’Argon). Ils nécessitent donc une source argon et une pompe à
colorant (exemple : Rhodamine 6G)
N.B : L’utilisation du laser nécessite des précautions anesthésiques particulières. Tout tir laser sur la sonde expose à un risque de perforation
qui conduit à une fuite des gaz anesthésiques et un risque explosif. Les sondes doivent être protégées par un revêtement métallique.
Photothérapie sensibilisée
Le principe est basé sur la fixation plus importante d’un produit photo-sensibilisant, la DHE dihematoporphyrinether, par les cellules
à développement rapide. Plusieurs modèles animaux ont montré l’importante fixation de cette molécule dans les cellules
cancéreuses ou les cellules infectées notamment l’HPV par exemple. Une injection préalable du produit est nécessaire et celui-ci
diffuse dans toutes les cellules de l’organisme. Il persiste plus longtemps dans les cellules pathologiques que dans les tissus sains ou il
disparaît après une période de «wash out» de 2 heures environ. L’application d’un laser d’une longueur d’onde précise de 630nm se
traduit alors par une cascade de réactions d’oxydation faisant intervenir le produit photo-sensibilisant et aboutissant à la mort
cellulaire. Plusieurs lasers ont été testés dans cette application et notamment le laser à vapeur d’or et le laser à colorant-Argon, ce
dernier restant le plus utilisé.
Le protocole est basé sur une injection de DHE de 3,35 à 4,25 mg/Kg, 24h à 72h avant une photo-activation par un laser Argon à 630
nm de longueur d’onde et à une puissance correspondante de 50 à 80 J/cm2.
Les inconvénients du PDT reposent sur son principe même. La durée de wash-out du produit des cellules saines, s’il a nettement été
amélioré, reste encore de deux semaines pendant lesquelles toute exposition importante à la lumière n’est pas sans conséquences.
Ainsi les effets indésirables connus sont la photosensibilisation cutanée, l’œdème local, les nausées et la toxicité hépatique. Par
ailleurs les réactions d’oxydations excessives dans les tissus sains peuvent être responsable de cancers, glaucomes, et nombreuses
autres pathologies.
Electrocoagulation par des électrodes bipolaires ou monopolaires aspirantes : moins efficaces.
Cryothérapie à l’azote liquide
Badigeonnage d’antimitotique : bléomycine, méthotréxate
 TRAITEMENT PAR VOIE GENERALE :
Indol-3-Carbinol :
L’I3C est un métabolite naturellement présent dans certains légumes comme les choux-fleurs et les choux de Bruxelles. Cette
molécule induit la C2- hydroxylation du métabolisme des œstrogènes.
Les œstrogènes ont un rôle dans les liaisons cellulaires, surtout au sein des papillomes.
Il a été montré que l’Indole -3-Carbinol (I3C) diminue le nombre de papillomes dans un modèle animal. Cependant, à ces résultats
très prometteurs s’opposent des interrogations récentes sur ces produits. Depuis mai 2000 il semble qu’un bon nombre de cas de
déminéralisations osseuses chez les patients traités par I3C ou par DIM aient été rapportés par la RRPF (Respiratory recurrent
papillomatosis fundation). Un dépistage a déjà été conseillé à tous les enfants ayant bénéficié de ce traitement. Par ailleurs l’I3C
entraîne la formation d’indolocarbazole dont le rôle pro-carcinogène est actuellement suspecté.
Par conséquent, le DIM et l’I3C semblent avoir une action très positive sur les papillomatoses respiratoires, en l’absence d’effets
indésirables à cours terme et avec un coût limité mais sont suspect de graves effets indésirables à long terme. Ils nécessitent un recul
plus important.
Interféron alpha :
L’α Interféron est utilisé dans cette indication depuis environ 20 ans. Il s’agit d’une molécule naturellement produite par l’organisme.
Elle possède trois modes d’action ;
Son rôle antiprolifératif repose sur sa capacité à allonger le cycle de multiplication cellulaire et ainsi retarder la croissance de
certaines cellules cibles. Elle diminue aussi l’expression de certains oncogènes.
Son action immuno-modulatrice est basée sur l’augmentation de l’expression des antigènes de surface des cellules se traduisant par
l’augmentation de la reconnaissance puis de la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T-cytotoxiques. Elle augmente
également la réponse humorale en stimulant la production d’anticorps.
L’interféron possède enfin une action antivirale propre en diminuant la transcription des protéines virale en interférant avec le
système de transcription de la cellule hôte et favorise la dégradation de l’ARN viral.
Parmi les différents types d’interférons, l’alpha-interféron leucocytaire est actuellement le plus utilisé. Les protocoles les plus
répandus durent 6 mois à raison de 5 millions d’unités par m² de surface corporelle par voie sous-cutanée, tous les jours pendant 28
jours, puis 3 jours par semaines pendant 5 mois puis enfin 2 MU/m² tous les jours, ou encore en 3 injections intramusculaires par
semaine d’une dose de 150 000 U/Kg de poids. Certains auteurs préconisent une décroissance progressive.
Les effets indésirables de l’interféron sont essentiellement des céphalées, nausées, fièvre transitoire après chaque injection,
asthénie. Des cas de neutropénie, d’élévation des enzymes hépatiques, de neurotoxicité ont été rapportés. La toxicité est dose-
dépendante.
Les problèmes majeurs de l’interféron sont les résistances par anticorps neutralisant, et le risque d’effet rebond à l’arrêt du
traitement.
Immunothérapie par des vaccins :
Les recherches actuelles sur des vaccins exogènes dirigés contre les virus HPV sont bien en amont de toute application clinique. 2
approches sont envisagées. La première est l’élaboration de vaccins prophylactiques capables d’induire une réponse anticorps au
niveau de la muqueuse. La seconde serait une immunothérapie dans la quelle les vaccins auraient un rôle curatif. La limite actuelle
réside dans la difficulté de transposer les modèles animaux à l’homme.
A côté de ces vaccins exogènes, des autovaccins ont été proposés.
Le principe est basé sur la réactivation du système immunitaire par antigénothérapie à la fois tissulaire et virale. Les antigènes
proviennent d’un extrait protéique obtenu à forte pression (10 T/cm²) et à basse température (-80°C) à partir des fragments de
papillomes prélevés sous laryngoscopie directe. Le nombre d’ampoules de vaccin est proportionnel au nombre de papillomes
prélevés. L’administration se fait par voie sous-cutanée deux fois par semaines par divers points d’injection.
Antiviraux :
L’Acyclovir est une molécule active contre le virus Herpes Simplex et agit par l’intermédiaire d’une thymidine kinase codée par ce virus. Bien
que l’HPV ne code pas cette enzyme, l’acyclovir a été proposé dans le traitement des papillomatoses avec des résultats positifs.
Ribavirin cette molécule fut initialement proposée dans le traitement du HIV sans succès puis utilisée dans le traitement des infections à VRS
chez l’enfant. La toxicité hématologique de cette molécule est connue. Depuis 1993, plusieurs études ont testé l’effet de cette
molécule dans les papillomatoses.
Le Cidofovir ou (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) cytosine, est un antiviral qui présente l’AMM depuis 1997 pour le traitement
des rétinites pigmentaires à CMV chez les patients infectés par le HIV. Son efficacité repose sur une induction de l’apoptose des
cellules infectées par l’HPV temps- et concentration-dépendante.
Le Cidofovir est proposé par certains auteurs par voie IV mais c’est surtout par injection intra-lésionnelle que ce traitement
a récemment été utilisé. Une endoscopie est nécessaire mais aucun traitement laser n’est associé. Les protocoles utilisés sont des
injections de 0,2 à 0,5ml dans chaque lésion de Cidofovir à 2,5 ou 4,17 mg/ml, à 2 ou 4 semaines d’intervalle.
Isorétinoides:
L’acide 13-cis-rétinoïque est un analogue de la vitamine A qui affecte la croissance cellulaire. Cette molécule possède des effets
indésirables bien supérieurs à des molécules comme l’Interféron par exemple.
Peu d’argument plaident actuellement en faveur de l’acide rétinoïque dans le traitement de la papillomatose laryngée.
Injection intra-lésionnel du vaccin ourlien
Récemment Pashley N. a mené une étude sur l’injection intra-lésionnelle du vaccin contre le virus ourlien chez 49 patients
(communication personnelle avec autorisation de l’auteur d’utiliser ces résultats qui font actuellement l’objet d’une publication
soumise aux Archives of Otolaryngol Head and Neck Surgery). (Nigel Pashley, MD1601 East 19th Ave. 5500 Denver, CO 80218. Phone:
(303) 839-7900, Fax: (303) 839-7930. Email : npashley@aol.com).
A 2 ans de recul, 77,5% des patients étaient en rémission et aucun effet indésirable n’a été observé. L’auteur précise aussi le moindre
coût par rapport à l’utilisation du Cidofovir.
Le recul s’étend de 2 à 19 ans.
Ces résultats devront cependant être confrontés à la population testée et au nombre d’injections nécessaires. D’autres études
devront montrer la reproductibilité de ces très bons résultats.
Antimétabolites
Les antimétabolites comme la bléomycine, le méthotréxate ont été proposés et même utilisés récemment mais leur efficacité dans
les papillomatoses reste plus controversée que leurs effets secondaires majeurs.
Autres traitements
Il semble que le traitement du reflux gastro-oesophagien se traduit par une diminution de l’agressivité de la papillomatose.

INDICATIONS :
Formes légères :
Dans ces formes, il faut privilégier un traitement aussi peu agressif que possible pour limiter les effets secondaires des
traitements et leurs séquelles.
Certains auteurs conseillent, lors de cette première endoscopie, de pratiquer l’exérèse ou la vaporisation de tous les
papillomes visibles dans l’espoir d’éradiquer tous les tissus susceptibles d’héberger le virus. D’autres préfèrent une attitude
plus mesurée, arguant du fait que dès ce stade, le virus est probablement présent dans les tissus sains avoisinants.
Pratiquement tous les auteurs sont d’accord pour éviter un traitement trop agressif lors des endoscopies suivantes : le
patient doit être régulièrement examiné, une endoscopie n’est proposée qu’en cas de touffes volumineuses ou
obstructives, sans cependant attendre le stade de la dyspnée laryngée.
Le mode de réduction de volume des papillomes est fonction des centres. L’exérèse à la pince ne doit pas être condamnée :
outre que c’est le seul traitement possible dans les régions du globe qui ne disposent pas de laser (cette maladie est
ubiquitaire), elle permet de garder un fragment de tissu tumoral pour examen anatomopathologique et virologique, et
enfin elle permet de désobstruer un larynx beaucoup plus rapidement que la vaporisation au laser. Le laser est utilisé pour
parfaire la réduction.
Le tir laser étant très précis, il permet de vaporiser les lésions sans toucher les tissus apparemment sains avoisinants, ce qui
limite les séquelles. Il faut faire particulièrement attention au niveau de la commissure antérieure et, pour éviter la
formation d’une synéchie, il ne faut travailler à ce niveau que d’un seul côté par séance.
Formes graves
Le rythme des endoscopies peut être très rapproché : certains patients doivent être opérés tous les 15 jours. Il est parfois
nécessaire de recourir à une trachéotomie. Mais dès que l’étendue des lésions le permet, il faut décanuler le patient car la
trachéotomie favorise l’extension des lésions.
C’est dans les formes graves nécessitant une ou plusieurs séances de laryngoscopie directe par mois que des traitements
adjuvants sont proposés : interféron alpha ou indol-3-carbinol.
Ainsi que la réalisation de prélèvements pour des autovaccins.
Les formes très évoluées avec extension pulmonaire nécessitent parfois le recours à une chimiothérapie antimitotique.

Conclusion :
La papillomatose laryngée est une lésion bénigne mais qui peut être la source de complications très graves ; entre autres l’asphyxie et la
dégénérescence maligne.
L’évolution propres pour chaque papillome rend difficile la comparaison entre les différents moyens thérapeutique d’où la nécessité d’étude
de série de grand nombre avec un bon recul.
Les recherches se penchent actuellement sur les traitements curateurs ; antiviraux et vaccins.